劉歡，張紅，陳孟溪

1 湖南中醫(yī)藥大學(xué) 湖南長(zhǎng)沙 410208 2 湖南中醫(yī)藥大學(xué)第一附屬醫(yī)院 湖南長(zhǎng)沙 410007

腦瘤包括原發(fā)性顱內(nèi)腫瘤和繼發(fā)性顱內(nèi)腫瘤，原發(fā)性顱內(nèi)腫瘤是源于顱內(nèi)各組織的惡性腫瘤，其中以膠質(zhì)瘤最為常見(jiàn)，繼發(fā)性顱內(nèi)腫瘤則是由身體其他部位的腫瘤細(xì)胞轉(zhuǎn)移至顱內(nèi)而成。目前針對(duì)腦瘤的西醫(yī)治療方式主要有手術(shù)、放療、化療、靶向及免疫治療等。但臨床大多數(shù)患者發(fā)現(xiàn)時(shí)已失去手術(shù)最佳時(shí)機(jī)且術(shù)后易復(fù)發(fā)，放療由于腦部富含豐富神經(jīng)以及化療由于血腦屏障的存在而受限制且不良反應(yīng)大，靶向及免疫治療目前仍處于探索中。近年來(lái)，隨著臨床觀察及實(shí)驗(yàn)廣泛開(kāi)展，中醫(yī)藥在治療腦瘤方面受到了許多越來(lái)越多醫(yī)家及患者重視。其中活血化瘀藥及開(kāi)竅藥分別在抗腦瘤及促進(jìn)藥物透過(guò)血腦屏障中發(fā)揮重要作用，但對(duì)這兩類(lèi)中藥臨床中也存在著許多爭(zhēng)議，如加劇腫瘤細(xì)胞轉(zhuǎn)移風(fēng)險(xiǎn)等。

活血化瘀藥應(yīng)用于腦瘤的理論依據(jù)

1 與血瘀證相關(guān)的中醫(yī)發(fā)病機(jī)制

傳統(tǒng)中醫(yī)理論體系中并無(wú)腦瘤這一病名，多根據(jù)其癥狀將其歸為中醫(yī)學(xué)中的“頭痛”“頭風(fēng)”“眩暈”等范疇。對(duì)于腦瘤的病因病機(jī)，目前諸醫(yī)家尚未達(dá)成統(tǒng)一的共識(shí)，臨床用藥時(shí)也各有側(cè)重。但總體上可將其歸納為以肝脾腎虛為本，痰、氣、瘀、毒邪為標(biāo)的虛實(shí)夾雜的發(fā)病機(jī)制。

瘀血貫穿于腦瘤發(fā)生發(fā)展整個(gè)過(guò)程，早有古代醫(yī)家就已明確指出瘀血是瘤疾形成的必不可少條件之一?！端貑?wèn)·舉痛論》記載：“血?dú)饣舨坏眯?，故宿昔而積成矣”。《圣濟(jì)總錄》言：“瘤之為義，留滯不去也”。清末醫(yī)家唐宗海曾在《血證論》中敘述云：“瘀血在經(jīng)絡(luò)臟腑之間，則結(jié)為癥瘕”。至于瘀血的成因是多方面的，總體可歸納為以下兩個(gè)方面：一則因虛致瘀，腦瘤患者，或先天腎精虧虛，或肝血不足，或脾胃虛弱，或久病耗損，致腦竅氣虛血損，血行無(wú)力，壅遏脈道，滯而成瘀，瘀久則結(jié)為腫塊。二則因?qū)嵵吗?，臟腑功能失調(diào)或虛邪賊風(fēng)犯腦，導(dǎo)致氣機(jī)郁滯，痰濕內(nèi)停，氣為血帥，血隨氣行，氣不行則血不暢；血不行則為水，水不行則為瘀，津血同源而痰瘀互生。是故瘀血既是病程發(fā)展的病理產(chǎn)物，也是發(fā)生腦瘤的病因。

2 與血液高凝狀態(tài)相關(guān)的現(xiàn)代研究機(jī)制

惡性腫瘤可使機(jī)體的血液處于高凝狀態(tài)，早在20世紀(jì)80年代就有學(xué)者對(duì)癌癥病人的血液流變性進(jìn)行觀察，發(fā)現(xiàn)80%以上腫瘤患者呈現(xiàn)血液高黏狀態(tài)[1]。腫瘤病人血液高黏狀態(tài)的發(fā)生機(jī)制并不十分明確，主要認(rèn)為與癌細(xì)胞加劇血小板聚集、癌細(xì)胞本身釋放的促凝因子、腫瘤血管內(nèi)皮細(xì)胞損傷、凝血系統(tǒng)被激活等有關(guān)[2-5]。血液高凝狀態(tài)又可促進(jìn)腫瘤細(xì)胞的增殖分化及轉(zhuǎn)移[6]。據(jù)相關(guān)實(shí)驗(yàn)研究發(fā)現(xiàn)，血液高凝狀態(tài)可導(dǎo)致凝血酶的產(chǎn)生，而凝血酶可激活多種信號(hào)傳導(dǎo)通路促進(jìn)腫瘤新生血管生成和腫瘤轉(zhuǎn)移[7]。

3 活血化瘀藥在腦瘤中的的作用機(jī)制

有學(xué)者對(duì)中醫(yī)治療原發(fā)性腦瘤文獻(xiàn)進(jìn)行統(tǒng)計(jì)，發(fā)現(xiàn)位于前三位藥物的分別是補(bǔ)益藥、清熱藥、活血化瘀藥，且其中川芎的用藥頻次居于第一位[8]。已有許多文獻(xiàn)證實(shí)腫瘤患者采用活血化瘀法治療能通過(guò)抑制血小板活性、抗凝、促進(jìn)纖溶等達(dá)到改善血液高凝狀態(tài)、阻斷血管生成等目的，間接或直接抑制、殺滅腫瘤細(xì)胞[9-11]。

開(kāi)竅藥應(yīng)用于腦瘤的理論依據(jù)

1 開(kāi)竅藥引藥入腦的中醫(yī)機(jī)制

尤在涇在《醫(yī)學(xué)讀書(shū)記》明確指出：“兵無(wú)向?qū)?，則不達(dá)賊境；藥無(wú)引使，則不通病所?！遍_(kāi)竅藥，性多辛香走竄，具有通關(guān)開(kāi)竅，引藥上行之功，常用于治療腦疾。如麝香、石菖蒲、冰片等均是通關(guān)利竅之上品，古人早在典籍中有明確記載，《本草綱目》云：“麝香走竄，能通諸竅之不利”。《本草本義》言：“石菖蒲使耳目聰明，九竅通利?！薄侗静萁?jīng)疏》指出冰片“性善走竄開(kāi)竅，無(wú)往不達(dá)”。腦瘤病人多清竅不利，芳香開(kāi)竅藥不僅能醒腦開(kāi)竅，與活血藥協(xié)同，可促活血藥物上行以達(dá)宿結(jié)于顱內(nèi)的癌灶發(fā)揮抗腫瘤之效。

2 開(kāi)竅藥對(duì)血腦屏障的現(xiàn)代作用機(jī)制

藥物入腦第一步就要經(jīng)過(guò)血腦屏障，它能夠阻止水溶性以及大分子藥物進(jìn)入腦組織，致使腦瘤患者治療效果欠佳。但是研究發(fā)現(xiàn)，開(kāi)竅藥在腦內(nèi)有較高濃度的分布且停留時(shí)間長(zhǎng)；其有效成分主要為脂溶性強(qiáng)、分子量極小的揮發(fā)性成分，易透過(guò)血腦屏障[12-13]；并且能夠過(guò)抑制或誘導(dǎo)各種通路，如抑制P-糖蛋白的表達(dá)、降低Ca2+濃度等改變血腦屏障的通透性促進(jìn)其他藥物進(jìn)入腦內(nèi)，增加腦組織中治療藥物的濃度[14-16]。如有研究表明，石菖蒲、冰片可以通過(guò)下調(diào)P糖蛋白的表達(dá)、升高5-羥色胺 （5-HT）等促進(jìn)血腦屏障的開(kāi)放[17-20]。

合理運(yùn)用活血化瘀藥及開(kāi)竅藥

見(jiàn)瘀之證，方可行瘀。若是活動(dòng)性出血者，活血法乃大忌。腦瘤患者體質(zhì)虧虛甚者，恐不耐攻伐，反致邪寇擴(kuò)散，也當(dāng)慎用活血之法。此外，本文取開(kāi)竅之品，意在助藥物上行于腦，故非神昏救急者亦可用之，然劑量當(dāng)斟酌用之，否耗散正氣。

1 西診中治

除了中醫(yī)傳統(tǒng)的望、聞、問(wèn)、切四診之外，借用現(xiàn)代醫(yī)療技術(shù)手段能夠輔助中醫(yī)更細(xì)致更微觀的了解病情以做到合理用藥，對(duì)于使用活血藥的患者，可通過(guò)觀測(cè)血常規(guī)、凝血功能及血脂這些指標(biāo)合理加減活血藥物的劑量；此外，若患者免疫指標(biāo)下降者，可適當(dāng)予以扶正之品，且慎用破血行瘀之法。西醫(yī)診斷，中醫(yī)治療，相輔相成，消癥有度。

2 隨證選類(lèi)

活血化瘀藥依據(jù)其作用的不同，分活血止痛、活血通經(jīng)、活血療傷及破血消癥之屬。瘀血致頭痛甚者，偏用延胡索、川芎等活血止痛；瘀血致經(jīng)行不暢，肢體麻木者，偏用桃仁、紅花等活血通經(jīng)；活血療傷之品多善治筋骨疼痛，若腦瘤晚期伴骨轉(zhuǎn)移者，可酌情伍血竭、骨碎補(bǔ)等止骨痛；破血消癥之品多為蟲(chóng)類(lèi)藥，散積力強(qiáng)，腦瘤初期體質(zhì)未虛，邪實(shí)結(jié)聚，可伍水蛭、虻 蟲(chóng)等。

開(kāi)竅藥也具化痰開(kāi)竅、辛涼開(kāi)竅、辛溫開(kāi)竅之別，痰凝甚者，癥見(jiàn)頭痛，眩暈，肢體麻木，言謇，嘔吐痰涎，舌淡苔膩，脈弦，擇石菖蒲化痰開(kāi)竅；熱勢(shì)甚者，癥見(jiàn)頭脹痛，嘔吐，口苦口渴，發(fā)熱，肢體抽搐，舌紅苔黃，脈弦數(shù)，選冰片、蘇合香辛涼開(kāi)竅；寒邪甚者，癥見(jiàn)頭昏倦怠，形寒肢冷，大便溏稀，小便清長(zhǎng)，舌淡苔白，脈沉無(wú)力，擇麝香辛溫開(kāi)竅。故臨床擇藥時(shí)針對(duì)各類(lèi)藥物的不同效用特點(diǎn)隨證選用。

3 恰當(dāng)配伍

腦瘤患者引起瘀血的病因及具體的病證具有多樣性。合適的配伍可祛除病因，改善癥狀，如因寒凝致瘀血者，可配伍溫里散寒、溫通經(jīng)脈之品；瘀熱互結(jié)者，當(dāng)增清熱涼血等瀉熱之屬；痰濕致瘀者，宜配祛濕化痰藥；因虛致瘀或久瘀致虛者，予以補(bǔ)益之品；癥瘕內(nèi)結(jié)者，可投軟堅(jiān)散結(jié)藥。開(kāi)竅藥辛香走竄，易傷正氣，腦瘤患者本體質(zhì)多虛，故可配伍益氣扶正之品。據(jù)現(xiàn)代藥理學(xué)研究，許多中藥成分具有抗腫瘤的作用，如天葵子、生南星等，可以酌情加之，且研究發(fā)現(xiàn)適當(dāng)配伍補(bǔ)氣藥、解毒藥、收斂藥可抑制腫瘤轉(zhuǎn)移[21]。臨床舉方選藥從不是單一選擇，恰當(dāng)?shù)呐湮槟軌蛱岣忒熜Вm應(yīng)復(fù)雜的病情，降低毒副作用。

案例分析

患者，男，68歲，2020年9月5日初診。于2020年5月發(fā)現(xiàn)顱內(nèi)占位病變，外院行手術(shù)治療，病檢示：膠質(zhì)細(xì)胞瘤。后行伽馬刀放射治療。來(lái)診癥見(jiàn)：頭部刺痛，頭暈，神疲乏力，偶伴惡心嘔吐，嘔吐物多為清水痰涎，納呆，口干，言語(yǔ)清晰，夜寐欠安，二便調(diào)，舌體稍胖，舌質(zhì)暗紅，苔偏白膩，脈沉細(xì)。辨證：患者左腦膠質(zhì)瘤術(shù)后及放療后，攻伐之時(shí)，正氣亦傷，精氣血虧虛，清竅失養(yǎng)，故見(jiàn)頭暈；氣虛血行無(wú)力，瘀阻腦絡(luò)，不通則痛，故見(jiàn)頭部刺痛。患者脾氣虧虛，氣血運(yùn)化乏源，故見(jiàn)神疲乏力，納呆；水谷精微難以運(yùn)化輸布，痰濕內(nèi)生，故見(jiàn)口干，惡心嘔吐，嘔吐物多為清水痰涎；舌體稍胖，舌質(zhì)暗紅，苔偏白膩，脈沉細(xì)皆是痰瘀之象。故此辨證為脾胃虧虛，痰瘀內(nèi)阻證。選方六君子湯合通竅活血湯加減以奏健脾益胃，化痰祛瘀之效。用藥：黨參 15g，白術(shù) 15g，茯苓 12g，半夏 9g，陳皮 6g，桃仁 10g，紅花 10g，川芎 6g，赤芍 6g，石菖蒲 9g，酸棗仁 15g，神曲 9g，麥芽 6g，人工麝香 1g，大棗 3枚，生姜 6片，甘草 6g，共21劑水煎服 1劑/d，早晚溫服。

服方1月后患者復(fù)診，訴頭部刺痛，頭暈較前緩解，偶有發(fā)作，惡心嘔吐發(fā)作次數(shù)減少，食欲及睡眠有所改善，但仍覺(jué)疲倦乏力，口中黏膩?；颊呔貌?，痰瘀膠著成痼，正氣恢復(fù)較慢，故治療加強(qiáng)益氣化痰祛瘀之功；守方加用太子參15g，黃芪30g，制白附子10g，僵蠶5g。藥后患者訴上訴癥狀均有所改善，復(fù)查顱腦MRI為左腦膠質(zhì)瘤術(shù)后放療后改變，實(shí)驗(yàn)室檢查無(wú)異?！，F(xiàn)患者病情穩(wěn)定，定期復(fù)查，繼續(xù)于門(mén)診中藥治療。

按語(yǔ)：腦瘤的發(fā)生發(fā)展是正氣虧虛，邪毒內(nèi)結(jié)相互作用的結(jié)果。觀本案患者之疾苦，邪毒主要責(zé)之于虛、痰、瘀；故當(dāng)以益氣，化痰，祛瘀為治療大法。脾胃為生痰之源，方中黨參，白術(shù)，茯苓可健補(bǔ)脾胃而痰邪自去；半夏化痰兼能散結(jié)；氣行則痰消，陳皮理氣化痰；桃仁、紅花、赤芍、川芎活血祛淤；神曲、麥芽健胃開(kāi)食；酸棗仁安神益智；人工麝香通竅，助藥物上行入腦。石菖蒲一則可助六君子湯增強(qiáng)豁痰化濕之功，二則輔麝香開(kāi)竅助諸藥以達(dá)顱內(nèi)病所；大棗、生姜健脾和胃；甘草調(diào)和諸藥。全方針對(duì)虛、痰、瘀三個(gè)病理因素，又有麝香、石菖蒲作路引，效力專(zhuān)攻病所，上充腦竅，因而收效顯著。

結(jié)語(yǔ)

瘀血是腦瘤發(fā)生發(fā)展中的重要病理因素，活血化瘀藥在腦瘤治療中的作用毋庸置疑，但由于血腦屏障的存在，藥物入腦的濃度較低，故伍開(kāi)竅之品，意在通關(guān)開(kāi)竅，直通病所。臨床之癥病機(jī)復(fù)雜，治療時(shí)當(dāng)中西結(jié)合，正確選藥，活用配伍。上述所言不過(guò)皮毛，對(duì)于如何能夠更好發(fā)揮活血化瘀藥及開(kāi)竅藥在抗腦瘤的功效，如何避免腫瘤轉(zhuǎn)移的爭(zhēng)議，尚需深思。