邱國(guó)偉，肖漣波，指導(dǎo)老師：施杞

1 上海中醫(yī)藥大學(xué) 上海 201203

2 上海中醫(yī)藥大學(xué)附屬光華醫(yī)院 上海 200052

3 上海市中醫(yī)藥研究院中西醫(yī)結(jié)合關(guān)節(jié)炎研究所施杞名中醫(yī)工作室 上海 200052

類(lèi)風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎（Rheumatoid arthritis，RA）是以對(duì)稱(chēng)性多關(guān)節(jié)炎為主要臨床表現(xiàn)的自身免疫性疾病，為關(guān)節(jié)滑膜炎所致的關(guān)節(jié)腫痛，晚期因嚴(yán)重骨質(zhì)破壞導(dǎo)致關(guān)節(jié)僵直、畸形、功能障礙，致殘率較高。同時(shí)，RA患者在發(fā)生嚴(yán)重感染、呼吸系統(tǒng)疾病、骨質(zhì)疏松癥、心血管疾病和癌癥的風(fēng)險(xiǎn)高于一般人群，是世界性、難治性重大疾病之一[1-2]。目前臨床治療RA的西藥為抗風(fēng)濕藥（DMARDs）、非甾體類(lèi)抗炎藥（NSAID）、生物制劑和糖皮質(zhì)激素等，這些藥物雖然療效確切，但并不能根治疾病，且伴隨多種不良反應(yīng)如：肝腎功能損害、白細(xì)胞低下等，同時(shí)生物制劑經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)較重[3]。近年來(lái)，醫(yī)學(xué)模式的改變，尋找有效的中醫(yī)治療RA越來(lái)越受到關(guān)注。

在長(zhǎng)期的探索中，施杞教授認(rèn)為RA的早期的炎癥反應(yīng)與熱毒有關(guān)，后期的骨破壞主要與腎虛主骨生髓的功能下降有關(guān)，提出熱毒痹癥論治的學(xué)術(shù)觀(guān)點(diǎn)，在治療RA的全程中注重清熱解毒，同時(shí)補(bǔ)腎強(qiáng)骨，形成了較為系統(tǒng)的理、法、方、藥，臨床療效顯著。蠲痹強(qiáng)骨方來(lái)自名老中醫(yī)施杞教授的臨床經(jīng)驗(yàn)方，由青風(fēng)藤15g，補(bǔ)骨脂30g，骨碎補(bǔ)30g，當(dāng)歸12g，淫羊藿20g組成，常用于治療肝腎虧虛型RA[4]。方中青風(fēng)藤辛散苦燥，善于祛風(fēng)濕，通經(jīng)絡(luò)，為君藥；補(bǔ)骨脂苦辛溫燥，善壯腎陽(yáng)，固精縮尿，骨碎補(bǔ)可活血續(xù)傷，補(bǔ)腎強(qiáng)骨，兩者共為臣藥；當(dāng)歸補(bǔ)血活血，調(diào)經(jīng)止痛，善治風(fēng)濕痹痛是為佐藥；淫羊藿辛溫散寒，祛風(fēng)除濕，入肝腎強(qiáng)筋骨，為使藥。全方共奏補(bǔ)腎強(qiáng)骨、活血止痛之效。本文通過(guò)查閱文獻(xiàn)，對(duì)其主要化學(xué)成分和治療RA的研究概況進(jìn)行綜述。

蠲痹強(qiáng)骨方對(duì)類(lèi)風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎炎癥和骨破壞的實(shí)驗(yàn)研究進(jìn)展

1 蠲痹強(qiáng)骨方對(duì)類(lèi)風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎炎癥的實(shí)驗(yàn)研究進(jìn)展

1.1 青風(fēng)藤 青風(fēng)藤（Sinomenii Caulis，SC）是防己科植物青藤及毛青藤的干燥藤莖，味苦、辛，性平，常用劑量6~12g，功效為祛風(fēng)濕、通經(jīng)絡(luò)、利小便，臨床主要用于風(fēng)濕痹痛、關(guān)節(jié)腫脹、麻痹、瘙癢等[5]。青風(fēng)藤的化學(xué)成分主要包括生物堿類(lèi)、脂類(lèi)和甾醇類(lèi)等，其中主要的有效成分為生物堿類(lèi)[6]，如青藤堿（Sinomenine）、異青藤堿（Isosinomenine）、青風(fēng)藤堿（Sinoacutine）、木蘭堿（Magnoflorine）、蝙蝠葛寧（Bianfugenine）等[7]。Wang[8]等通過(guò)測(cè)試單個(gè)化合物及其組合進(jìn)行的驗(yàn)證實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)青藤堿（Sinomenine，SIN）是SC的主要抗炎化合物。青風(fēng)藤的藥理作用主要表現(xiàn)在抗炎、鎮(zhèn)痛、鎮(zhèn)靜、降壓、抗心律失常等方面[9]，且毒性小，不良反應(yīng)少，安全性較好[10]。

RA的發(fā)病機(jī)制尚未明確，核因子kB（nuclear factor kB，NF-kB）通路激活產(chǎn)生的持續(xù)炎癥反應(yīng)可能是機(jī)制之一[11]。SIN能夠降低血清炎癥因子含量，NF-kB 等炎癥通路，起到抗炎作用[12]。在RA中，血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子（vascular endothelial growth factor，VEGF）作為一種促炎因子，直接影響血管內(nèi)皮細(xì)胞和早期新生血管，最終導(dǎo)致關(guān)節(jié)炎癥[13]。SIN可以抑制RA的血管生成，緩解關(guān)節(jié)癥狀[14]。滑膜增生也是RA的主要特征之一，滑膜成纖維細(xì)胞（synovial fibroblasts）是RA滑膜的主要細(xì)胞[15]。已有研究表明SIN能有效地抑制RA滑膜的增殖，起到較好的治療作用[16]。

1.2 補(bǔ)骨脂 補(bǔ)骨脂是豆科補(bǔ)骨脂屬植物補(bǔ)骨脂（Psoralea corylifolia）的干燥成熟果實(shí)，呈腎形，略扁，味苦，性辛溫，常用劑量6～10g，功效為補(bǔ)腎助陽(yáng)、納氣平喘、溫脾止瀉，外用消風(fēng)祛斑，臨床上主要用于治療腎陽(yáng)不足所致陽(yáng)痿遺精、腰膝冷痛、腎虛作喘、五更泄瀉等，外用可治療斑禿等[4]。補(bǔ)骨脂中共發(fā)現(xiàn)了117 個(gè)化學(xué)成分，主要包括香豆素類(lèi)、單萜酚類(lèi)、黃酮類(lèi)化學(xué)成分以及苯并呋喃類(lèi)和其他類(lèi)化合物[17]。藥理作用主要體現(xiàn)在抗骨質(zhì)疏松、免疫調(diào)節(jié)、抗菌殺蟲(chóng)、抗腫瘤、抗氧化、雌激素樣等方面[18]。

RA的病理生理[19，20]過(guò)程可分為啟動(dòng)階段與炎癥和組織損傷階段，啟動(dòng)階段包括抗原遞呈細(xì)胞刺激T細(xì)胞的活化，在根據(jù)不同的細(xì)胞因子作用下T細(xì)胞可分化為T(mén)h1和Th2細(xì)胞，Th17細(xì)胞、Tfh和調(diào)節(jié)性T細(xì)胞，Th1細(xì)胞參與細(xì)胞介導(dǎo)的炎癥反應(yīng)，激活巨噬細(xì)胞，產(chǎn)生IL-2、TNF和IFN-γ。Th2細(xì)胞作用于B細(xì)胞，B細(xì)胞被激活后分化成漿細(xì)胞，分泌自身抗體與各自的自身抗原結(jié)合，從而在這些自身抗原聚集的滑膜中形成免疫復(fù)合物。免疫復(fù)合物通過(guò)其Fc部分誘導(dǎo)其他B細(xì)胞形成抗IgG抗體（類(lèi)風(fēng)濕因子），從而擴(kuò)大免疫復(fù)合物，增加補(bǔ)體的激活。免疫復(fù)合物可以通過(guò)Fc受體和補(bǔ)體受體與巨噬細(xì)胞和其他細(xì)胞結(jié)合，從而激活它們分泌促炎因子、基質(zhì)金屬蛋白酶，導(dǎo)致滑膜炎、血管栓塞、骨侵蝕等結(jié)果。炎癥和組織損傷階段主要由活化的成纖維樣滑膜細(xì)胞介導(dǎo)。補(bǔ)骨脂素（Psoralen，PSO）屬于呋喃香豆素類(lèi)化合物，張引紅[21]等發(fā)現(xiàn)PSO通過(guò)調(diào)節(jié)Th1/Th2細(xì)胞平衡，以及抑制TNF-α、IL-6和IL-1β的分泌來(lái)發(fā)揮免疫調(diào)節(jié)作用，從而緩解RA進(jìn)程。

炎癥小體（Inflammasomes）對(duì)各種生理和病理反應(yīng)形成的一個(gè)蛋白聚合物，作為先天免疫反應(yīng)的重要組成部分，它的激活對(duì)清除病原體或受損細(xì)胞非常重要，但過(guò)度激活可導(dǎo)致自身免疫性疾病如RA[22]。炎癥小體通常包括一個(gè)感受器分子、凋亡相關(guān)斑點(diǎn)樣蛋白（apoptosis-associated speck-like protein，ASC） 和效應(yīng)蛋白酶的前體（pro-caspase-1）。到目前為止，已報(bào)道了多種炎癥小體的亞集：包括NLRP1、NLRP3、NLRP6、NLRP12等的NLR家族子集，以及包括AIM 2的非NLR家族子集[23]。其中，NLRP3研究最多，NLRP3炎癥小體的激活是由ASC和caspase-1的聚集后，pro-IL-1β、pro-IL-18在致病相關(guān)分子模式（PAMP）或內(nèi)源性損傷相關(guān)分子模式（DAMP）的作用下被剪切為活化的IL-1β、IL-18，同時(shí)釋放到細(xì)胞外或者是由Toll樣受體（Toll-like receptor，TLR）與相關(guān)因子識(shí)別后，活化NF-kB信號(hào)通路，表達(dá)IL-1β、IL-18，導(dǎo)致機(jī)體的各種炎癥反應(yīng)[24]。補(bǔ)骨脂（corylin）屬于補(bǔ)骨脂黃酮類(lèi)成分，可以緩解脂多糖（lipopolysaccharide，LPS）誘導(dǎo)的炎癥反應(yīng)[25]，其機(jī)制可能是通過(guò)抑制pro-caspase-1的自我剪切活化來(lái)減少NLRP3的產(chǎn)生[26]。

幾種細(xì)胞因子在類(lèi)風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎的發(fā)病機(jī)制中起重要作用，啟動(dòng)和維持關(guān)節(jié)的炎癥反應(yīng)，通過(guò)產(chǎn)生效應(yīng)性細(xì)胞因子，如IL-17和IL-22，輔助性T細(xì)胞17（Th17）促進(jìn)自身免疫反應(yīng)的發(fā)展，刺激滑膜成纖維細(xì)胞誘導(dǎo)細(xì)胞增殖和產(chǎn)生炎性趨化因子[27]。補(bǔ)骨脂（Psoralen）屬于補(bǔ)骨脂香豆素類(lèi)化學(xué)成分，在動(dòng)物實(shí)驗(yàn)中，補(bǔ)骨脂素可以保護(hù)和激活軟骨細(xì)胞，抑制滑膜細(xì)胞分泌的基質(zhì)金屬蛋白酶（matrix metalloproteinases，MMPs）和白介素類(lèi)（interleukins，ILs）的分泌。補(bǔ)骨脂酚（Bakuchiol）屬于補(bǔ)骨脂單萜酚類(lèi)化學(xué)成分，已有學(xué)者發(fā)現(xiàn)補(bǔ)骨脂酚可以通過(guò)減少p38和細(xì)胞外受體激酶（extracellular signal-regulated kinase，ERK）的產(chǎn)生，從而阻止這兩者介導(dǎo)的絲裂原活化蛋白激酶（Mitogen-activated protein kinase，MAPK）家族信號(hào)通路的激活，緩解脂多糖誘導(dǎo)的小鼠小膠質(zhì)細(xì)胞的炎癥反應(yīng)[28]。

1.3 骨碎補(bǔ) 骨碎補(bǔ)（rhizoma drynariae）為水龍骨科植物槲蕨的干燥根莖，性溫，味苦，入肝、腎經(jīng)，功效是活血療傷止痛，補(bǔ)腎強(qiáng)骨，外用消風(fēng)祛斑，主治跌撲閃挫、筋骨折傷，為傷科要藥，以及腎虛腰痛、筋骨痿軟等癥[4]。骨碎補(bǔ)中的主要化學(xué)成分為酚酸、黃酮類(lèi)、苯丙素類(lèi)、木脂素、三萜類(lèi)等。藥理作用主要體現(xiàn)在促增殖分化、抗骨質(zhì)疏松、抗炎、促進(jìn)骨折愈合、牙骨細(xì)胞保護(hù)等方面[29]。

柚皮苷（naringin）屬于骨碎補(bǔ)黃酮類(lèi)化學(xué)成分。在聚甲基丙烯酸甲酯（polymethylmethacrylate，PMMA）誘導(dǎo)破骨細(xì)胞形成的小鼠模型中，小鼠口服或局部注射柚皮苷30天（每天300 mg/kg），可明顯減輕PMMA誘導(dǎo)的炎癥組織反應(yīng)和骨吸收，并顯著減輕假體周?chē)俏誟30]。既往假說(shuō)認(rèn)為牙齦卟啉單胞菌（Porphyromonas gingivalis，P.g）是一種常見(jiàn)于牙周炎的細(xì)菌，可分泌P.gingivalis肽?；彼崦搧啺访福≒.gingivalis peptidyl—arginine deiminase，PPAD），促進(jìn)了異常的瓜氨酸化，并引發(fā)了局部對(duì)瓜氨酸肽的耐受性破壞，改變趨化因子的免疫活性，引起自體免疫反應(yīng)，最終導(dǎo)致RA的發(fā)生[31]。宋亮[32]等通過(guò)動(dòng)物實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)感染牙齦卟啉單胞菌后，TNF-α、IL-6、IL-17和IL-1β的分泌增加，加速RA的發(fā)生同時(shí)加重疾病狀態(tài)。左渝陵[33]等發(fā)現(xiàn)骨碎補(bǔ)水提物可以通過(guò)抑制抑制牙齦卟啉單胞菌產(chǎn)生的胰酶樣蛋白酶和糖苷酶活性，從而降低P.g毒力，減少細(xì)菌生成和菌斑形成，緩解其對(duì)牙周組織的破壞。

1.4 淫羊藿 淫羊藿（Epimedium brevicornu Maxim）又名仙靈脾，為小檗科植物淫羊藿的干燥葉，味辛，性溫，歸肝、腎經(jīng)，功效是補(bǔ)腎陽(yáng)、強(qiáng)筋骨、祛風(fēng)濕，主治腎陽(yáng)虛衰，陽(yáng)痿遺精，筋骨痿軟和風(fēng)寒濕痹，麻木拘攣，臨床上用于治療腰膝酸軟、風(fēng)濕痹痛等癥[4]。淫羊藿的化學(xué)成分主要為黃酮、木脂素、生物堿和多糖，此外還有揮發(fā)油、棕?cái)R酸、硬脂酸、油酸、亞麻酸等[34]。其中，研究最多的是淫羊藿總黃酮和淫羊藿苷。淫羊藿不同生長(zhǎng)部位的有效成分含量也存在很大差異，如淫羊藿苷及總黃酮含量趨勢(shì)為葉＞地上部分＞全草＞根＞莖，多糖含量趨勢(shì)為根＞葉＞莖和葉柄[35]。方慧[36]等利用受體-配體識(shí)別原理對(duì)淫羊藿中抗炎活性成分進(jìn)行篩選鑒定，發(fā)現(xiàn)寶藿苷I的抗炎活性較優(yōu)，機(jī)制是依賴(lài)視黃醇X受體α發(fā)揮抗炎功能。盧芳[37]等用分組篩選的方式發(fā)現(xiàn)全成分的淫羊藿抗風(fēng)濕作用最強(qiáng)。

淫羊藿苷（Icariin，ICA）也屬于淫羊藿黃酮類(lèi)，也叫淫羊藿素，具有多重藥理活性，主要表現(xiàn)在神經(jīng)系統(tǒng)、心腦血管系統(tǒng)、骨骼系統(tǒng)、腫瘤及免疫系統(tǒng)等多個(gè)方面[38]。在炎癥方面，Kong[39]等研究發(fā)現(xiàn)ICA以劑量依賴(lài)的方式，抑制p38-MAPK信號(hào)通路來(lái)抑制TNF-α/IFN-γ 誘導(dǎo) IL-6、IL-8、IL-1β 和單核細(xì)胞趨化蛋白（MCP-1）的產(chǎn)生，從而調(diào)節(jié)免疫系統(tǒng)，緩解炎癥反應(yīng)。淫羊藿苷也可以抑制NF-κB通路，抑制炎癥因子的釋放，從而發(fā)揮減輕皮瓣缺血再灌注損傷的作用[40]。在治療RA方面，ICA在體內(nèi)和體外均能抑制破骨細(xì)胞的形成，同時(shí)可減少Th17細(xì)胞，抑制IL-17的產(chǎn)生，從而通過(guò)抑制STAT3的活化而緩解類(lèi)風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎的癥狀[41]。

1.5 當(dāng)歸 當(dāng)歸（Angelica Sinensis，AS）是傘形科植物歐當(dāng)歸的根，性溫，味甘、辛，功效為補(bǔ)血活血、調(diào)經(jīng)止痛、潤(rùn)腸通便，主治血虛萎黃，眩暈心悸；血瘀之月經(jīng)不調(diào)；虛寒腹痛，風(fēng)濕痹痛，跌撲損傷，癰疽瘡瘍和血虛腸燥便秘，為婦科圣藥[42]。在治療RA相對(duì)使用頻率超過(guò)1%的藥材中，當(dāng)歸位于第3位，占2.90%[43]。當(dāng)歸的化學(xué)成分主要包括揮發(fā)油、有機(jī)酸類(lèi)、多糖類(lèi)、黃酮類(lèi)以及其他化學(xué)成分[44]，藥理作用主要體現(xiàn)在對(duì)造血系統(tǒng)、對(duì)心血管系統(tǒng)、對(duì)機(jī)體免疫功能、抗腫瘤和鎮(zhèn)痛抗炎等方面[45]。

慢性疾病貧血癥（Anemia of chronic disease，ACD），又名炎癥性貧血（anemia of inflammation）是RA患者的一個(gè)并發(fā)癥，可能的機(jī)制是在炎癥刺激肝細(xì)胞不斷釋放出鐵調(diào)素，損害紅細(xì)胞[46]。除此以外，炎癥反應(yīng)和細(xì)胞因子如IL-6或TNF-α活性的增強(qiáng)，對(duì)紅細(xì)胞的生成起直接抑制作用，縮短了紅細(xì)胞的存活時(shí)間，進(jìn)一步促進(jìn)了炎性貧血的發(fā)生[47]。當(dāng)歸多糖（Angelica sinensis polysaccharide，APS）屬于當(dāng)歸多糖類(lèi)成分，Wang等[48]實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)，在ACD鼠模型上，APS可以增加運(yùn)鐵素的表達(dá)，抑制炎性鐵調(diào)素的釋放，同時(shí)抑制NF-κB的活化，抑制IL-6或TNF-α的釋放，兩者結(jié)合，改善ACD。氧化應(yīng)激發(fā)生在許多自身免疫性疾病中[49]，已有學(xué)者[50]發(fā)現(xiàn)在RA患者體內(nèi)存在活性氧生成和清除的失衡，造成活性氧生成增加、脂質(zhì)過(guò)氧化、蛋白質(zhì)氧化、DNA損傷和抗氧化防御系統(tǒng)失效，導(dǎo)致組織損傷和疾病的遷延不愈。ASP能清除活性氧，抑制脂質(zhì)過(guò)氧化，且效果和劑量相關(guān)[51]。此外，APS可以抑制肺纖維化[52]。當(dāng)歸揮發(fā)油（Volatile oil of angelica sinensis，VOAS）屬于當(dāng)歸揮發(fā)油類(lèi)成分，可以顯著抑制PGE2、5-HT和TNF-α等釋放，有良好的抗炎效果。當(dāng)歸的不同的炮制方法中，抗炎效果也不同，其中炒當(dāng)歸和酒炙當(dāng)歸的效果最好[53]。藁本內(nèi)酯（Ligustilide）是VOAS中的主要成分之一，已有研究證實(shí)其良好的抗炎作用[54]和促進(jìn)骨形成的作用[55]。當(dāng)歸水提取物（Angelica sinensis root water extract，ASW）通過(guò)NO激發(fā)/鈣介導(dǎo)的JAK-STAT信號(hào)通路發(fā)揮明顯的抗炎作用[56]。含有當(dāng)歸的復(fù)方中，程邦[57]通過(guò)整合代謝組學(xué)和網(wǎng)絡(luò)藥理學(xué)的研究結(jié)果發(fā)現(xiàn)TNF信號(hào)通路為當(dāng)歸四逆湯干預(yù)類(lèi)風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎的主要信號(hào)通路，尚延春[58]等發(fā)現(xiàn)當(dāng)歸拈痛湯可能是通過(guò)激活P13K通路促進(jìn)滑膜細(xì)胞的細(xì)胞凋亡，抑制滑膜細(xì)胞增殖，改善CIA大鼠足趾關(guān)節(jié)腫脹度。

2 蠲痹強(qiáng)骨方對(duì)類(lèi)風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎骨破壞實(shí)驗(yàn)研究進(jìn)展

2.1 青風(fēng)藤 骨組織的破壞也是RA的病理特征之一，SIN可以通過(guò)干擾破骨細(xì)胞相關(guān)的信號(hào)通路來(lái)保護(hù)關(guān)節(jié)，有效地延緩骨破壞[59]。Zhou[60]等發(fā)現(xiàn)SIN通過(guò)降低前列腺素E2（Prostaglandin E2，PGE2）誘導(dǎo)的RANKL/OPG比值來(lái)抑制破骨細(xì)胞分化，此外SIN還可作為促炎介質(zhì)，對(duì)骨髓間充質(zhì)干細(xì)胞的免疫抑制功能可以起到調(diào)節(jié)作用。

2.2 補(bǔ)骨脂 Corylin通過(guò)雌激素和Wnt/β-catenin信號(hào)通路發(fā)揮其成骨作用[61]。由于Wnt/β-catenin作為骨合成代謝信號(hào)與細(xì)胞生物能量學(xué)之間的重要調(diào)節(jié)軸[62，63]，Corylin能夠激活通過(guò)此通路，促進(jìn)線(xiàn)粒體功能，從而促進(jìn)成骨；雌激素可以促進(jìn)骨保護(hù)素的生成，同時(shí)可以抑制破骨細(xì)胞對(duì)RANKL的敏感性[64]，這一點(diǎn)Corylin與之符合。Xu[65]等發(fā)現(xiàn)雌激素受體可以激活ERK信號(hào)通路，補(bǔ)骨脂酚依靠此途徑對(duì)軟骨細(xì)胞的增殖具有顯著的生物活性，作用呈劑量依賴(lài)性，高濃度時(shí)抑制細(xì)胞生長(zhǎng)，適當(dāng)濃度如10mol/L可有效促進(jìn)軟骨細(xì)胞增殖。此外，補(bǔ)骨脂酚對(duì)心臟、肝臟等重要器官也有顯著的保護(hù)作用[66]。

2.3 骨碎補(bǔ) 骨破壞和骨形成維持著人體內(nèi)骨代謝的一個(gè)動(dòng)態(tài)平衡。骨形成需要代謝活躍的成骨細(xì)胞合成基質(zhì)蛋白，成骨細(xì)胞來(lái)源于骨髓的間充質(zhì)干細(xì)胞，其分化依賴(lài)于轉(zhuǎn)錄因子Runx2和促進(jìn)因子如前列腺素 E2（PE2）、骨形成蛋白（bone morphogenctic protein，BMP）和 Wingless/Int-1（Wnt）蛋白等的表達(dá)[67]。同時(shí)，Wnt蛋白和BMPs之間具有協(xié)調(diào)效應(yīng)，可以被破骨細(xì)胞分化因子（receptor activator of nuclear factor kB ligand，RANKL）- 骨保護(hù)素（osteoprotegerin，OPG）系統(tǒng)相互作用，參與破骨細(xì)胞的分化過(guò)程[68]。破骨細(xì)胞來(lái)源于造血單核細(xì)胞的前體細(xì)胞，其分化的必要信號(hào)分子為巨噬細(xì)胞集落刺激因子（M-CSF）和RANKL。RANKL是TNF超家族成員之一，可表達(dá)于前成骨細(xì)胞和活化的T細(xì)胞等多種細(xì)胞膜表面，通過(guò)與單核-破骨前體細(xì)胞表面的破骨細(xì)胞分化因子受體（RANK）結(jié)合，誘導(dǎo)破骨細(xì)胞的分化成熟[69]。OPG可以調(diào)控RANK和RANKL之間的相互作用，可以抑制破骨細(xì)胞的分化，所以RANKL-RANK-OPG系統(tǒng)在骨吸收方面起重要作用[70]。骨碎補(bǔ)總黃酮（Total Flavonoids of Drynariae Rhizoma，TFRD）也屬于骨碎補(bǔ)黃酮類(lèi)化學(xué)成分[29]。動(dòng)物實(shí)驗(yàn)證實(shí)TFRD可改變骨組織形態(tài)，使骨小梁數(shù)目增加10%[71]，其成骨作用與Runx2和BMP-2信號(hào)通路有關(guān)[72]。高曉珺[73]等發(fā)現(xiàn)TFRD可以抑制骨小梁的數(shù)量減少來(lái)改善CIA大鼠的關(guān)節(jié)侵蝕及關(guān)節(jié)周?chē)莵G失。Zhang[74]等通過(guò)系統(tǒng)回顧發(fā)現(xiàn)強(qiáng)骨膠囊的主要成分為T(mén)FRD，可以通過(guò)提高患者骨密度來(lái)預(yù)防和治療骨質(zhì)疏松性骨折，其臨床療效確切且安全?，F(xiàn)代研究發(fā)現(xiàn)，柚皮苷具有抗氧化、抗炎、抗腫瘤和修復(fù)遺傳損傷等作用[75]。柚皮苷可以促進(jìn)成骨細(xì)胞的分化，抑制破骨細(xì)胞分化、增殖和提高骨吸收功能來(lái)延緩骨質(zhì)疏松[76]；也可以通過(guò)調(diào)節(jié)VEGF/VEGFR-2信號(hào)通路促進(jìn)大鼠血管生成，促進(jìn)骨折愈合[77]。

2.4 淫羊藿 淫羊藿總黃酮（Epimedium Flavonoids，EF）屬于淫羊藿黃酮類(lèi)化學(xué)成分。在動(dòng)物實(shí)驗(yàn)中，已有學(xué)者[78]發(fā)現(xiàn)，幼年大鼠在口服淫羊藿總黃酮（200mg/kg）2個(gè)月后，峰值骨量顯著提高，其成骨作用的機(jī)制通過(guò)激活A(yù)C10/cAMP/PKA/CREB通路，促進(jìn)骨形成，但對(duì)骨吸收無(wú)明顯影響。此外，EF對(duì)免疫抑制的小鼠具有改善的作用，可保護(hù)免疫系統(tǒng)[79]。Zu[80]等在大鼠OA模型中發(fā)現(xiàn)ICA可以緩解LPS誘導(dǎo)的軟骨細(xì)胞炎癥，減少軟骨細(xì)胞內(nèi)的膠原形成，同時(shí)抑制NLRP3炎癥小體介導(dǎo)的信號(hào)通路，減輕軟骨細(xì)胞凋亡，從而緩解OA癥狀。ICA也可通過(guò)抑制RANKL表達(dá)和刺激OPG生成來(lái)調(diào)節(jié)RANKL/OPG比值，從而減少關(guān)節(jié)炎軟骨降解，防止關(guān)節(jié)破壞[81，82]。新的研究發(fā)現(xiàn)，ICA通過(guò)BMP2信號(hào)通路，促進(jìn)骨髓間充質(zhì)干細(xì)胞向成骨細(xì)胞分化[83]。

蠲痹強(qiáng)骨方治療類(lèi)風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎的臨床實(shí)驗(yàn)研究進(jìn)展

1 方中單體成分治療RA臨床實(shí)驗(yàn)研究進(jìn)展

青藤堿臨床上以鹽酸鹽制劑的形式，用于風(fēng)濕及類(lèi)風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎的治療[84]。一種新型的鹽酸青藤堿熱敏脂質(zhì)體聯(lián)合微波治療，可以增加病變部位RA藥物濃度，減少不良反應(yīng)的能力效果，實(shí)現(xiàn)藥物的控釋?zhuān)罱K達(dá)到優(yōu)異的抗RA效果[85]。含有青風(fēng)藤的復(fù)方如青風(fēng)藤湯[86]可以顯著降低RA患者體內(nèi)的IL-21水平，青風(fēng)藤制劑[87]可以抑制濾泡輔助性T細(xì)胞（follicular helper T cell，Tfh）分化，臨床上都可以有效緩解RA的關(guān)節(jié)癥狀。樓興法[88]收治了84例老年骨質(zhì)疏松性橈骨遠(yuǎn)端骨折患者，隨機(jī)分為觀(guān)察組和對(duì)照組，觀(guān)察組在對(duì)照組的基礎(chǔ)上加用淫羊藿總黃酮，發(fā)現(xiàn)觀(guān)察組的骨折愈合時(shí)間縮短，腕關(guān)節(jié)功能恢復(fù)較快，同時(shí)骨質(zhì)疏松也得到了改善，骨折并發(fā)癥也減少。

2 復(fù)方治療RA的臨床實(shí)驗(yàn)研究進(jìn)展

前期的動(dòng)物實(shí)驗(yàn)[89]得出其可以有效的抑制CIA大鼠的滑膜增生和抑制血管翳生成，緩解RA的癥狀。針對(duì)肝腎虧虛型的RA，采用隨機(jī)、雙盲、單模擬、平行對(duì)照研究，潘培軍[90]發(fā)現(xiàn)蠲痹強(qiáng)骨方通過(guò)抑制炎癥作用改善患者臨床療效且治療組早期臨床療效優(yōu)于對(duì)照組。

總結(jié)和展望

目前，RA的發(fā)病機(jī)制尚未明確，治療類(lèi)風(fēng)關(guān)的一線(xiàn)藥物如甲氨蝶呤等，療效確切，但需預(yù)防其長(zhǎng)期服用產(chǎn)生的毒性。近年來(lái)，中醫(yī)藥治療RA起到了良好的效果[91]。蠲痹強(qiáng)骨方為名老中醫(yī)施杞教授的臨床經(jīng)驗(yàn)方，上述文獻(xiàn)也發(fā)現(xiàn)了該方中各味藥物治療RA呈多成分、多靶點(diǎn)、多通路的，其具體的及復(fù)方的作用機(jī)制尚未明確，可以利用網(wǎng)絡(luò)藥理學(xué)進(jìn)一步探討，為中醫(yī)藥治療RA提供新的思路。