王怡茹，韋 婧，張一凡，劉 萍

（1.上海中醫(yī)藥大學附屬龍華醫(yī)院心病科，上海 200032；2.上海市徐匯區(qū)中心醫(yī)院，上海 201210）

現代醫(yī)學認為，大量細胞因子參與了動脈粥樣硬化（atherosclerosis，AS）的發(fā)生、發(fā)展過程，導致血管內壁形態(tài)結構發(fā)生變化，損傷血管內皮，改變血流動力學，形成易損斑塊，從而引發(fā)冠狀動脈AS性心臟病、腦梗死等心腦血管疾病。

細胞因子是指參與細胞間信號傳導的一類小蛋白調節(jié)物質，主要包括C反應蛋白、白細胞介素、腫瘤壞死因子、趨化性細胞因子、基質金屬蛋白酶等。根據AS炎癥反應過程中不同作用可分為促炎性因子（促AS）和抗炎性因子（抗AS）［1］。不過一些細胞因子功能尚未明確，需要根據周圍環(huán)境來區(qū)分其在AS發(fā)生、發(fā)展過程中發(fā)揮的生物學功能［2，3］。此外，細胞因子引起血管內皮功能障礙，并伴有黏附分子和趨化因子的上調，從而促進免疫細胞（單核細胞，嗜中性粒細胞，淋巴細胞）遷移至AS部位發(fā)揮作用［4］。細胞因子還可促進平滑肌細胞（smooth muscle cell，SMC）的增殖和遷移來影響SMC的功能。在AS后期，促炎性細胞因子引起AS斑塊的不穩(wěn)定，各種細胞的凋亡和基質降解，從而加速斑塊破裂和血栓形成［5］。以下就不同的細胞因子對于AS的影響及機制展開綜述。

1 C反應蛋白（C-reaction protein，CRP）

CRP是一種急性時相反應蛋白，血液中的CRP主要由肝細胞合成，泡沫細胞產生的白介素-6也可誘導產生少量CRP［6，7］。損傷、炎癥或感染的急性期均可使其生成增加，在炎癥刺激后大部分CRP釋放到血液循環(huán)中［8］，其濃度可升高1 000倍以上。CRP與低密度脂蛋白（low density lipoprotein，LDL）結合并存在于AS斑塊中，表明CRP參與了AS斑塊形 成 的 病 理 過 程［9，10］。有 研 究 指 出，高 敏CRP（hsCRP）作為一個敏感的循環(huán)炎癥標志，可能成為冠心病的獨立危險因素，用于預測未來的心血管事件［11，12］，并可通過監(jiān)測hsCRP指標以確定患者對治療用藥的信息反饋。

CRP通常被認為能增強炎癥反應并促AS病理發(fā)展，其可能作用機制如下［13-16］：（1）參與炎癥反應。沉積于AS局部病灶的CRP可誘發(fā)血管內皮細胞分泌趨化因子和黏附分子，使多種細胞積聚于局部病灶并分泌促炎癥因子；（2）參與斑塊形成。CRP增強LDL的調理素作用，促進巨噬細胞攝取經過修飾的LDL，增加泡沫細胞含量，從而參與AS斑塊的形成；（3）促進血栓形成。CRP可以活化血管內皮細胞，促進其合成纖溶酶原激活物抑制劑-1和促凝因子。CRP還可增加單核細胞組織因子的表達和分泌，組織因子是外源性的凝血途徑啟動因子，通過凝血系統的激活促進形成血栓；（4）促進內皮功能障礙。CRP促使血小板、單核細胞和T淋巴細胞等黏附于內皮細胞，引起血管內皮細胞功能障礙；CRP還可介導補體活性并經由經典途徑激活補體系統，誘發(fā)脂質沉積并損傷血管內皮；此外，CRP與氧化LDL結合后可激活單核-巨噬細胞，從而抑制內皮型一氧化氮合酶，減弱血管舒張功能，導致內皮功能障礙。

2 白細胞介素（interleukin，IL）

簡稱白介素，是一種多肽，在免疫調節(jié)及炎癥反應過程中具有重要的作用，并與心腦血管疾病關系密切。

2.1 IL-1β

IL-1通常是膜結合的，主要在局部而非全身產生影響。IL-1β是循環(huán)的IL-1的主要形式，被認為是促炎性細胞因子，主要由巨噬細胞、中性粒細胞和內皮細胞產生，通過炎癥小體的組裝介導cas?pase-1的激活［17］，從而調控炎癥反應［18］。膽固醇可誘導炎性晶體沉積于斑塊的壞死核中，所以IL-1β含量增加與動脈壁中膽固醇蓄積導致的促炎作用之間存在密切聯系［19］。

目前已有臨床研究證明抑制IL-1β表達可治療多種慢性炎癥性疾病，表明IL-1β具有作為AS抗炎治療靶點的臨床潛力［20］。其中卡那奴單抗（一種人源IL-1β特異性單克隆抗體）的臨床結果提示，該藥可顯著降低CRP、IL-6、膽固醇和甘油三酸酯含量，減少急性心血管事件［21-24］?？傊?，IL-1β特異性單克隆抗體表現出有效的抗炎作用，可預防心血管疾病。

2.2 IL-6

又稱前炎癥細胞因子，主要由巨噬細胞和內皮細胞產生，也可通過刺激肝細胞產生。是一種作用廣泛的免疫細胞激活劑和細胞因子，參與先天性和適應性免疫反應，可調節(jié)急、慢性炎癥，并發(fā)揮抗感染及影響造血作用［25，26］。

據報道，冠心病患者血液中IL-6水平顯著高于健康人，且疾病嚴重性與IL-6表達含量成正相關［27］。此外，斑塊破裂的情況下，IL-6水平明顯升高［28］。因此，IL-6可能成為預測AS斑塊易損性的潛在標志物。

IL-6對于動脈粥樣斑塊的形成也起著十分重要的作用，可能的機制有［29-31］：（1）增強其他炎性細胞因子的表達，激活巨噬細胞分泌單核細胞趨化蛋白，誘導白細胞、中性粒細胞、單核細胞等在血管中黏附和聚集，增強內皮細胞的炎癥反應；（2）誘導血小板源性生長因子，促進血管平滑肌細胞（vascular smooth muscle cell，VSMC）增殖并導致血管重構，使斑塊面積增大并趨于不穩(wěn)定，進而加快AS進展；（3）誘導肝細胞產生纖維蛋白原和纖溶酶原激活物抑制劑，導致機體纖溶功能低下，同時促進血小板聚集和血栓形成。

2.3 IL-10

是由Th2細胞產生的一種抗炎因子，可抑制巨噬細胞釋放的炎癥介質，并能促進其他抗炎因子（如IL-2和重組人干擾素）的分泌，對于AS斑塊的形成及穩(wěn)定具有保護作用。IL-10對炎癥的抑制作用主要表現在［32，33］：（1）抑制Th1和自然殺傷細胞的活性，抑制T淋巴細胞調亡；（2）減少單核細胞表面的主要組織相容性復合物Ⅱ類分子表達量，降低單核細胞的抗原呈遞能力；（3）減少IL-1、IL-6、IL-8和腫瘤壞死因子-α（TNF-α）等炎性因子的分泌，抑制炎性反應，減輕炎癥對血管的損傷。

2.4 IL-17

主要是由CD4+T細胞、輔助T細胞17產生，在AS及其并發(fā)癥的病變過程中有重要作用。IL-17與受體IL-17R結合后激活下游炎性因子，如促分裂原活化蛋白激酶、核因子-κB等，誘導受體細胞分泌更多炎性因子，如CRP、IL-1、IL-6、基質金屬蛋白酶等，并募集巨噬細胞、中性粒細胞、T淋巴細胞等免疫細胞至局部斑塊病灶處。抑制IL-17，阻止斑塊增大，緩解患者臨床癥狀［34］。

3 TNF-α

主要由單核-巨噬細胞、T淋巴細胞、內皮細胞及SMC等產生，是一種具有多重生物學功能的細胞因子，促進AS的病理過程，增加心腦血管疾病的危害性。AS斑塊包含TNF-α，且血漿中TNF-α水平與不良心血管事件的發(fā)生率密切相關，TNF-α基因敲除可有效降低高脂肪飲食小鼠的AS發(fā)生率［35，36］，積 極 抗TNF-α可 減 少 意 外 心 血 管 事 件發(fā)生［37］。

TNF-α參與AS斑塊形成的可能機制有［38，39］：（1）內皮細胞損傷。TNF-α增加內皮細胞通透性，使脂質穿透血管內膜的能力加強，參與AS斑塊形成；（2）抑制纖溶，促進凝血；（3）促進SMC的增生和基質金屬蛋白酶的表達。

4 趨化性細胞因子

趨化性細胞因子是一類具有募集、活化特定白細胞功能的小分子蛋白質，可分為α、β、γ及CX3C四個亞族。單核細胞趨化蛋白-1（monocyte chemo?tactic protein 1，MCP-1）是β亞族的代表，主要來源于巨噬細胞源性的泡沫細胞。MCP-1與其受體結合后，促進白細胞遷移到炎癥病變處，進而激活單核/巨噬細胞并使其牢固黏附于活化的內皮細胞表面［40］。MCP-1加速小鼠AS的進展［41］，若使MCP-1缺失則可阻止巨噬細胞的募集和AS的形成而不影響脂蛋白代謝，提示干預MCP-1或可抑制AS病理進展［41，42］。

5 基質金屬蛋白酶（matrix metalloproteinases，MMPs）

可由巨噬細胞分泌而來，活化和轉錄過程受細胞因子的調控，主要作用是降解細胞基質，是AS斑塊趨向不穩(wěn)定型的主要原因之一［43，44］。MMPs可通過活化血小板、損傷血管內膜等機制導致硬化斑塊破裂，與斑塊的易損性密切相關［45］，在AS斑塊中的脆弱區(qū)域發(fā)現MMP活性增加［46］。

MMP-9是其中最重要的一種，也稱為明膠酶B，主要由活化的巨噬細胞和VSMC產生。大量的MMP-9可過度降解細胞外基質，導致AS斑塊纖維帽變薄，繼而增加斑塊的易破裂性［47］。抑制MMP-9的表達可減緩AS病理發(fā)展，并減少巨噬細胞浸潤和膠原沉積［48］。臨床研究表明，AS易損斑塊中MMP-9含量與非易損斑塊及正常組相比明顯偏高，因此推測MMP-9表達量與AS斑塊易損性呈正相關［49］。MMP-9可用于預測AS斑塊易損性［50］。

MMP-2是促進斑塊形成后細胞外基質降解的關鍵酶之一，并促進VSMC的增殖和遷移［51］，被認為是血管重構的獨立危險因素。當血管內皮受損時，單核-巨噬細胞和內皮細胞分泌MMP-2，降解內皮細胞基底膜，降低血管內皮的防御能力。抑制MMP-2表達可增強載脂蛋白E敲除小鼠的斑塊穩(wěn)定性，可能機制是通過積聚SMC以發(fā)揮穩(wěn)定斑塊的作用［52］。

6 結語及展望

細胞因子在AS過程中具有調控炎癥反應的關鍵作用，針對細胞因子及其信號傳導途徑或可抑制斑塊形成，減緩AS病理過程，從而降低其相關的心腦血管疾病發(fā)生率。但是目前將抑制細胞因子的藥物用于AS治療仍存在以下問題和挑戰(zhàn)。第一，部分細胞因子的作用存在兩面性，對斑塊的促進或抑制作用取決于AS的不同時期，所以藥物研發(fā)和使用具有矛盾性；第二，某些細胞因子的生物學功能尚未完全闡釋清楚，貿然抑制或者促進其表達量，可能會增加臨床試驗受試者的風險；第三，人體是一個非常復雜的結構，抑制某種細胞因子或許可以減緩AS進展，但與此同時亦可能影響其他臟器功能。

總之，針對細胞因子研發(fā)治療AS的藥物具有廣闊的應用前景，但是在研究過程中需要十分謹慎且全面。