謝興江 ，彭 強，侯松林，陳 佳，李利發(fā)，周 何，張廣軍，周 彤

（1.川北醫(yī)學(xué)院肝膽胰腸研究所，四川 南充 637000；2.川北醫(yī)學(xué)院附屬醫(yī)院胃腸外二科，四川 南充 637000）

國際癌癥研究中心數(shù)據(jù)顯示，目前世界上胃癌已占惡性腫瘤發(fā)病率的5.7%，死亡率高達8.2%，高居第3 位[1]，而胃癌在我國的癌癥相關(guān)性死亡例數(shù)中亦占第2 位[2]，因此針對胃癌的有效治療則越來越備受關(guān)注。目前，外科手術(shù)仍是胃癌最有效的根治性方法，而新輔助化療作為一種新的治療模式在胃癌的治療中具有舉足輕重的地位。新輔助化療是指在腫瘤手術(shù)切除之前進行的化療方式，其可降低腫瘤分期，并提高R0 切除率，降低局部復(fù)發(fā)率并延長患者生存預(yù)后，在局部進展期胃癌的治療中效果顯著且已被廣泛采納[3-5]。目前，臨床上對于進展期胃癌患者多以Ⅰ級推薦的XELOX（奧沙利鉑+卡培他濱）方案與SOX（奧沙利鉑+替吉奧）方案等作為常用方案[6，7]，然而此兩種方案帶來的臨床效益和不良反應(yīng)差異亦存在著較多的爭議，嚴重影響著治療方案的選擇。因此，本文通過系統(tǒng)分析進一步探討采用SOX 方案與XELOX 方案進行新輔助治療對進展期胃癌患者的療效影響，并分析兩種方案的不良反應(yīng)差異，以期為臨床治療的方案選取提供更可靠的依據(jù)。

1 資料與方法

1.1 納入及排除標準 納入標準：①經(jīng)病理學(xué)或細胞學(xué)確診的中晚期胃癌；②結(jié)合輔助檢查可評價病灶及病情進展情況；③EcOG 評分≤2 分，預(yù)計生存時間I＞3 個月；④接受治療前的患者血常規(guī)、肝腎功能和心電圖在正常范圍內(nèi)；⑤惡性腫瘤均為原發(fā)，既往未接受過針對惡性腫瘤的手術(shù)及放化療治療；⑥對比組患者在接受治療前的基線資料差異無統(tǒng)計學(xué)意義；⑦研究類型為隨機對照研究或非隨機對照研究；⑧干預(yù)措施是SOX 與XELOX 兩種新輔助化療方案的比較；⑨結(jié)局指標數(shù)據(jù)完整、可靠。排除標準：①存在明顯研究缺陷的文章；②綜述、會議摘要、學(xué)位論文及基礎(chǔ)研究相關(guān)論文；③聯(lián)系作者或雜志社仍無法獲取完整資料的文章；④重復(fù)發(fā)表、結(jié)局指標不完整或無法獲取的文獻資料。

1.2 文獻檢索 采用關(guān)鍵詞檢索在CBM、CNKI、VIP、萬方數(shù)據(jù)庫、PubMed、Cochrane Library、EMBASE 等數(shù)據(jù)庫中檢索文獻，中文：替吉奧、卡培他濱、奧沙利鉑、新輔助化療、胃癌；英文：S-1；Capecitabine；Oxaliplatin；Neoadjuvant chemotherapy；Gastric cancer。檢索時間限定為2010 年1 月～2020 年1 月，并手工提取相關(guān)文獻，語種為中文和英文。

1.3 數(shù)據(jù)提取和質(zhì)量評價 分別由2 位研究員采用共同的數(shù)據(jù)提取表對資料進行提取、核對，如出現(xiàn)分歧則交由經(jīng)驗豐富的第3 位研究員負責評判。文獻質(zhì)量的評價：納入文獻如為隨機對照研究資料，則采取Cochrane 協(xié)作網(wǎng)提供的標準進行質(zhì)量評價；如為觀察性研究資料，則按NOS 量表的標準進行質(zhì)量評價。

1.4 統(tǒng)計學(xué)方法 采用Revman 5.3 軟件做統(tǒng)計分析，通過Q 檢驗及I2檢驗對文獻進行異質(zhì)性分析，若P＞0.1，I2＜50%，可認為研究結(jié)果間異質(zhì)性可接受，采用固定效應(yīng)模型合并分析，若P＜0.1，I2＞50%，可認為研究結(jié)果間存在較大異質(zhì)性，采用隨機效應(yīng)模型合并分析，P＜0.05 為差異有統(tǒng)計學(xué)意義，研究組間存在較大異質(zhì)性時，則根據(jù)研究設(shè)計類型進行亞組分析。所有變量分析均采用95%可信區(qū)間（confidence interval，CI）。檢驗水準α=0.05。

2 結(jié)果

2.1 納入文獻基本情況及質(zhì)量評價 計算機檢索出259 篇相關(guān)文獻，經(jīng)過閱讀摘要、全文、逐步篩選，最終評審后本文共納入研究文獻10 篇，文獻檢索流程見圖1，其中3 篇為隨機研究資料，7 篇為非隨機研究資料，共包括進展期胃癌病例847例，其中445例行SOX 新輔助化療方案，402例行XELOX 新輔助化療方案。文獻基本信息見表1，文獻質(zhì)量評價見表2、表3。

圖1 文獻檢索流程

表1 納入文獻的基本情況

表1 （續(xù)）

表2 隨機研究資料質(zhì)量評價結(jié)果

表3 非隨機研究資料質(zhì)量評價結(jié)果

2.2 Meta 結(jié)果

2.2.1 兩組療效比較 XELOX 組化療有效率[OR=1.94，95%CI（1.39，2.71），P＜0.01]、化療控制率[OR=2.23，95%CI（1.46，3.39），P＜0.01]、化療后R0 手術(shù)切除率[OR=1.93，95%CI（1.33，2.81），P＜0.01]均優(yōu)于SOX 組，Meta 分析結(jié)果見圖2～圖4。

2.2.2 兩組不良反應(yīng)發(fā)生情況比較 與XELOX 比較，SOX 組周圍神經(jīng)毒性反應(yīng) [OR=0.65，95%CI（0.43，0.98），P=0.04]、手足綜合征[OR=0.27，95%CI（0.11，0.70），P＜0.01]、肝功能損傷[OR=0.52，95%CI（0.29，0.94），P=0.03]發(fā)生率均較低，Meta 分析結(jié)果見圖5～圖7。但兩組白細胞減少癥[OR=-0.08，95%CI（-0.17，0.01），P=0.09]、貧血[OR=1.15，95%CI（0.64，2.07），P=0.65]、血小板減少癥[OR=0.59，95%CI（0.28，1.28），P=0.18]、惡心嘔吐[OR=0.75，95%CI（0.43，1.28），P=0.29]、腹瀉[OR=1.00，95%CI（0.62，1.61），P=0.99]比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義，各指標異質(zhì)性分析結(jié)果見表4。

2.3 異質(zhì)性較大的結(jié)局指標的亞組分析 不良反應(yīng)中手足綜合征、血小板減少癥、貧血分析異質(zhì)性較大，其中手足綜合征各亞組及總的Meta 分析結(jié)果提示 差 異 有 統(tǒng) 計 學(xué) 意 義 [OR=0.27，95%CI（0.11，0.70），P＜0.01]。而血小板減少癥的RCT 亞組分析及總的分析結(jié)果統(tǒng)計學(xué)意義[OR=0.53，95%CI（0.33，0.83），PP＜0.01]，Meta 分析結(jié)果見圖8～圖9，但各個亞組貧血總的分析結(jié)果比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義[OR=1.04，95%CI（0.72，1.50），P=0.82]。

2.4 偏倚分析 對納入文獻較多的研究指標進行偏倚分析，結(jié)果顯示：化療控制率、周圍神經(jīng)毒性、化療有效率、惡心嘔吐和貧血等指標的研究多數(shù)置于95%CI區(qū)間內(nèi)且較集中位于頂峰，提示納入文獻的偏倚風(fēng)險相對較小，見圖10。

圖2 兩組化療有效率的比較

圖3 兩組化療控制率的比較

圖4 兩組R0 手術(shù)切除率的比較

圖5 兩組周圍神經(jīng)毒性的比較

圖6 兩組手足綜合征發(fā)生的比較

圖7 兩組肝功能損害的比較

表4 指標異質(zhì)性分析結(jié)果

圖8 兩組手足綜合征各亞組分析

圖9 兩組血小板減少癥亞組分析

圖10 部分納入文獻漏斗圖

3 討論

我國屬于東亞胃癌高發(fā)地區(qū)之一，胃癌的總體發(fā)病率呈上升趨勢[2]，多數(shù)患者在確診胃癌時已失去最佳手術(shù)機會，并即使行根治性切除，預(yù)后仍然不佳[18]。既往Wilke 等報道了新輔助化療在胃癌中的應(yīng)用為胃癌的治療提供了新的方向。現(xiàn)今隨精準醫(yī)療時代的來臨，胃癌的治療取得了很大進展，術(shù)前新輔助治療模式如新輔助化療、放化療、分子靶向治療等逐漸成熟[19]，同時越來越多的研究報道了新輔助治療能使腫瘤降期并提高R0 切除率，降低局部復(fù)發(fā)率，改善預(yù)后[20-22]。目前新輔助化療的藥物仍以氟尿嘧啶類、鉑類為主，給藥途徑以口服和靜脈為主。新輔助化療方案的要求是見效快、療效高、不良反應(yīng)少，目前多為聯(lián)合方案。我國常用的新輔助化療方案主要包括XELOX 方案、SOX 方案、FOLFOX 方案及其改良方案和FLOT 方案等[23]，但尚無統(tǒng)一的化療方案。近年來，研究人員發(fā)現(xiàn)以XELOX、SOX 方案雖均可以使胃癌患者有較高臨床獲益，但同時在針對兩種方案帶來的化療效果及不良反應(yīng)等方面也存在著較大的爭議[17，24]，這給患者的個體化方案選擇帶來了困難。

本Meta 分析兩種方案治療效果顯示：與SOX組比較，XELOX 組患者腫瘤緩解率、控制率以及R0手術(shù)切除的效果相對更佳，分析可能原因為卡培他濱是氟尿嘧啶的前體藥物，本身不具有抗癌作用，但經(jīng)過胸腺嘧啶酸化酶的催化反應(yīng)之后，在人體組織內(nèi)轉(zhuǎn)化為氟尿嘧啶，并且激活其細胞毒性，同時胸腺嘧啶酸化酶在肝臟、胃腸道等部位的實體瘤中的含量顯著而且高于人體的其他正常組織，從而增加腫瘤細胞中的藥物濃度。因此，卡培他濱相比替吉奧具有針對腫瘤細胞的高效靶向性殺傷作用。

Meta 分析不良反應(yīng)結(jié)果顯示：與XELOX 組比較，SOX 組患者發(fā)生手足綜合征、肝功能損傷、周圍神經(jīng)毒性的患者相對較少，分析可能原因為S-1 是由替加氟、吉美嘧啶和奧替拉西鉀按一定比例組成的復(fù)方制劑，其中替加氟是5-氟尿嘧啶的前提藥物，其口服生物利用度較高，在體內(nèi)通過肝臟內(nèi)多種酶作用后轉(zhuǎn)化成5-氟尿嘧啶而發(fā)揮抗腫瘤作用。與此同時吉美嘧啶能抑制二氫嘧啶脫氫酶使5-氟尿嘧啶的分解減少，進而維持了維持較高水平的血漿濃度，并具有與持續(xù)靜脈輸注5-氟尿嘧啶相似的效果，而奧替拉西甲則特異性抑制腸道黏膜細胞內(nèi)的乳清酸核糖轉(zhuǎn)移酶，對5-氟尿嘧啶在消化道的分布產(chǎn)生影響，降低5-氟尿嘧啶的毒性。因此，替吉奧中有吉美嘧啶及奧替拉西鉀，較卡培他濱可以一定程度上減少部分不良反應(yīng)的發(fā)生。此外，奧沙利鉑是第三代鉑配合物，其產(chǎn)生水化衍生物，抑制脫氧核糖核酸合成，產(chǎn)生細胞毒性和抗腫瘤活性，與5-氟尿嘧啶聯(lián)合時具有協(xié)同作用[25]，其骨髓抑制、消化道反應(yīng)及腎毒性等不良反應(yīng)的發(fā)生率低于卡鉑和順鉑[26，27]，并可以用輔助藥物減輕其毒性[28，29]。然而兩組方案對骨髓抑制（如白細胞減少、貧血、血小板減少）以及消化道反應(yīng)（如惡心嘔吐、腹瀉）的發(fā)生差異無統(tǒng)計學(xué)意義。分析可能原因為兩種方案各自擁有一定優(yōu)勢，雖然XELOX 具有療效較高、靶向性較強的特點，但SOX 卻有較少不良反應(yīng)發(fā)生的優(yōu)勢，這有可能平衡了兩種藥物與奧沙利鉑聯(lián)用時不良反應(yīng)的發(fā)生，但是也不能排除由于樣本量不足的原因而造成的結(jié)果偏倚。

綜上所述，XELOX 方案和SOX 方案治療進展期胃癌均是有效的、獲益的，但其中XELOX 方案的臨床療效更佳，而SOX 方案不良反應(yīng)率更低，對于胃癌患者的用藥應(yīng)盡可能的個體化，以保障患者治療療效和安全性。但是需要說明的是，目前新輔助化療的藥物多出自胃癌術(shù)后輔助化療的經(jīng)驗，仍缺乏較好的Ⅲ期臨床研究兩種化療方案治療效果差異的原因。同時，本文亦存在一定不足，納入文獻中存在部分非隨機對照實驗及可能存在的偏倚會影響研究質(zhì)量，因此未來仍需更大樣本的臨床隨機對照研究進一步驗證。