張方圓，陳玉瑩，崔滿華

1 病例資料

患者黃某，女，40歲，因“接觸性出血4個(gè)月，檢查發(fā)現(xiàn)宮頸病變7 d”于2020年5月28日入院。患者接觸性出血4個(gè)月，5月16日就診于長(zhǎng)春中醫(yī)藥大學(xué)附屬醫(yī)院，查人乳頭瘤病毒(human papillomavirus,HPV) 16(+)；TCT：上皮細(xì)胞較少，壞死較重；宮頸活檢，5月21日病理回報(bào)：宮頸(3、6、9、12點(diǎn))黏膜上皮脫落，間質(zhì)見(jiàn)大批淋巴細(xì)胞彌漫性浸潤(rùn)，其間可見(jiàn)異型大細(xì)胞，空泡狀核，核仁明顯，細(xì)胞界限不清，片狀交織排列，指狀浸潤(rùn)，結(jié)合形態(tài)學(xué)及免疫組化結(jié)果，符合淋巴上皮瘤樣癌(lymphoepithelioma-like carcinoma of the uterine cervix，LELC)(宮頸鱗癌特殊類型)，腫瘤組織內(nèi)伴大量T淋巴細(xì)胞浸潤(rùn)，(宮頸12點(diǎn))慢性子宮頸炎。建議就診于我院。婦科檢查：外陰發(fā)育正常，陰道通暢，陰道穹隆未觸及明顯異常。宮頸增粗，直徑約3 cm，宮頸外口可見(jiàn)大小約2.5 cm×2.0 cm不規(guī)則腫物，質(zhì)脆，觸之易出血。骶韌帶及宮旁組織未觸及明顯增厚及短縮，雙附件區(qū)未觸及明顯異常。婦科彩超：宮頸3.2 cm×2.9 cm，回聲不均，內(nèi)見(jiàn)少許血流。宮頸后唇見(jiàn)1.8 cm×1.8 cm不均質(zhì)略低回聲，形態(tài)尚規(guī)則，界限尚清，內(nèi)無(wú)血流。盆腔核磁：宮頸區(qū)見(jiàn)團(tuán)塊狀等T 1稍長(zhǎng)T 2信號(hào)影，邊緣清，大小約25 mm×16 mm×24 mm，DWI呈等信號(hào)影，病灶周圍宮頸基質(zhì)不完整，增強(qiáng)后病灶有均勻強(qiáng)化，左側(cè)宮旁受侵，雙側(cè)髂血管及腹股溝區(qū)未見(jiàn)明顯直徑>1 cm的腫大淋巴結(jié)影。腫瘤標(biāo)志物：癌胚抗原、腫瘤相關(guān)抗原125(carbohydrate antigen125，CA 125)、CA 199、鱗狀上皮細(xì)胞癌抗原(squamous cell carcinoma antigen,SCCA)等均正常，僅甲胎蛋白(alpha fetal protein，AFP)升高，為11.78 ng/mL。明確診斷：宮頸癌I B2期。于2020年6月1日在全麻下行經(jīng)腹廣泛全子宮+雙側(cè)輸卵管+盆腔淋巴結(jié)切除術(shù)+雙側(cè)卵巢懸吊術(shù)。術(shù)后病理(800025)：(宮頸)結(jié)合形態(tài)及免疫組化染色結(jié)果支持LELC，浸潤(rùn)宮頸淺層，沒(méi)有明確的血管浸潤(rùn)；陰道穹窿和子宮組織無(wú)癌；子宮平滑肌瘤，分泌型宮內(nèi)膜；雙側(cè)輸卵管未見(jiàn)癌；左盆腔(0/7)、右盆腔(0/12)、左髂總(0/3)、右髂總(0/6)淋巴結(jié)未見(jiàn)癌轉(zhuǎn)移。pTNM分期：T1b1N0Mx?；颊咝g(shù)后15 d，生命體征平穩(wěn)，可自主排尿，切口換藥見(jiàn)切口愈合良好，腹部引流管已拔除，準(zhǔn)予出院?；颊咝g(shù)后未進(jìn)行輔助性放化療，定期隨訪，各項(xiàng)檢查檢驗(yàn)結(jié)果未見(jiàn)明顯異常，現(xiàn)術(shù)后6個(gè)月余，隨訪未復(fù)發(fā)，還將進(jìn)行長(zhǎng)期隨訪。

2 討論

2.1 概述

LELC常見(jiàn)于唾液腺、肺臟、鼻咽、皮膚、胸腺、胃、膀胱、子宮頸等部位。診斷主要根據(jù)病理形態(tài)學(xué)和免疫組化。在生殖道中，這種腫瘤比較罕見(jiàn)，多見(jiàn)于宮頸，可能與HPV感染有關(guān)[1-2]，也可見(jiàn)于生殖道其他部位，包括外陰、陰道、卵巢、子宮內(nèi)膜。據(jù)WHO統(tǒng)計(jì)，宮頸癌是婦女第4大常見(jiàn)癌癥，以鱗癌最常見(jiàn)，約占80%。宮頸LELC是宮頸鱗癌的一種罕見(jiàn)亞型[3]，對(duì)于不同膚色人種，妊娠結(jié)局、平均年齡、HPV感染情況、疾病預(yù)后等方面均存在顯著差異[4]。

2.2 病因?qū)W與發(fā)病機(jī)制

宮頸LELC的病因及發(fā)病機(jī)制尚無(wú)定論，但研究表明，LELC是一種與EB病毒及HPV相關(guān)的未分化癌，HPV和人類皰疹病毒(Epstein-Barr virus，EBV)在LELC發(fā)生和發(fā)展中可能存在協(xié)同作用。在1項(xiàng)涉及亞洲患者的研究中，作者回顧了1個(gè)隊(duì)列的15個(gè)病例，發(fā)現(xiàn)LELC患者組織樣本中的EBV基因序列比宮頸鱗癌的對(duì)照組更多(73.3% vs 26.7%)[5]。在Andre Pinto等[6]的研究中，8個(gè)LELC患者中有7個(gè)與HPV相關(guān)，最常見(jiàn)的亞型是HPV 16，其次是HPV 18和HPV 33，與一般宮頸癌最常見(jiàn)的HPV病毒株一致，而與其他解剖部位(例如鼻咽)的淋巴上皮瘤樣癌相反。EBV及HPV導(dǎo)致LELC的具體機(jī)制仍不清楚，但兩者在一般類型宮頸癌發(fā)病的研究可提供參考依據(jù)。高危型HPV通過(guò)其E 6、E 7蛋白與p 53和pRb的相互作用影響細(xì)胞周期、凋亡和細(xì)胞黏附，EBV也可能加速HPV基因組整合入宮頸細(xì)胞的基因組，從而增強(qiáng)被感染宮頸細(xì)胞的基因組不穩(wěn)定性[7]。也可通過(guò)在子宮頸中廣泛表達(dá)的C 3 d補(bǔ)體受體轉(zhuǎn)化宮頸細(xì)胞，使宮頸細(xì)胞對(duì)各種致癌刺激物更加敏感[8]。另外，病毒單獨(dú)或協(xié)同作用可誘導(dǎo)癌基因激活并促進(jìn)上皮-間質(zhì)轉(zhuǎn)化，這也是癌癥進(jìn)展和轉(zhuǎn)移的關(guān)鍵步驟之一[9]。

2.3 臨床特征

宮頸LELC的臨床表現(xiàn)與一般的鱗狀細(xì)胞癌基本相似。主要表現(xiàn)為接觸性出血，伴或不伴腰腹疼痛、腰骶部墜脹感。婦科檢查常常有少許血性白帶，宮頸見(jiàn)菜花樣腫物，也可有各種潰瘍樣病灶。病變區(qū)域質(zhì)脆，觸之易出血。輔助檢查常包括婦科彩超及盆腔磁共振。

2.4 診斷

2.4.1 液基細(xì)胞學(xué) LELC的細(xì)胞形態(tài)學(xué)與良性和非典型鱗狀和腺性宮頸病變相似，從而無(wú)法進(jìn)行明確的細(xì)胞學(xué)診斷[2]。但LELC細(xì)胞學(xué)仍存在一些特征：① 存在多態(tài)性淋巴細(xì)胞和非典型上皮細(xì)胞，其中后者表現(xiàn)出明顯的核增大(3～4個(gè)中間細(xì)胞核)，染色質(zhì)細(xì)，胞質(zhì)幾乎不明顯。② 背景中存在不明確的腫瘤細(xì)胞邊界、腫瘤細(xì)胞簇及大量淋巴樣細(xì)胞[10]。③ 腫瘤細(xì)胞背景及細(xì)胞簇內(nèi)可見(jiàn)大量的淋巴細(xì)胞。④ 細(xì)胞角化不全，小核細(xì)胞增多，細(xì)胞間橋、角質(zhì)化或腺體形成，這些特點(diǎn)有助于排除其他疾病[10]。

2.4.2 病理學(xué)與免疫組化 LELC的病理學(xué)特征包括：合胞體狀生長(zhǎng)模式，腫瘤細(xì)胞呈片狀和巢狀，伴密集的炎性細(xì)胞浸潤(rùn)，這些炎癥細(xì)胞主要是小淋巴細(xì)胞，腫瘤細(xì)胞具有邊緣不清、核大、染色質(zhì)呈細(xì)顆粒狀或透明、核仁變異明顯、分化差等特點(diǎn)[11]。

LELC具有特異的免疫組化特征，在LELC的診斷中具有非常重要的作用。根據(jù)目前研究，LELC細(xì)胞簇內(nèi)見(jiàn)大量CD 3+T細(xì)胞、CD 20+B細(xì)胞和CD 8+T細(xì)胞共存的3級(jí)淋巴結(jié)構(gòu)[12]。其中CD 3+T細(xì)胞占優(yōu)勢(shì)，其次是CD 20+B細(xì)胞，CD 20+B細(xì)胞局限于腫瘤小葉周圍的小簇中。CD 8+T細(xì)胞主要分布于腫瘤小葉內(nèi)、腫瘤小葉周圍及整個(gè)腫瘤床， CD 4+T細(xì)胞主要位于腫瘤小葉周圍和整個(gè)腫瘤周圍。還檢測(cè)到單核細(xì)胞/巨噬細(xì)胞譜系中散在的CD 68+和CD 163+炎性細(xì)胞。CD 8+T細(xì)胞是在腫瘤小葉中發(fā)現(xiàn)的唯一免疫細(xì)胞，因而被認(rèn)為是真正的腫瘤浸潤(rùn)淋巴細(xì)胞[12]。研究表明，3級(jí)淋巴樣結(jié)構(gòu)影響患者對(duì)E 6 / E 7疫苗的反應(yīng)[13]。另外，免疫組織化學(xué)法不同對(duì)LELC的診斷也會(huì)有所影響。

2.5 治療

宮頸LELC分期通常較早，大多數(shù)為FIGO分期Ⅰ、Ⅱ期。治療方式與一般宮頸鱗癌相同，早期患者主要手術(shù)治療，晚期患者以放化療相結(jié)合為主要治療方式。由于該腫瘤與鼻咽癌相似，化療常選擇卡鉑。培美曲塞、多西他賽和吉西他濱通常用作二線治療。但有關(guān)研究表明，盡管LELC最初對(duì)治療有反應(yīng)，但腫瘤復(fù)發(fā)且反復(fù)發(fā)作，累積毒性的風(fēng)險(xiǎn)限制了長(zhǎng)期使用[14]。但總的來(lái)說(shuō)，治療效果優(yōu)于其余類型宮頸癌。雖然宮頸LELC為低分化癌，在形態(tài)學(xué)上表現(xiàn)為較高侵襲性，但淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移率較低，預(yù)后優(yōu)于其他類型鱗癌[6]。其原因尚不清楚，有專家認(rèn)為是由于腫瘤誘導(dǎo)了細(xì)胞免疫與體液免疫反應(yīng)，也有人認(rèn)為和腫瘤相關(guān)性抗原介導(dǎo)的宿主對(duì)淋巴細(xì)胞浸潤(rùn)的免疫反應(yīng)相關(guān)。Philippe等[15]研究表明，LELC組織中存在高比例的CD 3+、CD 8+T淋巴細(xì)胞，腫瘤外周存在CD 4+T細(xì)胞和CD 20+B細(xì)胞浸潤(rùn)，可以解釋LELC的良好預(yù)后，淋巴細(xì)胞亞群之間在抑制腫瘤發(fā)展及轉(zhuǎn)移中的機(jī)制需要進(jìn)一步研究。

另外，免疫治療在LELC的治療中也具有重要意義。程序性死亡因子1配體(programmed death-1 ligand，PD-L1)的表達(dá)已在宮頸癌(鱗狀細(xì)胞癌和腺癌)和宮頸上皮內(nèi)瘤變病變中占很大比例[6]，但其在LELC中的狀態(tài)未知，因?yàn)槟壳吧袩o(wú)研究。肺LELC的研究證實(shí)了PD-L1在LELC癌細(xì)胞中的表達(dá)，以及肺LELC對(duì)PD-1抑制劑nivolumab的良好治療反應(yīng)[16]。Pinto等[6]的研究中，8例患者中有7例在腫瘤細(xì)胞中顯示PD-L1過(guò)表達(dá)，其中3例腫瘤顯示陽(yáng)性細(xì)胞的50%以上。這些PD-L1過(guò)表達(dá)的患者將來(lái)可能成為檢查點(diǎn)抑制的候選者[16]。其次，宮頸LELC PD-L1和EBV之間是否存在重要相互作用，有待進(jìn)一步研究。

2.6 展望

宮頸LELC是宮頸癌的一種罕見(jiàn)病理類型，其治療方案仍不完善，相信隨著醫(yī)療事業(yè)的發(fā)展，診療會(huì)越來(lái)越規(guī)范，為更多的宮頸LELC患者帶來(lái)福音。