劉志堅(jiān)，劉海燕，宿抱玉

（1.山東第一醫(yī)科大學(xué)/山東省醫(yī)學(xué)科學(xué)院，山東 泰安 271000；2.山東第一醫(yī)科大學(xué)第二附屬醫(yī)院腫瘤科，山東 泰安 271000）

肺癌（lung cancer）是目前全球發(fā)病率和病死率最高的惡性腫瘤之一，根據(jù)其病理學(xué)特征可分為非小細(xì)胞肺癌（non-small cell lung cancer，NSCLC）與小細(xì)胞肺癌（small cell lung cancer，SCLC）兩類，而非小細(xì)胞肺癌患者占所有肺癌患者80%～85%[1]。由于肺癌早期臨床表現(xiàn)缺乏特異性，大部分患者在確診時(shí)已處于晚期。既往非小細(xì)胞肺癌主要治療方法主要有手術(shù)、化療、放療，但遠(yuǎn)期效果較差，效果難以令人滿意。隨著精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)及分子生物學(xué)研究的不斷深入，靶向和免疫治療越來越多的應(yīng)用于非小細(xì)胞肺癌的治療中，為肺癌患者帶來了更多的生存獲益。其中非小細(xì)胞肺癌抗血管生成治療是近年來肺癌治療領(lǐng)域的熱點(diǎn)。血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子（血VEGF）和血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子受體（VEGFR）是血管生成中的重要蛋白[2]，阿帕替尼是一種國(guó)產(chǎn)新型小分子血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子抑制劑，主要抑制VEGFR-2 靶點(diǎn)，具有抗腫瘤血管生成和抑制腫瘤生長(zhǎng)的作用[3]。多西他賽是NSCLC 治療標(biāo)準(zhǔn)化療藥物，目前有研究肯定了阿帕替尼聯(lián)合化療用于晚期NSCLC 治療的療效[4]。且已有研究指出阿帕替尼聯(lián)合紫杉醇類化療藥物可增加其對(duì)于腫瘤治療效果[5]，一些臨床研究報(bào)道了阿帕替尼聯(lián)合多西他賽治療NSCLC 具有可觀的療效及安全性[6-16]，但由于缺乏大型臨床試驗(yàn)及研究方法等多方面限制，目前缺少有力的臨床證據(jù)。本文旨在通過統(tǒng)計(jì)學(xué)方法，分析阿帕替尼聯(lián)合多西他賽治療晚期非小細(xì)胞肺癌的療效及安全性，為臨床實(shí)踐應(yīng)用提供循證學(xué)參考。

1 資料與方法

1.1 納入與排除標(biāo)準(zhǔn) 納入標(biāo)準(zhǔn)：①研究類型:國(guó)內(nèi)外數(shù)據(jù)庫(kù)中發(fā)表的關(guān)于阿帕替尼聯(lián)合多西他賽治療NSCLC 的隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)（RCT），無(wú)論是否采用盲法；語(yǔ)種限于中英文；②研究對(duì)象：已確診Ⅲ及Ⅳ晚期NSCLC 患者；年齡、性別、驅(qū)動(dòng)基因突變情況不限；③干預(yù)措施：試驗(yàn)組患者給予阿帕替尼聯(lián)合多西他賽治療，對(duì)照組患者給予常規(guī)化療治療；④結(jié)局指標(biāo)：主要結(jié)局指標(biāo)：客觀緩解率（objective response rate，ORR）、疾病控制率（disease control rate，DCR），次要結(jié)局指標(biāo)：不良反應(yīng)發(fā)生情況(高血壓、肝功能異常、手足綜合征、蛋白尿、胃腸道反應(yīng)、咯血等)。排除標(biāo)準(zhǔn)：非隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)；無(wú)法獲得摘要或全文的文獻(xiàn)；數(shù)據(jù)缺數(shù)或無(wú)法提取完整數(shù)據(jù)；重復(fù)發(fā)表文章、綜述、個(gè)案報(bào)道、動(dòng)物實(shí)驗(yàn)等。

1.2 文獻(xiàn)檢索 檢索中國(guó)期刊文獻(xiàn)數(shù)據(jù)庫(kù)（CNKI）、萬(wàn)方數(shù)據(jù)庫(kù)、維普數(shù)據(jù)庫(kù)、中國(guó)生物醫(yī)學(xué)文獻(xiàn)數(shù)據(jù)庫(kù)（CBM）、PubMed、Cochrane Library、EMbase 數(shù)據(jù)庫(kù)，檢索時(shí)限為建庫(kù)以來。中文主要檢索詞為“阿帕替尼”“甲磺酸阿帕替尼”“艾坦”“多西他賽”“晚期非小細(xì)胞肺癌”“進(jìn)展期非小細(xì)胞肺癌”“隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)”等；英文主要檢索詞為“Apatinib”“Docetaxel”“Advanced non-small cell lung cancer”“Advanced nonsmall cell lung carcinoma”“NSCLC”“randomized controlled trial”等。

1.3 文獻(xiàn)篩選及數(shù)據(jù)提取 由2 名研究者應(yīng)用Excel及NoteExpress 軟件獨(dú)立對(duì)文獻(xiàn)進(jìn)行篩選及數(shù)據(jù)提取，如有分歧則通過咨詢第3 方相關(guān)專家決定，如有缺少原始資料情況，與文獻(xiàn)作者取得聯(lián)系并搜集相關(guān)資料。

1.4 文獻(xiàn)質(zhì)量評(píng)價(jià) 通過“Cochrane 系統(tǒng)評(píng)價(jià)手冊(cè)”評(píng)價(jià)納入文獻(xiàn)質(zhì)量。評(píng)價(jià)項(xiàng)目包括下列6 個(gè)方面：隨機(jī)方法應(yīng)用、是否隱蔽分組、盲法應(yīng)用情況、結(jié)局?jǐn)?shù)據(jù)是否完善、選擇性報(bào)告研究結(jié)果以及其他偏倚來源。總結(jié)納入研究結(jié)局指標(biāo)的偏倚風(fēng)險(xiǎn)。

1.5 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 應(yīng)用RevMan5.3 軟件進(jìn)行Meta 分析。首先對(duì)所納入研究通過卡方檢驗(yàn)進(jìn)行異質(zhì)性檢驗(yàn)：當(dāng)P＜0.10，I2＞50%，表明研究間存在統(tǒng)計(jì)學(xué)異質(zhì)性，應(yīng)用隨機(jī)效應(yīng)模型，若異質(zhì)性較為明顯，則采用亞組分析、敏感性分析或Meta 回歸查找異質(zhì)性來源；當(dāng)P＜0.10，I2＞50% 采用固定效應(yīng)模型進(jìn)行分析。應(yīng)用相對(duì)危險(xiǎn)度（RR）作為效應(yīng)指標(biāo)，并采用95%置信區(qū)間（IC）進(jìn)行估算。P＜0.05 時(shí)有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 文獻(xiàn)檢索結(jié)果 初步檢索文獻(xiàn)后獲得67 篇文獻(xiàn)；去除重復(fù)文獻(xiàn)后，獲得文獻(xiàn)33 篇；通過閱覽文章題目和摘要及排除綜述、動(dòng)物實(shí)驗(yàn)、個(gè)案報(bào)道等文獻(xiàn)后，獲得文獻(xiàn)12 篇；閱讀全文后最終納入11 篇文獻(xiàn)[6-16]。

2.2 納入研究的基本信息 最終納入11 篇中文文獻(xiàn)，共納入791例診斷為晚期非小細(xì)胞肺癌的患者，試驗(yàn)組共396例患者，對(duì)照組為395例患者；所納入患者中多數(shù)病理分型為肺腺癌，較少部分為肺鱗癌；所有患者均為中國(guó)人。納入文獻(xiàn)基本信息見表1。

表1 納入文獻(xiàn)的基本信息

表1 （續(xù)）

2.3 納入文獻(xiàn)質(zhì)量學(xué)評(píng)價(jià) 納入11 篇文獻(xiàn)中，共有5篇文獻(xiàn)描述隨機(jī)分組具體方法，均為隨機(jī)數(shù)字表法；11 項(xiàng)研究均未使用盲法；所有研究中均未報(bào)到研究失訪人員；所有研究相關(guān)結(jié)局?jǐn)?shù)據(jù)均完整，未報(bào)道缺失數(shù)據(jù)；所有研究無(wú)選擇性報(bào)告研究結(jié)果，其他偏倚不存在風(fēng)險(xiǎn)。

2.4 Meta 分析結(jié)果

2.4.1 ORR 本研究納入11 篇文獻(xiàn)全部報(bào)道了客觀緩解率ORR，各研究間異質(zhì)性檢驗(yàn)（P=0.26，I2=19%）提示研究間異質(zhì)性較小，采用固定效應(yīng)模型，Meta 分析結(jié)果顯示試驗(yàn)組ORR 優(yōu)于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義 [（RR=1.77，95%IC：1.46～2.15），P＜0.05]，見圖1。

2.4.2 DCR 本研究納入11 篇文獻(xiàn)全部報(bào)道了疾病控制率DCR，各研究間異質(zhì)性檢驗(yàn)（P=0.18，I2=28%）提示研究間異質(zhì)性較小，采用固定效應(yīng)模型，Meta分析結(jié)果顯示試驗(yàn)組的DCR 優(yōu)于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義[（RR=1.49，95%IC：1.33～1.66），P＜0.05]，見圖2。

2.4.3 安全性評(píng)價(jià) 本研究所納入全部11 項(xiàng)研究均報(bào)道了不良反應(yīng)發(fā)生情況，綜合各項(xiàng)不良反應(yīng)的Meta 分析結(jié)果，骨髓抑制、肝功能異常及口腔黏膜炎兩組間的差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），見表4。

2.4.4 發(fā)表偏倚分析 本研究主要以客觀緩解率ORR 及疾病控制率DCR 為主要結(jié)局指標(biāo)，故僅對(duì)于ORR 及DCR 進(jìn)行發(fā)表偏倚的分析，Meta 分析漏斗圖結(jié)果顯示本研究ORR 及DCR 漏斗圖較為集中，僅極少數(shù)研究在95%可信區(qū)間之外，提示本研究發(fā)表偏倚較小，發(fā)表偏倚漏斗圖見圖3。

圖1 阿帕替尼聯(lián)合多西他賽治療晚期非小細(xì)胞肺癌ORR Meta 分析森林圖

圖2 阿帕替尼聯(lián)合多西他賽治療晚期非小細(xì)胞肺癌DCR Meta 分析森林圖

表2 安全性評(píng)價(jià)Meta 分析結(jié)果

圖3 Meta 分析發(fā)表偏倚漏斗圖

3 討論

近年來，隨著精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)的普及和抗腫瘤靶點(diǎn)的不斷研發(fā)，越來越多的分子靶向藥物應(yīng)用于臨床。對(duì)于驅(qū)動(dòng)基因陽(yáng)性非小細(xì)胞肺癌，目前已有吉非替尼、厄洛替尼等多種EGFR-TKI 藥物應(yīng)用于臨床。但目前驅(qū)動(dòng)基因陰性非小細(xì)胞肺癌治療方案仍然以含鉑雙藥化療為主，疾病進(jìn)展后二線及三線缺少有效的藥物治療。阿帕替尼是我國(guó)原研小分析靶向抗腫瘤血管生成藥物，其主要作用靶點(diǎn)為VEGFR-2，通過抑制血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子與其受體結(jié)合，起到抗腫瘤作用[17]。在Zhang L 等[18]研究中，二線治療失敗的晚期NSCLC 患者按照2∶1 比例分配至阿帕替尼組與安慰劑組中，結(jié)果顯示阿帕替尼組ORR 及PFS顯著高于安慰劑組。多西他賽是治療肺癌經(jīng)典化療藥物之一，其作用機(jī)制是增強(qiáng)微管蛋白聚合[19]，抑制微觀解聚，以此形成較為牢固的非功能型微觀束，破壞細(xì)胞有絲分裂，起到抑制腫瘤細(xì)胞生長(zhǎng)的作用[20]。王莎莎等[5]研究表明，阿帕替尼聯(lián)合紫杉醇類藥物較阿帕替尼單藥或紫杉醇類單藥療效更佳，其原因可能是在應(yīng)用紫杉醇化療后，腫瘤負(fù)荷降低，抑制VEGFR-2 濃度上調(diào)，降低循環(huán)內(nèi)皮細(xì)胞的產(chǎn)生，從而導(dǎo)致腫瘤細(xì)胞凋亡增加，腫瘤血管生成減少，增加抗腫瘤血管的作用。但目前阿帕替尼聯(lián)合多西他賽治療晚期非小細(xì)胞肺癌仍缺少大型臨床試驗(yàn)數(shù)據(jù)，本研究采用Meta 分析方法阿帕替尼聯(lián)合多西他賽治療晚期非小細(xì)胞肺癌的療效及安全性，初步探討其臨床應(yīng)用價(jià)值。

本項(xiàng)研究以DCR 及ORR 作為主要評(píng)價(jià)指標(biāo)，評(píng)估阿帕替尼聯(lián)合多西他賽的近期療效。Meta 分析結(jié)果顯示，阿帕替尼聯(lián)合多西他賽組治療晚期NSCLC 的ORR 優(yōu)于多西他賽單藥治療組，阿帕替尼聯(lián)合多西他賽組治療晚期NSCLC 的DCR 同樣優(yōu)于多西他賽單藥治療組，提示阿帕替尼聯(lián)合多西他賽治療晚期NSCLC 有更優(yōu)異的近期療效。在不良反應(yīng)方面，本次Meta 分析結(jié)果提示阿帕替尼聯(lián)合多西他賽較多西他賽組高血壓、消化道反應(yīng)、手足綜合征及出血發(fā)生率較高，但絕大多數(shù)為一級(jí)及二級(jí)不良反應(yīng)，無(wú)患者因發(fā)生不良反應(yīng)退出治療，提示阿帕替尼聯(lián)合多西他賽不良反應(yīng)總體耐受可?？傊?，阿帕替尼聯(lián)合多西他賽能使晚期NSCLC 患者獲益。

本研究存在已下局限性：①本研究納入文獻(xiàn)質(zhì)量一般，且納入文獻(xiàn)數(shù)較少，部分文獻(xiàn)未說明隨機(jī)對(duì)照方法，采用盲法、分配隱藏方法文獻(xiàn)較少，增加了選擇偏倚風(fēng)險(xiǎn)；②納入文獻(xiàn)中，阿帕替尼及多西他賽使用劑量不一致，可能會(huì)對(duì)研究結(jié)果產(chǎn)生影響；③本研究納入所有文獻(xiàn)入組患者均為中國(guó)患者，研究結(jié)果對(duì)于國(guó)外人群是否適用存在不確切性。由于目前已發(fā)表文獻(xiàn)存在質(zhì)量一般、入組患者較少、設(shè)計(jì)存在缺陷等缺點(diǎn)，需要有更多的關(guān)于阿帕替尼聯(lián)合多西他賽治療晚期NSCLC 設(shè)計(jì)合理、數(shù)據(jù)全面的高質(zhì)量研究報(bào)道，以獲取更為嚴(yán)謹(jǐn)?shù)慕y(tǒng)計(jì)學(xué)數(shù)據(jù)指導(dǎo)臨床。

綜上所述，阿帕替尼聯(lián)合多西他賽治療晚期NSCLC 療效較好，不良反應(yīng)總體耐受可，可能成為晚期NSCLC 治療方案之一。隨著當(dāng)前精準(zhǔn)治療及聯(lián)合治療理念的不斷發(fā)展，期待更多關(guān)于阿帕替尼聯(lián)合多西他賽治療晚期NSCLC 高質(zhì)量臨床研究及統(tǒng)計(jì)學(xué)分析，為臨床應(yīng)用阿帕替尼聯(lián)合多西他賽提供更多循證醫(yī)學(xué)證據(jù)，進(jìn)而為非小細(xì)胞肺癌患者帶來更多的生存獲益。