張萌，楊言慧，李凡，張思瑾

患兒，男，14月齡，因“發(fā)現(xiàn)發(fā)育遲緩并倒退11個月”就診。3月齡時，患兒抬頭不穩(wěn)；7月齡時，抬頭不如以往，不會坐；9月齡時，出現(xiàn)喂養(yǎng)困難、消瘦；12月齡時，肢體出現(xiàn)不自主運動，手不能持物；14月齡時，偶可抬頭，不能豎直，輔助下可翻身，不能獨坐，咀嚼困難。外院檢查轉(zhuǎn)氨酶升高，給予對癥治療，未見顯效，遂轉(zhuǎn)入我院。母孕39周1胎1產(chǎn)，陰道分娩，過程正常，出生體質(zhì)量2 600 g，Apgar評分不詳。生后無窒息，無病理性黃疸，父母非近親婚配。體格檢查：體質(zhì)量5.9 kg，頭圍41.5 cm。一般狀態(tài)欠佳，發(fā)育落后。不能獨坐，呼之有反應(yīng)。膚色正常，頭不能豎直。手足徐動，四肢肌力Ⅲ級，肌張力低。雙側(cè)膝腱反射未引出，雙側(cè)巴氏征陰性。實驗室檢查ALT 108 U/L (9～50 U/L)，AST 144 U/L (15～40 U/L)；頭部MR示雙側(cè)側(cè)腦室后角旁對稱性稍長T2信號；腹部彩色超聲檢查未見明顯異常；右腓腸神經(jīng)、左正中神經(jīng)感覺神經(jīng)誘發(fā)電位未引出反應(yīng)。聽力檢測：雙耳氣導(dǎo)客觀聽力閾值100 dB未引出；雙耳骨導(dǎo)客觀聽力閾值50 dB未引出；眼底未見明顯異常。尿肌酐、血氨基酸和肉堿譜、尿液串聯(lián)質(zhì)譜未見明顯異常；E-B病毒抗體陰性、脊肌萎縮癥基因突變檢測陰性。家屬拒絕肌肉活檢及肝臟活檢。全外顯子檢測在C10orf2(10號染色體開放閱讀框架2)上檢測到2個復(fù)合雜合的新變異：c.749T>C為錯義突變，導(dǎo)致p.Leu250Ser；c.1114C>T為無義突變，導(dǎo)致p.Gln372Ter，使肽鏈合成提前終止，2個變異分別遺傳自患兒母親和父親(圖1)，且均具有致病性。綜合患者臨床信息及實驗室檢測結(jié)果，診斷為線粒體DNA耗竭綜合征(mitochondrial DNA depletion syndrome，MDS)肝腦型，給予左卡尼汀口服液、輔酶Q10、中鏈脂肪酸奶粉口服2個月，癥狀未見好轉(zhuǎn)，家屬自行停藥。隨訪中，患兒18月齡時完全不能抬頭，出現(xiàn)雙眼內(nèi)斜；20月齡時出現(xiàn)眼球震顫、張口吐舌、四肢不能動，不會說話，呼之無反應(yīng)，僅可下咽少量流食。28月齡時出現(xiàn)反復(fù)抽搐，持續(xù)3 d后，患兒死亡。

討論MDS是核基因突變引起的線粒體疾病，因病變組織中線粒體DNA(mitochondria DNA，mtDNA)不足而出現(xiàn)功能障礙，中樞神經(jīng)系統(tǒng)等能量需求高的器官表現(xiàn)尤為突出。引起MDS的基因包括參與線粒體脫氧核苷三磷酸合成的基因、參與mtDNA復(fù)制的核基因、編碼線粒體內(nèi)膜蛋白質(zhì)的基因等[1-2]。

臨床上，MDS可分為肌病型、腦肌病型、肝腦型和線粒體神經(jīng)胃腸腦病，一般于嬰幼兒期起病，因受累器官或組織不同，各型表現(xiàn)有一定差異[3]。MDS肝腦型主要有喂養(yǎng)困難、反復(fù)嘔吐、發(fā)育停滯、癲癇或抽搐、精神運動遲滯/倒退、眼球震顫、感覺神經(jīng)病變、感音神經(jīng)性耳聾、肌張力降低、肝脾腫大、黃疸等表現(xiàn)。實驗室檢查可見乳酸酸中毒、轉(zhuǎn)氨酶升高、低白蛋白血癥、凝血障礙、低血糖癥、血氨增高。組織活檢可以發(fā)現(xiàn)線粒體呼吸鏈復(fù)合體活性降低及mtDNA水平明顯下降[3-5]。治療包括輔酶Q10等營養(yǎng)支持藥物、運動及對癥治療，也有部分正在進行的臨床試驗，但尚無治愈方法[6-7]。大部分MDS預(yù)后不佳，多在嬰幼兒期死亡，部分可存活至青春期[3]。

注：c.1114C>T遺傳自父親，導(dǎo)致p.Gln372Ter；c.749T>C遺傳自母親，導(dǎo)致p.Leu250Ser

MDS肝腦型可由DGUOK、MPV17、POLG、C10orf2等多個基因突變引起，其中，C10orf2基因突變是MDS肝腦型的罕見病因，目前國內(nèi)僅報道2例[8-9]。C10orf2基因編碼mtDNA解旋酶Twinkle，其隱性突變除引起MDS肝腦型外，還可引起嬰兒早發(fā)脊髓小腦共濟失調(diào)(infantile-onset spinocerebellar ataxia，IOSCA)和Perrault綜合征[10]。IOSCA和Perrault綜合征的臨床表現(xiàn)均較輕。本例患兒符合MDS肝腦型的典型臨床表現(xiàn)，但由于家屬拒絕未能行肝臟、肌肉等組織活檢病理結(jié)果證實mtDNA水平下降。本患兒從發(fā)病到明確診斷歷時1年余，最終全外顯子在C10orf2上發(fā)現(xiàn)了致病突變，從而明確了臨床診斷。

綜上，對于嬰幼兒期同時出現(xiàn)不明原因精神運動發(fā)育遲滯、肝功能損害等多系統(tǒng)功能障礙的兒童，應(yīng)及時進行線粒體疾病相關(guān)基因的篩查，有助于早期發(fā)現(xiàn)、判斷預(yù)后。