余鋒，信夢雪，劉南，洪永敦，朱敏

廣州中醫(yī)藥大學(xué)第一附屬醫(yī)院，廣東 廣州510405

新型冠狀病毒肺炎（簡稱“新冠肺炎”）迄今仍缺乏特效治療方法，雖然中醫(yī)藥在此次新冠肺炎救治中發(fā)揮了重要作用，但具體的作用機(jī)制及客觀療效評價仍有待進(jìn)一步深入探討。在當(dāng)今循證醫(yī)學(xué)時代，規(guī)范開展臨床研究并客觀評價試驗結(jié)果至關(guān)重要。本文旨在梳理此次疫情暴發(fā)以來中醫(yī)藥干預(yù)新冠肺炎概況，針對科研中的不足提出改進(jìn)措施，以便今后更好地開展臨床研究，進(jìn)而為防治疫病提供客觀證據(jù)。

1 研究現(xiàn)狀

2020年1月23日，中醫(yī)治療方案被新冠肺炎診療方案（試行第三版）納入。1月27日，國家衛(wèi)生健康委員會、國家中醫(yī)藥管理局聯(lián)合發(fā)文要求新冠肺炎臨床救治應(yīng)充分發(fā)揮中西醫(yī)結(jié)合的優(yōu)勢［1］。之后首個中成藥干預(yù)新冠肺炎臨床研究——血必凈注射液治療新冠肺炎療效的前瞻性對照研究獲得臨床申請注冊。3月29日，國務(wù)院要求新冠肺炎臨床研究實行醫(yī)療機(jī)構(gòu)立項審核制度，逾期未完成的醫(yī)療機(jī)構(gòu)，不得繼續(xù)開展臨床研究工作。截至7月2日，檢索中國臨床試驗注冊中心及美國臨床試驗數(shù)據(jù)庫，共有150個中醫(yī)藥相關(guān)試驗申請注冊，其中干預(yù)性研究所占比重較大（111項，占比74%），在干預(yù)措施中，自擬方藥共有37項，具體見圖1。

圖1 中醫(yī)藥干預(yù)新冠肺炎臨床研究類型及干預(yù)措施概況圖

2 研究存在問題

2.1 研究者資質(zhì)參差不齊傳染病相關(guān)臨床研究原則上應(yīng)當(dāng)在指定的定點救治醫(yī)院進(jìn)行，試驗開始前應(yīng)組織相關(guān)同行專家進(jìn)行研討并提出意見，如獲得推薦，則由國家衛(wèi)生健康委員會統(tǒng)一協(xié)調(diào)醫(yī)療機(jī)構(gòu)開展研究。但目前個別不具備傳染病防護(hù)級別的醫(yī)療單位和非定點救治醫(yī)院的人員亦進(jìn)行新冠肺炎相關(guān)的臨床試驗，如此很難保證患者的規(guī)范救治及足夠受試者的納入，進(jìn)而影響科研質(zhì)量。

2.2 提出臨床問題脫離實際研究方案的科學(xué)性和可行性在很大程度上決定課題能否順利進(jìn)行，根據(jù)客觀條件選定可以解決的問題，而非盲目追求高新尖，更不是一哄而上搞重復(fù)勞動。選題太大太難、脫離實際常常導(dǎo)致科研半途而廢，大豆水提物對新冠肺炎的療效研究即是例證。太多缺乏可行性的臨床試驗只會導(dǎo)致醫(yī)療資源的浪費。

2.3 科研設(shè)計不嚴(yán)謹(jǐn)科研設(shè)計應(yīng)重點關(guān)注試驗結(jié)果的創(chuàng)新性和可重復(fù)性。目前注冊的研究在設(shè)計方面存在的問題如下：①研究設(shè)計類型錯誤，如方案注明是病例對照研究，但具體實施計劃卻是按照真實世界研究進(jìn)行。②納入標(biāo)準(zhǔn)設(shè)置不當(dāng)，如研究對象是新冠肺炎患者，但納入標(biāo)準(zhǔn)是呼吸道感染引起的發(fā)熱患者，無論是否為新冠肺炎疑似或確診病例均可納入。中藥預(yù)防研究的受試對象應(yīng)是普通人群或接觸新冠肺炎的高危人群，但研究計劃中卻納入暫未確診的疑似病例。個別研究未明確給出具體的納入和排除標(biāo)準(zhǔn)。③干預(yù)措施未具體描述，部分研究方案未給出干預(yù)藥物的每次服用劑量和每日給藥次數(shù)、療程。個別研究以兒童用藥治療成人新冠肺炎，雖寫實施盲法，但在盲法部分卻未按照盲法實施，研究者及患者均清楚所服藥物。新冠肺炎輕癥患者有一定自愈性，以中醫(yī)藥進(jìn)行干預(yù)，如缺乏對照和必要的盲法，很難證實中醫(yī)藥的客觀療效。④缺乏科學(xué)的樣本量估算。根據(jù)研究類型進(jìn)行樣本量估計可算出最低要求的樣本量，保證以合適的樣本量得出最可靠的結(jié)論，但部分研究項目未明確樣本量估算依據(jù)，治療組僅納入數(shù)例患者，即使試驗結(jié)果有統(tǒng)計學(xué)意義也很難說明問題，且有統(tǒng)計學(xué)意義并不一定有臨床意義。⑤對照組的選擇不合理。個別研究治療組和對照組的組間基線缺乏可比性，甚至有研究未設(shè)置對照組。⑥未充分考慮可能的偏倚。對如何控制重要的非試驗因素的干擾估計不足，分組未真正進(jìn)行隨機(jī)化，未進(jìn)行充分的質(zhì)量控制。⑦缺乏客觀的結(jié)局指標(biāo)。部分研究在未實施隨機(jī)對照的前提下，僅以臨床癥狀、心理情緒及中醫(yī)證候改善為主要結(jié)局指標(biāo)，缺少客觀、具體的主要及次要結(jié)局指標(biāo)和測量時間。⑧對試驗的潛在風(fēng)險估計不足。部分研究為研究者自行發(fā)起，未經(jīng)藥監(jiān)部門審批，甚至部分研究迄今仍未通過倫理委員會審批。

3 中醫(yī)臨床研究的內(nèi)涵及定位

確切的臨床療效是中醫(yī)的生命線，而提高療效必須依靠先進(jìn)的科研方法和科研成果的不斷產(chǎn)出及廣泛應(yīng)用［2-3］。在療效評價的整個過程中充分尊重中醫(yī)學(xué)理論、保持中醫(yī)學(xué)特色是中醫(yī)藥療效得以體現(xiàn)的前提基礎(chǔ)。中醫(yī)藥在新冠肺炎救治中的定位在于：①治未病方面的獨特作用。一是注重未病先防，清淡飲食，起居有常，調(diào)暢情志，輔以適度鍛煉。二是既病防變，對于輕型和普通型患者需密切觀察病情，防其轉(zhuǎn)化為重癥，或發(fā)生臟腑之間的傳變［4］。②治已病方面的協(xié)同作用。本病常累及人體多個系統(tǒng)，然而對新型冠狀病毒具體致病機(jī)制現(xiàn)仍有很多未解之處。中醫(yī)治病強(qiáng)調(diào)整體觀念、雜合以治，針?biāo)幓パa(bǔ)，辨證審因。中西醫(yī)結(jié)合有助于協(xié)同增效。對于普通型患者出現(xiàn)發(fā)熱、咳嗽及便秘、納差等癥狀，可采取清熱宣肺、解毒透邪及通腑瀉熱等治法。對于重癥和危重癥患者，中醫(yī)藥可予以扶正祛邪、溫腎健脾、回陽救逆等方法隨證治之。在臨床中應(yīng)充分利用中藥、針刺（火針、耳針、腹針等）、灸法、推拿、刮痧、刺絡(luò)拔罐、體質(zhì)護(hù)理、氣功等治療手段，或在疾病某一階段聯(lián)合西藥、呼吸機(jī)支持等，并發(fā)揮各自的特長與優(yōu)勢，使之互為補(bǔ)充，提高臨床療效。③恢復(fù)期康復(fù)調(diào)理的主導(dǎo)作用。部分恢復(fù)期的患者，病毒核酸雖已轉(zhuǎn)陰，但乏力、精神疲倦等癥狀仍然存在。或雖符合出院標(biāo)準(zhǔn)，但肺部炎癥仍未完全吸收，免疫力仍較低下。少數(shù)患者長期核酸不轉(zhuǎn)陰，此時采用中醫(yī)藥干預(yù)有助于改善癥狀，促進(jìn)機(jī)體康復(fù)。

4 提高應(yīng)對疫病的中醫(yī)科研舉措

4.1 確?？蒲邪踩谶M(jìn)入病房采集患者病史資料后應(yīng)按照規(guī)范進(jìn)行消毒洗手，知情同意書的簽署和舌象的觀察可采用錄像音頻的形式進(jìn)行，避免頻繁直接接觸。在實驗中干預(yù)措施的安全性比有效性更重要，干預(yù)藥物應(yīng)為已上市藥品，且須滿足在體外實驗中對新型冠狀病毒具有明確的抑制作用。另一方面體外實驗有效不等于體內(nèi)實驗有效，且體外與體內(nèi)實驗的有效濃度有時相差甚遠(yuǎn)，不良反應(yīng)可能遠(yuǎn)遠(yuǎn)超出藥物的實際臨床療效。開展未經(jīng)過充分論證的超藥品說明書的大劑量中成藥干預(yù)新冠肺炎，一定要權(quán)衡利弊，首先把藥物的安全性放在首位。

4.2 積極探討中西醫(yī)結(jié)合優(yōu)化治療策略中西醫(yī)結(jié)合優(yōu)勢互補(bǔ)是目前臨床診治疾病的最佳選擇。而結(jié)合的靶點在于診斷上積極利用現(xiàn)代醫(yī)學(xué)的檢查手段，治療上發(fā)揮中醫(yī)整體觀念和辨證論治優(yōu)勢，根據(jù)病情輔以適當(dāng)西醫(yī)治療，重癥患者應(yīng)及時予以器官支持治療［5-6］。在科研選題中，適當(dāng)應(yīng)用西醫(yī)的一切新成果，引進(jìn)必要的新技術(shù)，關(guān)注現(xiàn)代科學(xué)研究的新動向、新靶點，以便開拓視野，啟發(fā)思路。就新冠肺炎而言，可積極探索以下方面，尤其是西醫(yī)存在治療矛盾時的中西醫(yī)結(jié)合治療策略：①患者存在凝血功能障礙或血栓性疾病，同時合并急性冠狀動脈綜合征需要抗血小板、抗凝；②部分患者雖然血壓正常，但出現(xiàn)四肢厥冷、脈搏細(xì)弱、嚴(yán)重的代謝性酸中毒及微循環(huán)障礙；③危重癥患者出現(xiàn)口唇紫紺以及血氧飽和度明顯下降，如何在西醫(yī)氣管插管呼吸機(jī)輔助通氣治療基礎(chǔ)上，配合中藥干預(yù)改善呼吸循環(huán)、抑制炎性因子釋放并盡早脫機(jī)，減輕呼吸機(jī)依賴及呼吸機(jī)相關(guān)性肺炎等并發(fā)癥的發(fā)生；④重癥患者除肺損傷外，尚存在其他臟器損傷，如肝臟和腎臟功能衰竭、脾萎縮、肺門淋巴結(jié)壞死、腦水腫和神經(jīng)元變性，但目前在尸檢中尚未發(fā)現(xiàn)病毒在多器官廣泛播散［7］；⑤如何發(fā)揮中西醫(yī)結(jié)合在有效抗病毒和調(diào)節(jié)免疫方面發(fā)揮協(xié)同作用，仍需要進(jìn)一步深入探討；⑥針對特殊患病人群的干預(yù)，如孕婦、高齡患者及多種心肺基礎(chǔ)疾病患者，如艾滋病、風(fēng)濕免疫病合并新冠肺炎的中西醫(yī)結(jié)合救治方案。

4.3 借鑒現(xiàn)代流行病學(xué)方法，貫徹循證理念傳統(tǒng)中醫(yī)臨床療效評價的缺陷在于難以控制偏倚，對于治療有效和無效的病例缺乏客觀的衡量評價指標(biāo)，個體的經(jīng)驗難以在群體水平得到重復(fù)，因而療效確切的治療方法難以推廣應(yīng)用［8-9］。而臨床流行病學(xué)可為臨床研究提供科學(xué)的研究方法，為臨床決策和實踐循證醫(yī)學(xué)提供科學(xué)思路［10］。因此中醫(yī)藥臨床研究應(yīng)借鑒現(xiàn)代科研方法，在研究中貫徹隨機(jī)、對照、盲法和均衡的原則，在療效評價指標(biāo)的選擇上采取客觀定量指標(biāo)和主觀定性指標(biāo)相結(jié)合的方法，如核酸轉(zhuǎn)陰率、胸部CT等影像學(xué)改善程度及淋巴細(xì)胞亞群定量測定，輔以患者頭痛、嘔吐癥狀的緩解程度等。未經(jīng)嚴(yán)謹(jǐn)?shù)膭游锛芭R床試驗驗證，僅憑個案報道及低質(zhì)量研究就得出干預(yù)有效的結(jié)論只會損害中醫(yī)藥的形象［11］。目前已有研究者提出適合中醫(yī)藥診療模式的單病例隨機(jī)對照試驗和真實世界臨床研究。其中單病例隨機(jī)對照試驗可為基于辨證論治的個體化診療提供科學(xué)的驗證方式［12］。而真實世界臨床研究在一定程度上可提高研究質(zhì)量，保證試驗結(jié)果的真實性和可靠性［13］。即使無法實施隨機(jī)和盲法，開展設(shè)計規(guī)范、執(zhí)行良好的病例對照研究，其研究結(jié)果的說服力仍強(qiáng)于設(shè)計較差的前瞻性隨機(jī)對照研究。在研究時可以按照“PICOS”模式將一個有意義的臨床問題轉(zhuǎn)化為可以回答的問題，新冠肺炎中醫(yī)臨床研究設(shè)計要點及注意事項見表1。

4.4 建立合理的學(xué)術(shù)梯隊，加強(qiáng)科研團(tuán)隊建設(shè)中醫(yī)學(xué)目前在傳染病應(yīng)急機(jī)制中的參與度仍較弱。因此必須建立中醫(yī)藥防治傳染病的學(xué)科體系，培養(yǎng)一支中西醫(yī)功底深厚，同時熟練掌握現(xiàn)代科研方法的研究型臨床人才隊伍。建立集體攻關(guān)、團(tuán)結(jié)協(xié)作模式，聚焦中醫(yī)疫病理論創(chuàng)新、臨床診療方案篩選、優(yōu)化及中藥新藥研發(fā)等領(lǐng)域。只有優(yōu)化配置學(xué)術(shù)團(tuán)隊，實施學(xué)術(shù)隊伍和專科方向國際化，方能在疫病的預(yù)防、治療和康復(fù)等環(huán)節(jié)上取得突破。

4.5 重視國內(nèi)外學(xué)術(shù)交流因為中醫(yī)學(xué)獨特的理論，在學(xué)術(shù)交流方面略顯不足，而缺乏充分的溝通交流，未全面掌握國內(nèi)外新冠肺炎研究現(xiàn)狀，所提出的科學(xué)問題有可能陷入低下、重復(fù)的境地。

4.6 規(guī)范論文報告格式中醫(yī)藥要走向國際，把成果向國內(nèi)外同行展示，必須以業(yè)界公認(rèn)的規(guī)范醫(yī)學(xué)論文報告格式書寫、發(fā)表。中醫(yī)醫(yī)案一直是中醫(yī)經(jīng)驗傳承的重要載體，但其病案報告格式的不規(guī)范影響了中醫(yī)學(xué)的繼承和發(fā)揚，遵循病例報告規(guī)范的CARE標(biāo)準(zhǔn)及中醫(yī)病例報告CARC清單可使研究結(jié)果更有說服力［14-15］。如采用中藥復(fù)方臨床試驗報告的統(tǒng)一標(biāo)準(zhǔn)（CONSORT-CHM Formulas），對推廣中醫(yī)藥療法有積極作用［16］。此外對試驗結(jié)果陰性的研究也應(yīng)及時總結(jié)發(fā)表，避免出現(xiàn)報告偏倚。

表1 新型冠狀病毒肺炎中醫(yī)臨床研究設(shè)計要點及注意事項

5 結(jié)語

臨床試驗的質(zhì)量取決于試驗設(shè)計、實施和報告3個方面，立題依據(jù)不充分、試驗設(shè)計不嚴(yán)謹(jǐn)?shù)男鹿诜窝卓蒲许椖砍掷m(xù)開展，不僅無法實現(xiàn)中醫(yī)療效有證據(jù)、中醫(yī)臨床有數(shù)據(jù)的目標(biāo)，更是浪費醫(yī)療科研資源，影響患者救治。因此研究者應(yīng)貫徹客觀、規(guī)范、循證的理念，在研究初始階段就竭力提高試驗設(shè)計、準(zhǔn)備和實施的質(zhì)量，而不僅僅是在最后的報告階段。中醫(yī)臨床科研應(yīng)遵循中醫(yī)藥發(fā)展規(guī)律，傳承精華，準(zhǔn)確定位，嚴(yán)謹(jǐn)設(shè)計，盡量采用客觀指標(biāo)并使用盲法評價，進(jìn)而推動中醫(yī)藥事業(yè)高質(zhì)量發(fā)展，實現(xiàn)中醫(yī)藥走向世界的目標(biāo)。