李曉飛 王靜

1濱州醫(yī)學(xué)院臨床醫(yī)學(xué)院，山東 264003；2煙臺毓璜頂醫(yī)院重癥醫(yī)學(xué)科，山東 264000

化療是惡性血液病主要治療方法之一，骨髓抑制是最常見的化療劑量限制性毒性，粒細(xì)胞減少通常在接受化療后7～12 d內(nèi)發(fā)生，這個周期可能因為化療藥物的不同而有所差異。如應(yīng)用抗代謝藥物之后7～14 d，中性粒細(xì)胞出現(xiàn)最低谷，在7～21 d恢復(fù)，其中中性粒細(xì)胞減少癥非常常見，其減少程度、持續(xù)時間與患者感染甚至死亡風(fēng)險直接相關(guān)［1］。不同程度的中性粒細(xì)胞減少癥有著不同的感染危險性，例如輕度中性粒細(xì)胞減少癥一般無感染危險，而重度中性粒細(xì)胞減少癥有著高感染危險，是需要緊急處理的臨床急癥［2］。

患者出現(xiàn)腹部癥狀是腫瘤患者化療后粒細(xì)胞缺乏期發(fā)生嚴(yán)重感染的臨床表現(xiàn)之一，在化療藥物的毒性作用、粒細(xì)胞缺乏以及一些患者腫瘤細(xì)胞對腸壁的浸潤的綜合因素的作用下，腸道黏膜功能障礙，易于微生物的入侵、出血、壞死、腸壁擴張使血供不足，通透性增加，細(xì)菌、病毒、真菌的侵入而引發(fā)感染［3-5］，常見致病菌為革蘭陰性桿菌。

本研究回顧性分析煙臺毓璜頂醫(yī)院2010年1月至2021年3月期間化療后粒細(xì)胞缺乏期以腹部癥狀為首發(fā)感染表現(xiàn)的35例惡性血液病患者的臨床特點及實驗室、影像學(xué)檢查，進(jìn)行總結(jié)分析，從而為臨床診治粒細(xì)胞缺乏期以腹部癥狀為首發(fā)感染表現(xiàn)的患者治療提供依據(jù)。

1 資料與方法

1.1 基本資料 回顧性分析煙臺毓璜頂醫(yī)院2010年1月至2021年3月期間化療后粒細(xì)胞缺乏期以腹部癥狀為首發(fā)感染表現(xiàn)的35例惡性血液病患者，觀察并記錄其臨床特征、實驗室及影像學(xué)檢查結(jié)果的特點。入選的35例患者中，男20例，女15例，中位年齡42歲（18～77歲）。血液系統(tǒng)疾病包括急性髓系白血病（AML）21例，急性淋巴細(xì)胞白血病（ALL）9例，淋巴瘤5例。

1.2 入選標(biāo)準(zhǔn) 患者化療后需出現(xiàn)粒細(xì)胞缺乏，中性粒細(xì)胞≤0.5×109/L，且期間均有腹部癥狀，包括不明原因腹痛、腹脹、咽痛、吞咽不適、惡心、嘔吐、返酸、呃逆、腹瀉等癥狀，體征可發(fā)現(xiàn)腹部無固定部位壓痛、腸鳴音亢進(jìn)、腹肌緊張等，滿足上述一項或幾項。發(fā)熱患者要求口腔溫度單次測定≥38.3℃（腋溫≥38.0℃）或≥38.0℃（腋溫≥37.7℃）持續(xù)超過1 h。發(fā)熱均需在腹部癥狀及體征出現(xiàn)之后的患者。排除有明顯肺部感染患者。

1.3 主要觀察指標(biāo) 粒細(xì)胞缺乏期發(fā)熱情況，腹部臨床表現(xiàn)包括腹痛、腹脹、咽痛、吞咽不適、惡心、嘔吐、返酸、呃逆、腹瀉，體征有腹部壓痛，聽診腸鳴音減弱或消失、腹肌緊張等情況。實驗室檢查：白細(xì)胞計數(shù)、中性粒細(xì)胞計數(shù)、血紅蛋白、血小板計數(shù)、電解質(zhì)、降鈣素原、C反應(yīng)蛋白（CRP）、1，3-β-D葡聚糖檢測（G試驗）、半乳甘露聚糖檢測（GM試驗）、血培養(yǎng)及大便培養(yǎng)。影像學(xué)檢查：胸部CT、腹部彩超等。

2 結(jié) 果

2.1 腹部情況 35例患者化療后粒細(xì)胞缺乏期間，并發(fā)腹部癥狀表現(xiàn)為不明原因腹痛（9例）、腹脹（5例）、吞咽不適（2例）、惡心（5例）、嘔吐（2例）、返酸（6例）、呃逆（3例）、腹瀉（3例）等癥狀，體征表現(xiàn)為腹部無固定部位壓痛（23例）、腸鳴音亢進(jìn)（9例）、腸鳴音減弱（2例）、腹肌緊張（1例）等。

2.2 發(fā)熱情況 35例患者化療后粒細(xì)胞缺乏期，其中30例腹部癥狀及體征出現(xiàn)4～24 h后才有發(fā)熱（39.0～40.2℃），5例患者始終未發(fā)熱。其中38～39℃8例、39～40℃20例、40～41℃2例，且熱峰時間較長，均大于2 h。

2.3 實驗室結(jié)果 35例患者實驗室檢查提示CRP增高35例（110～300 mg/L）（正常＜5 mg/L）、降鈣素原增高35例（0.55～88.90μg/L）（正常＜0.05μg/L），G試驗、GM試驗無異常，4例糞培養(yǎng)陽性（大腸埃希氏菌3例、彎曲菌1例），6例血培養(yǎng)陽性（大腸埃希氏菌2例、肺炎克雷伯桿菌2例、大腸桿菌1例、肺炎鏈球菌1例）。

2.4 影像學(xué)結(jié)果 35例患者中有21例患者出現(xiàn)腹部CT改變，表現(xiàn)為脂膜炎性改變（11例）、腸腔脹氣（4例）、腸管積氣（3例）及腸管增厚（3例）等，有2例患者同時合并肺部CT改變，提示輕度炎癥伴少量胸腔積液，其余19例肺部CT無異常。

2.5 中性粒細(xì)胞減少情況 35例患者化療后均出現(xiàn)粒細(xì)胞缺乏，其中中性粒細(xì)胞≤0.5×109/L 22例，中性粒細(xì)胞≤0.2×109/L 13例。

3 討 論

化療為惡性血液系統(tǒng)疾病常用治療手段，但化療同樣存在較多的并發(fā)癥，如骨髓抑制，期間會發(fā)現(xiàn)粒細(xì)胞缺乏，繼而并發(fā)感染的發(fā)生，多數(shù)患者以發(fā)熱為首發(fā)癥狀，但仍有部分患者處于粒細(xì)胞缺乏期以腹部癥狀和體征為感染表現(xiàn)形式，不同程度的中粒細(xì)胞減少癥有著不同的感染危險性，例如輕度中性粒細(xì)胞減少癥一般無感染危險，而重度中性粒細(xì)胞減少癥有著高感染危險，是需要緊急處理的臨床急癥，國內(nèi)外報道死亡率30%～70%不等［6-7］。

粒細(xì)胞缺乏期合并腹部癥狀的病變可能涉及的部位包括空腸、回腸、結(jié)腸甚至全消化道［8］，且難以發(fā)現(xiàn)具體部位及感染程度，病情較隱秘，35例患者中發(fā)生率由高到低的腹部癥狀依次為腹痛、腹脹、返酸、惡心、呃逆、腹瀉、吞咽不適、嘔吐，腹痛發(fā)生率最高，但無特異性，部位不固定，可局部疼痛，也可全腹疼痛，且很少伴有腹瀉。發(fā)生率由高到低的體征依次為無固定部位壓痛、腸鳴音亢進(jìn)、腸鳴音減弱、腹肌緊張。其中腹部CT有異常發(fā)現(xiàn)的21例中依次表現(xiàn)為脂膜炎性改變、腸腔脹氣、腸管積氣及腸管增厚等表現(xiàn)，其中脂膜炎性改變占多數(shù)，可引起重視，同時本組患者中合并嚴(yán)重肺部異常的較少見。

粒細(xì)胞缺乏期起初以腹部癥狀為主，后期出現(xiàn)發(fā)熱，病因尚不明確，目前多數(shù)學(xué)者認(rèn)為可能與腫瘤細(xì)胞髓外浸潤導(dǎo)致腸道缺血、出血、潰瘍、黏膜［9］，細(xì)胞毒藥物對胃腸道黏膜的急性損傷［10］，化療后浸潤腸壁的腫瘤細(xì)胞被破壞，引起組織的炎性反應(yīng)，可發(fā)生組織的壞死［11］，隨后發(fā)生滲出、增殖、纖維化，腸道黏膜功能障礙，易于微生物的入侵等因素有關(guān)［12-14］。本研究中35例患者雖然處于化療后粒細(xì)胞缺乏期，但并不是所有患者均有發(fā)熱，其中30例患者出現(xiàn)發(fā)熱，5例患者始終未發(fā)熱，且為腹部癥狀及體征出現(xiàn)4～24 h后才有發(fā)熱，體溫在39.0～40.2℃之間，均以高熱為主，且熱峰時間較長，均大于2 h；所有患者炎性指標(biāo)均有明顯增高，符合感染表現(xiàn)，且6例患者血培養(yǎng)陽性，4例糞培養(yǎng)陽性，提示以腹部癥狀為首發(fā)感染表現(xiàn)的患者病情較重，故針對這類患者應(yīng)及時采集炎性指標(biāo)及相關(guān)微生物學(xué)檢查。同時粒細(xì)胞缺乏期應(yīng)避免測定直腸溫度和直腸檢查，以口腔及腋窩溫度為準(zhǔn)，及早準(zhǔn)確地發(fā)現(xiàn)發(fā)熱患者。

針對上述患者如何選擇抗生素治療，一項前瞻性研究分析了2018年10月20日至2020年3月20日來自全國11家血液病中心發(fā)生粒細(xì)胞缺乏伴發(fā)熱的連續(xù)血液病患者發(fā)熱情況及危險性因素［15］。多因素分析顯示中心靜脈置管、胃腸道黏膜炎、既往90 d內(nèi)暴露于廣譜抗生素和粒細(xì)胞缺乏持續(xù)時間＞7 d是粒細(xì)胞缺乏伴發(fā)熱的危險因素［16］，在我國中性粒細(xì)胞缺乏伴發(fā)熱患者中，能夠明確感染部位者占54.7%，最常見的感染部位是肺，其后依次為上呼吸道、肛周組織、血流感染等［17］。能夠明確感染微生物的比例為13.0%，致病菌以革蘭陰性菌為主，占全部細(xì)菌總數(shù)的54.0%，目前我國粒細(xì)胞缺乏患者感染的常見革蘭陰性菌包括大腸埃希菌、肺炎克雷伯菌、銅綠假單胞菌、嗜麥芽窄食單胞菌、鮑曼不動桿菌；常見革蘭陽性菌包括表皮葡萄球菌、腸球菌（包括耐萬古霉素腸球菌）、鏈球菌屬、金黃色葡萄球菌（包括耐甲氧西林金黃色葡萄球菌）、凝固酶陰性葡萄球菌。本研究中發(fā)現(xiàn)的病原微生物均為革蘭桿菌感染，符合相關(guān)研究報道，32例患者給予經(jīng)驗性抗桿菌治療后，腹部癥狀、體征及發(fā)熱均得到控制，但仍有3例患者體溫控制不佳，是否加用抗球菌治療，依據(jù)美國國家癌癥綜合網(wǎng)絡(luò)（NCCN）抗球菌用藥指征［18］：導(dǎo)管相關(guān)感染、培養(yǎng)陽性、耐甲氧西林金黃色葡萄球菌或者耐青霉素肺炎球菌、有不明原因休克及軟組織感染，本3例患者中雖然均未出現(xiàn)上述表現(xiàn)，但經(jīng)抗桿菌治療72 h后給予聯(lián)合抗球菌治療后取得一定療效，故何時選擇抗球菌治療仍至關(guān)重要。

總結(jié)，對于粒細(xì)胞缺乏時，發(fā)熱并不是感染的唯一癥狀，當(dāng)患者出現(xiàn)不明原因腹痛、腹脹、咽痛、吞咽不適、惡心、嘔吐、返酸、呃逆、腹瀉等癥狀，查體發(fā)現(xiàn)腹部無固定部位壓痛、腸鳴音亢進(jìn)、腹肌緊張等體征時，要警惕感染的發(fā)生，積極完善實驗室及影像學(xué)檢查，依據(jù)當(dāng)?shù)啬退幬ｋU因素、病原菌和耐藥流行病學(xué)數(shù)據(jù)及疾病的復(fù)雜性對患者進(jìn)行個體化評估，經(jīng)驗性搶先應(yīng)用抗感染藥物治療，降低患者病死率。

最后需要強調(diào)的是對于粒細(xì)胞缺乏期患者，尤其要注意以下幾點。1、注意手衛(wèi)生，勤洗手。2、保持空氣清新，室內(nèi)常通風(fēng)。3、不與他人共用食物、杯子、餐具或其他日用品。4、避免接觸感冒的人員或?qū)櫸铮乐乖黾痈腥撅L(fēng)險。5、加強口腔、衛(wèi)生清潔，勤漱口，遵循醫(yī)護(hù)人員指導(dǎo)；避免口腔感染；女性注意會陰部衛(wèi)生。6、避免進(jìn)食未煮熟的肉類、蛋類及海鮮。7、加強營養(yǎng)，鼓勵進(jìn)食高營養(yǎng)、易消化的食物，避免生冷刺激性食物。8、預(yù)防腹瀉、便秘，避免皮膚黏膜等損傷及感染。