鄧麗慧，孫晶

1.遼寧中醫(yī)藥大學，遼寧 沈陽 110847；2.遼寧中醫(yī)藥大學附屬醫(yī)院，遼寧 沈陽 110032

宮腔粘連（intrauterine adhesion，IUA）由多種因素引起，常見原因有頻繁的宮腔操作、電灼傷等，對子宮內(nèi)膜基底層造成嚴重損傷，從而導致子宮腔部分或完全性阻塞，主要臨床表現(xiàn)為月經(jīng)量減少、閉經(jīng)、痛經(jīng)、復發(fā)性流產(chǎn)及不孕等［1］。調(diào)查研究發(fā)現(xiàn)［2］，平均5.1%的繼發(fā)性閉經(jīng)患者及4.8%的不孕癥患者患有IUA，并且流產(chǎn)后刮宮的IUA發(fā)病率高達37.6%。目前，宮腔鏡下宮腔粘連分離術是IUA診斷及治療的首選方式，但術后仍有較高復發(fā)率，可達3.1%～33.6%，中度、重度宮腔粘連比例為20%～62.5%。本文從IUA的發(fā)病機制、中西醫(yī)結合治療及術后預防三個角度進行討論，具體內(nèi)容如下。

1 西醫(yī)研究現(xiàn)狀

1.1 宮腔粘連分子機制的認識目前，國內(nèi)外學者認為IUA的發(fā)生與導致子宮內(nèi)膜纖維化的多種細胞因子異常表達有關。根據(jù)自身作用不同可以將這些細胞因子分為兩類，第1類可促進內(nèi)膜纖維化形成的細胞因子，例如轉(zhuǎn)化生長因子-β1（transforming growth factor-β1，TGF-β1）、結締組織生長因子（connective tissue growth factor，CTGF）、血小板源性生長因子（platelet derived growth factor，PDGF）、胰島素樣生長因子（insulin like growth factor，IGF）及血管內(nèi)皮生長因子（vascular endothelial growth factor，VEGF）等；第2類為可影響子宮內(nèi)膜修復的細胞因子，例如尿激酶型纖溶酶原激活劑（urokinase type plasminogen activator，uPA）、纖溶酶原激活物抑制劑-1（plasminogen activator inhibitor-1，PAI-1）、基質(zhì)金屬蛋白酶（matrix metalloprotein，MMP）-9、雌激素受體（estrogen receptor，ER）等。

1.1.1 促進纖維形成的細胞因子 子宮內(nèi)膜基底層受損后，細胞和血管遭到破壞，子宮內(nèi)膜修復障礙，局部缺血缺氧可引起促進纖維生長細胞因子大量分泌，繼而造成細胞外基質(zhì)（extracellular matrix，ECM）異常沉積，最終形成IUA。研究表明，患者子宮內(nèi)膜中TGF-β1、CTGF及IGF-1等因子增多均會加重IUA［3-4］。其中，TGF-β1被認為是最重要的纖維生成因子［5］。TGF-β1是促進細胞生長及分化的調(diào)節(jié)因子，通過激活信號通路以促進膠原蛋白和纖維蛋白轉(zhuǎn)錄，進一步加快ECM積聚，造成組織結構重建，最終發(fā)展為IUA。有學者在研究中發(fā)現(xiàn)，IUA患者子宮內(nèi)膜存在大面積纖維化改變，TGF-β1處于高表達狀態(tài)［6］。另有研究表明，雌激素過高時會相應刺激TGF-β1表達量升高，從而增加宮腔粘連的發(fā)生率［7-8］。

1.1.2 影響子宮內(nèi)膜修復的細胞因子 子宮內(nèi)膜損傷后地修復依賴于受損組織纖維蛋白溶解系統(tǒng)正常運行，若出現(xiàn)子宮內(nèi)膜修復障礙則會發(fā)生纖維化病變從而導致IUA。該溶解系統(tǒng)的平衡依靠纖維滲出和纖維溶解的聯(lián)合作用，纖溶酶原激活物（plasminogen activator，PA）的活性在其中起決定作用。PA包括尿激酶纖溶酶原激活劑（urokinase plasminogen aetivator，uPA）及組織型纖溶酶原激活劑（tissue plasminogen aetivator，tPA），其中uPA可使細胞表面纖溶酶原失活，轉(zhuǎn)化成纖溶酶以減少纖維蛋白的生成，同時提高ECM降解率。PAI-1作為纖溶酶原激活物抑制劑，主要作用于uPA。有研究表明，PAI-1參與了多種纖維化疾病的形成，如骨髓纖維化、心肌纖維化、肺纖維化等［9］。孫聰聰?shù)龋?0］研究發(fā)現(xiàn)，uPA的表達位隨宮腔粘連加重而逐漸減少，同時PAI-1的表達呈升高趨勢。

MMP-9可水解ECM中的膠原蛋白，使ECM沉積減少，改善子宮內(nèi)膜纖維化。研究發(fā)現(xiàn)［11］，病理條件下TGF-β1會促進合成PAI-1及抑制MMP-9的表達和活性，抑制基質(zhì)降解，最終導致內(nèi)膜纖維化形成［11］。

ER是一種蛋白分子，當子宮內(nèi)膜基底層受損時，機體通過ER與雌激素結合，促進細胞內(nèi)DNA和蛋白質(zhì)的合成，加速子宮內(nèi)膜上皮細胞再生，達到子宮內(nèi)膜修復目的。若ER表達能力下降，雌激素與受體結合度降低，造成子宮內(nèi)膜上皮細胞再生障礙，子宮內(nèi)膜修復受阻［12］。趙淑芬等［13］發(fā)現(xiàn)，中度、重度IUA患者中存在ER表達高于正常狀態(tài)的情況。推測出現(xiàn)該情況的原因是子宮內(nèi)膜受損后，干細胞被激活，ER應激性增多。雌激素無法通過受損的內(nèi)膜動脈血管進入子宮內(nèi)膜內(nèi)部與ER結合，最終形成IUA。

1.2 宮腔粘連的治療目前，手術是治療IUA的首選，具體分為兩種：一是機械性手術；二是能源性手術。機械性手術包括盲視分離和直視分離，通過使用宮頸擴張棒、探針等器械進行的盲視分離具有發(fā)生子宮穿孔的風險，而宮腔鏡直視下微型剪刀分離則可避免內(nèi)膜過度損傷，但是出血不易控制。隨著手術器械的發(fā)展，目前使用的HEOS宮腔鏡是一種新型的冷切割操作技術，采用平行視野系統(tǒng)擴大操作空間，靈活放置并使用3 mm硬性手術剪進行分離［14］。能源性手術的優(yōu)勢在于術中使用不同形狀電極，分離局部粘連同時可有效控制出血，但電極溫度過高時，極易造成子宮內(nèi)膜再次損傷［15］。

1.3 西醫(yī)對宮腔粘連分離術后再粘連的預防

1.3.1 物理屏障支持法 物理屏障支持法包括置入宮內(nèi)節(jié)育器、球囊導尿管等。這些操作均能在一定程度上擴大宮腔面積，從而在創(chuàng)口表面形成空間屏障，減少再粘連的形成。但上述操作均不同程度的感染。研究發(fā)現(xiàn)［16］，物阻屏障支持法聯(lián)合雌孕激素序貫或生物制劑療效更好。

1.3.2 生物屏障隔離法 為了預防術后再次出現(xiàn)宮腔粘連，臨床多應用透明質(zhì)酸鈉凝膠及醫(yī)用幾丁糖，二者可附著在子宮內(nèi)膜創(chuàng)面上，加快其再生修復。然而，李國愛等［17］研究發(fā)現(xiàn)，透明質(zhì)酸鈉容易經(jīng)宮頸口外溢，減少了作用時間并降低療效。醫(yī)用幾丁糖的優(yōu)勢在于能夠與機體更好融合，減少排斥反應，為細胞組織修復創(chuàng)造良好條件。研究證明［18］，將生物制劑與宮內(nèi)節(jié)育器或者宮腔球囊聯(lián)合使用可形成物理和生物雙重屏障，臨床療效更佳。

1.3.3 促子宮內(nèi)膜再生修復法 宮腔鏡下宮腔粘連分離術后常規(guī)應用雌激素進行子宮內(nèi)膜修復，雌激素可以促進腺體和間質(zhì)再生，進一步修復子宮內(nèi)膜血管，完成整個修復過程。孫月榮發(fā)現(xiàn)［19］，與單純使用雌激素相比，雌孕激素序貫療法的安全性及有效率更高。這是由于該療法中雌激素能夠促進內(nèi)膜間質(zhì)細胞分裂，使受損內(nèi)膜上皮化，加快再生修復，同時孕激素可刺激宮頸細胞分泌少且黏稠的宮頸黏液，從而阻擋細菌，減少宮腔感染機會。

臨床中亦可見采用羊膜聯(lián)合物理屏障治療，羊膜由滋養(yǎng)細胞分化而成，排異反應較低，具有干細胞增殖分化的功能，加快子宮內(nèi)膜修復。

1.3.4 細胞移植——干細胞治療 國內(nèi)外研究報道，干細胞具有多向分化潛能，可自我更新，修復子宮內(nèi)膜受損細胞，減少宮腔粘連［20］。干細胞可分為胚胎干細胞和成體干細胞兩種類型。胚胎干細胞有悖于倫理并具有致癌風險，人工合成的誘導性多能干細胞仍無法規(guī)避致癌風險。目前，臨床多使用來源于骨髓、外周血、臍帶的成體干細胞進行治療。但是，干細胞治療方式仍存在較多爭議，需要更多的臨床試驗數(shù)據(jù)進行佐證。

2 中醫(yī)研究現(xiàn)狀

2.1 病因病機宮腔粘連屬中醫(yī)學“月經(jīng)過少”“閉經(jīng)”等范疇?！端貑?· 繆刺論》載有：“人有墮墜，惡血留內(nèi)。”認為本病由瘀血引起。《金匱要略·婦人雜病脈證并治》中概述“因虛、積冷、結氣”可導致月經(jīng)過少。晉代醫(yī)家王叔和提出“亡其津液”則月經(jīng)稀少。明代醫(yī)家王肯堂強調(diào)“經(jīng)水濕少，為虛為濕”。《陳素庵婦科補解·調(diào)經(jīng)門》總結“痰滯、津傷、腎虛”則閉經(jīng)?？偠灾瑲v代醫(yī)學家對于此病的認知重在“虛”“滯”。

腎-天癸-沖任-胞宮的作用決定了月經(jīng)的發(fā)生、發(fā)展，而宮腔操作直接損傷沖任二脈及胞宮，導致功能失調(diào)而發(fā)生本病。王莉等［21］認為，宮腔粘連是腎虛血瘀互為影響的結果，一方面宮腔操作致腎中精氣受損；另一方面術后血液排出不凈，留而作瘀。氣能行血，腎氣虛則推動無力，氣滯則血瘀，血瘀日久亦可耗傷精氣。姚志韜等［22］認為，金刃損傷胞宮，耗傷氣血，邪氣乘虛而入，與血搏結成瘀，從而造成瘀毒阻滯。

2.2 中醫(yī)對宮腔粘連分離術后再粘連的預防

2.2.1 辨證治療 中醫(yī)治療宮腔粘連從整體觀念出發(fā)，以臟腑辨證為要點，在臨床治療中效果明顯。李麗蕓教授治療IUA療效較好，診療思路為：腎精不足者用河車種玉丸加減以滋補腎陰；脾腎陽虛者用雙芪湯加減以溫補脾腎；肝腎陰虛者用小營煎或一陰煎加減以滋補肝腎；肝郁氣結者用逍遙散加減以疏肝理氣；脾虛夾痰者方用蒼附導痰丸加減以健脾化濕［23］。張曉甦教授認為，本病以腎虛、血瘀、濕熱為主要病因，其中腎虛為本。根據(jù)其多年臨床經(jīng)驗，運用其自擬消積活血方，活血化瘀、清熱利濕之余，又可補氣健脾，緩消粘連，臨床取得顯著療效［24］。

2.2.2 分期治療 月經(jīng)的行止有其周期性變化，應期用藥，因勢利導，可有效促進月經(jīng)的恢復。胡小芳等主張術前月經(jīng)初期服用活血化瘀藥物，術后治療以清熱解毒、活血化瘀為主，術后1周繼續(xù)服用補腎養(yǎng)血、活血調(diào)經(jīng)的藥物［25］。戴婷等［26］按照月經(jīng)周期論治，在行經(jīng)期服用逍遙散加減；經(jīng)前期用自擬健脾益腎活血湯加減以助血下行；經(jīng)后期用自擬補腎益血湯加減來滋補陰血，連續(xù)治療3個月收效良好。

2.2.3 中西醫(yī)結合治療 中西醫(yī)結合治療宮腔粘連，可充分發(fā)揮中西醫(yī)治療中各自的優(yōu)勢，避免不良反應的發(fā)生。湯鍶鍶等［27］通過向?qū)m腔內(nèi)灌注補腎活血方及丹參注射液，可有效改善子宮內(nèi)膜血流，降低宮腔粘連程度。陳冬蘭［28］選取130例由宮腔粘連而導致月經(jīng)過少的患者，對照組單用補佳樂，觀察組在對照組基礎上加用補腎化瘀方，可明顯改善局部血液循環(huán)，減少宮腔粘連，治療后有效率為96.92%，高于對照組84.62%。劉麗文［29］通過隨機對照實驗觀察發(fā)現(xiàn)，雌孕激素序貫療法聯(lián)合中藥治療較單純西醫(yī)治療效果顯著，有效率高達88%。

3 結語

目前，宮腔粘連發(fā)病機制尚不明確，治療方法暫不統(tǒng)一。西醫(yī)認為纖溶系統(tǒng)失衡、內(nèi)膜修復機制受到抑制、各種因子的釋放加速了組織纖維化等原因均可引發(fā)宮腔粘連。中醫(yī)認為，宮腔粘連的病機在于虛和瘀，常虛實夾雜，出現(xiàn)沖任血?？仗?，邪氣乘虛而入，與血搏結而成瘀。研究表明，中西醫(yī)結合治療的效果明顯優(yōu)于單一療法治療。今后，應進一步深入研究中醫(yī)藥治療本病的作用機制，為中西醫(yī)結合治療宮腔粘連及預防宮腔粘連分離術后再粘連提供更多依據(jù)。