石東旭 李建廠

濱州醫(yī)學(xué)院附屬醫(yī)院，山東 256603

急性白血病是造血干細(xì)胞的惡性克隆性疾病，主要是骨髓中異常的原始細(xì)胞及幼稚細(xì)胞大量增殖并抑制正常造血，可廣泛浸潤(rùn)肝、脾、淋巴結(jié)等各種臟器。而SET基因在急性白血病發(fā)生和發(fā)展過程中扮演著一定的角色，其扮演的角色主要通過不同的通路誘導(dǎo)急性白血病的發(fā)生和發(fā)展［1］。因此通過對(duì)SET基因的研究將有助于探究急性白血病的發(fā)病機(jī)制，并對(duì)其治療和預(yù)后有重要作用。

1 SET基因

1992年，Von Lindern等首次在急性未分化白血病患者的9號(hào)染色體上發(fā)現(xiàn)了SET-CAN融合基因，并分離鑒定出SET基因。SET基因位于9號(hào)染色體q34.11臂上，由11個(gè)外顯子組成，共12 742 bp，編碼SET蛋白。

SET蛋白作為機(jī)體內(nèi)的一種重要的細(xì)胞因子，其存在多種真核細(xì)胞中，主要位于細(xì)胞核內(nèi)，參與并介導(dǎo)多種細(xì)胞信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通路，并且在調(diào)控DNA復(fù)制、染色質(zhì)重塑、基因轉(zhuǎn)錄、DNA修復(fù)、遷移和細(xì)胞周期進(jìn)程發(fā)揮重要作用［2-4］。

2 SET基因在急性白血病發(fā)病機(jī)制方面的研究

2.1 SET與急性淋巴細(xì)胞白血病

2.1.1 SET-CAN融合基因?qū)е录毙訲淋巴細(xì)胞白血病的機(jī)理研究 SET基因在急性淋巴細(xì)胞白血病中通常與CAN基因形成SET-CAN融合基因，然后再介導(dǎo)急性淋巴細(xì)胞白血病的發(fā)生。其作用機(jī)制主要為SET-CAN融合基因和 NPM1c基 因 在 HOX簇 區(qū) 結(jié) 合 ，通 過Nucleopin-CRM1（細(xì)胞染色體維持蛋白1，chromosomal regino maintenance 1）或NES-CRM1的相互作用，招募廣泛的癌蛋白，激活HOX基因，進(jìn)而導(dǎo)致HOX基因的異常表達(dá)，影響人體正常的造血功能。SET-CAN融合基因轉(zhuǎn)錄所產(chǎn)生的蛋白質(zhì)還可通過促進(jìn)HOXA基因轉(zhuǎn)錄，形成HOXA蛋白質(zhì)，進(jìn)而抑制T細(xì)胞分化。該融合基因還可以直接與P53基因結(jié)合，通過乙酰化抑制P53的激活，使細(xì)胞周期阻滯在G1/S期，進(jìn)而下調(diào)白血病細(xì)胞的凋亡及損傷修復(fù)［3］。SET-CAN融合基因與P53基因結(jié)合的同時(shí)還能與NM23-H1基因結(jié)合，增加AP-1轉(zhuǎn)錄因子活性，激活絲裂原活化蛋白激酶（MAPK）信號(hào)通路，進(jìn)而抑制DNA斷裂成單鏈的活性。SET-CAN融合基因可以通過上調(diào)促癌基因BCL-2，并下調(diào)抗癌基因BAX和Caspase3，影響內(nèi)源性凋亡途徑，進(jìn)而促進(jìn)腫瘤細(xì)胞的轉(zhuǎn)移，最終可導(dǎo)致急性T淋巴細(xì)胞白血病的發(fā)生［5］。而最近Yang等［6］報(bào)道了3例急性T淋巴細(xì)胞白血病的患者攜帶SET-CAN融合基因，均對(duì)大劑量糖皮質(zhì)激素化療無效。有研究顯示SET-CAN融合基因可介導(dǎo)組蛋白H3的乙?；蛊湓谝阴；^程中存在部分丟失，這可能是部分急性淋巴細(xì)胞白血病產(chǎn)生糖皮質(zhì)激素耐藥的一個(gè)潛在機(jī)制。但SET-CAN融合基因?qū)е录毙訲淋巴細(xì)胞白血病更為詳細(xì)的分子機(jī)制現(xiàn)還不十分清楚。

2.1.2 SET-CAN融合基因過表達(dá)的免疫學(xué)表現(xiàn) Zhu等［7］研究發(fā)現(xiàn)SET-CAN融合基因的急性T淋巴細(xì)胞白血病最顯著的免疫表型是極不成熟的原始細(xì)胞，其可能是分化早期的造血細(xì)胞中發(fā)生了惡性轉(zhuǎn)化，此外，Zhu等［7］還發(fā)現(xiàn)過度表達(dá)的SET-CAN融合基因的急性T淋巴細(xì)胞白血病的骨髓中白細(xì)胞比例中位數(shù)增高，其推測(cè)可能反映了SET-CAN融合基因過表達(dá)的急性T淋巴細(xì)胞白血病處于高增殖的狀態(tài)。周箭等［8］研究顯示過度表達(dá)的SET-CAN融合基因的急性T淋巴細(xì)胞白血病患者中均表達(dá)T細(xì)胞免疫標(biāo)志CD5、CD7、胞質(zhì)CD3（cyCD3），同時(shí)表達(dá)一些髓系特異性抗原。而SET-CAN融合基因用常規(guī)染色體核型分析很難檢測(cè)出來，但應(yīng)用熒光原位雜交技術(shù)（FISH）檢測(cè)分析卻可以檢測(cè)到大多數(shù)。

2.1.3 過度表達(dá)的SET-CAN基因的急性淋巴細(xì)胞白血病的臨床表現(xiàn) 過度表達(dá)的SET-CAN融合基因的急性淋巴細(xì)胞白血病多為急性T淋巴細(xì)胞白血?。?］，較少出現(xiàn)于急性B淋巴細(xì)胞白血病。過度表達(dá)的SET-CAN融合基因的急性T淋巴細(xì)胞白血病常表現(xiàn)為淋巴結(jié)、脾臟或肝臟腫大和縱膈受累，且在已報(bào)道的病例中以中青年患者較為多見［9］。而在Chae等［10］研究中顯示過度表達(dá)的SET-CAN融合基因與未表達(dá)的SET-CAN融合基因的患者相比，過度表達(dá)的SET-CAN融合基因的患者表現(xiàn)出明顯的皮質(zhì)類固醇和化療耐藥性增加，但兩者對(duì)造血干細(xì)胞移植后的臨床結(jié)果無明顯差異。

2.2 SET與急性髓細(xì)胞性白血病

2.2.1 SET基因?qū)е录毙运杓?xì)胞性白血病的致病機(jī)理 近來對(duì)于急性髓細(xì)胞性白血病的研究中發(fā)現(xiàn)，蛋白磷酸酶2A（PP2A）在急性髓細(xì)胞性白血病的發(fā)生和發(fā)展中起到重要作用。PP2A在急性髓細(xì)胞性白血病中反復(fù)失活，導(dǎo)致細(xì)胞內(nèi)的穩(wěn)態(tài)失活，促進(jìn)白血病細(xì)胞的增殖。而PP2A的抑制劑主要有2種，分別為酸性核磷蛋白32A又稱PP2A抑制劑1［11］和SET蛋白又稱為PP2A抑制劑2。其中SET蛋白在急性髓細(xì)胞性白血病對(duì)于PP2A抑制表現(xiàn)較為明顯。

2.2.2 在急性髓細(xì)胞性白血病中影響SET基因的過表達(dá)因素 Arriazu等［12］研究表明p38β對(duì)SET基因的過度表達(dá)產(chǎn)生重要影響。p38β對(duì)SET基因的影響主要通過2種方式，其一是可以與SET結(jié)合蛋白1（SETBP1）相結(jié)合，一起作為SET的穩(wěn)定蛋白，使SET蛋白不會(huì)被蛋白酶水解；其二則是調(diào)節(jié)CK2介導(dǎo)的SET磷酸化并促進(jìn)其轉(zhuǎn)位到細(xì)胞質(zhì)，從而降低PP2A活性，進(jìn)而使白血病細(xì)胞產(chǎn)生和增殖。Cristóbal等［13］研究發(fā)現(xiàn)EVI1基因也是調(diào)控SET基因產(chǎn)生過表達(dá)的重要影響因素，過度表達(dá)的EVI1基因可使SET基因產(chǎn)生過表達(dá)進(jìn)而使白血病細(xì)胞增殖。miRNA-199b的異常表達(dá)也可能與SET過表達(dá)存在一定的相關(guān)性。Pippa等［14］定義了SET基因的最小啟動(dòng)子區(qū)域，并發(fā)現(xiàn)了一個(gè)新的由轉(zhuǎn)錄因子YC、SP1、RUNX1和GATA-2組成多蛋白轉(zhuǎn)錄復(fù)合物，其可以激活急性髓細(xì)胞性白血病中SET的過表達(dá)，其中MYC發(fā)揮重要作用。轉(zhuǎn)錄因子MYC加強(qiáng)了多蛋白轉(zhuǎn)錄復(fù)合物的其他3個(gè)轉(zhuǎn)錄因子的表達(dá)，并支持他們招募到SET的啟動(dòng)子。此外，還發(fā)現(xiàn)在急性髓細(xì)胞性白血病患者中SET的表達(dá)與轉(zhuǎn)錄因子MYC、RUNX1和GATA-2呈顯著正相關(guān)，表明了轉(zhuǎn)錄因子MYC、SP1、RUNX1和GATA-2是急性髓細(xì)胞性白血病中SET表達(dá)的關(guān)鍵轉(zhuǎn)錄調(diào)控因子。

2.2.3 SET過表達(dá)的急性髓細(xì)胞性白血病的預(yù)后 目前對(duì)急性髓細(xì)胞性白血病患者的診斷及預(yù)后的臨床評(píng)估常用染色體核型分析的方法，而Cristóbal等［13］研究表明SET的過表達(dá)與急性髓細(xì)胞性白血病的染色體預(yù)后不良核型有關(guān)。劉洋等［15］研究發(fā)現(xiàn)SET基因表達(dá)水平與完全緩解率呈相關(guān)性，SET基因過度表達(dá)的患者緩解率明顯低于SET低表達(dá)的患者。所以SET基因的過度表達(dá)是急性髓細(xì)胞性白血病獨(dú)立的不良預(yù)后因素［16-17］。

3 針對(duì)SET基因的靶向治療

SET基因在急性白血病中過表達(dá)，使PP2A受到抑制，影響了其分子傳導(dǎo)通路和基因的轉(zhuǎn)錄，引起急性白血病細(xì)胞的惡性增殖。而現(xiàn)在許多研究將SET基因作為抗白血病的靶點(diǎn)。其中PP2A激活劑可有效抑制SET基因的過表達(dá)，明顯影響SET-PP2A通路的作用?，F(xiàn)研究較深入的PP2A激活劑分別為下列幾種。

3.1 FTY720及其衍生物 FTY720是一種鞘氨醇類似物。其可以激活PP2A活性，影響SET-PP2A通路，抑制SET的表達(dá)，阻止白血病細(xì)胞的生存和發(fā)展［18］，但其有嚴(yán)重的心臟毒性，且毒性超過了所需的抗腫瘤劑量。而Arriazu等［12］研究中發(fā)現(xiàn)CM-123比FTY720更安全，且沒有心臟毒性。CM-123與FTY720對(duì)急性髓系細(xì)胞性白血病的作用機(jī)制相同，并可作為單一藥物在體內(nèi)外抑制急性髓細(xì)胞性白血病的細(xì)胞增殖活性。SH-RF-177是一種可以有效磷酸化的FTY720類似物，在不誘導(dǎo)1-磷酸鞘氨醇（S1P）受體激活的情況下，干擾SET-PP2A通路，影響急性淋巴細(xì)胞白血病的發(fā)展［19］。

3.2 COG112及其衍生物 COG112是一種基于短載脂蛋白E-片段的肽，其可以影響SET-PP2A及SET-NM 23-H1的通路，增強(qiáng)PP2A的活性，使白血病細(xì)胞的增殖和轉(zhuǎn)移受到抑制。OP449是COG112二聚化后的衍生藥物，活性更強(qiáng)。應(yīng)用OP449可減少PP2A與SET的相互作用，而顯著降低急性T淋巴細(xì)胞白血病的細(xì)胞系的存活率，PP2A活性恢復(fù)，c-myc的表達(dá)和活性顯著降低。同時(shí)研究發(fā)現(xiàn)酪氨酸激酶靶向藥和OP449聯(lián)合應(yīng)用在降低急性T淋巴細(xì)胞白血病細(xì)胞活性方面比單獨(dú)使用任何一種藥物更有效，其中OP449與多維替尼的協(xié)同效應(yīng)最顯著，從而為急性T淋巴細(xì)胞白血病的患者提供了一種潛在的新治療策略［20］。

4 展 望

SET廣泛存在于人體的組織器官中，其異常表達(dá)通過影響不同的分子通路在急性白血病的產(chǎn)生、轉(zhuǎn)移及化療藥物的耐藥性中扮演重要角色，其過度表達(dá)已成為急性白血病不良預(yù)后的重要獨(dú)立因素。對(duì)影響SET基因過度表達(dá)的具體分子機(jī)制仍不十分清楚。因此，對(duì)影響SET基因過表達(dá)的分子機(jī)制的研究有利于清楚急性白血病的發(fā)生、發(fā)展及轉(zhuǎn)移，而對(duì)SET靶點(diǎn)的抑制劑的研究，也有助于為臨床治療急性白血病提供新的方案。