張瑜 周逸敏，2* 張俐△

血-脊髓屏障作為一種調(diào)控血液和脊髓組織之間物質(zhì)轉(zhuǎn)運的生物屏障，其病理機制與脊髓損傷密切相關(guān)，脊髓損傷往往會造成血-脊髓屏障的破壞，導(dǎo)致其通透性增高，緊密連接破壞，致使脊髓微環(huán)境發(fā)生改變，是繼發(fā)性脊髓損傷的重要因素之一，不利于脊髓的修復(fù)[1]。雖然人們在脊髓損傷的治療上進行了大量研究，但脊髓損傷后神經(jīng)功能的康復(fù)仍是一個難題。隨著現(xiàn)代中醫(yī)藥的運用與發(fā)展，有不少研究證實中藥對治療脊髓損傷有獨特優(yōu)勢，發(fā)現(xiàn)從降低血-脊髓屏障的通透性以及減少血-脊髓屏障的破壞等方面入手，能促進脊髓神經(jīng)的再生與修復(fù)，改善脊髓損傷后的運動和感覺功能[2]。故本文圍繞中藥在血-脊髓屏障損傷的防治作用和相關(guān)機制加以闡述，以期為今后的實驗研究或臨床用藥提供理論依據(jù)和新思路。

1 血-脊髓屏障

血-脊髓屏障的結(jié)構(gòu)與血-腦屏障類似，主要由內(nèi)皮細胞、周細胞、星形膠質(zhì)細胞和一些附屬結(jié)構(gòu)組成，這些構(gòu)建塊的互相協(xié)同作用使血-脊髓屏障具有調(diào)節(jié)和保護脊髓的作用[3]，主要是限制脊髓外的有害分子進入脊髓實質(zhì)，為維持脊髓神經(jīng)細胞的正常生理功能提供一個穩(wěn)定的微環(huán)境[4-6]。血-脊髓屏障受損，脊髓組織會出現(xiàn)水腫、缺血缺氧現(xiàn)象，其通透性的增高會造成脊髓組織中涌入血液中的各種分子(包括有利的和有害的)，從而導(dǎo)致脊髓疾病的發(fā)生[1，7]。

2 血-脊髓屏障與脊髓損傷

脊髓損傷主要指神經(jīng)元和軸突的破壞導(dǎo)致運動和感覺功能障礙，甚至癱瘓[8-9]。通常由機械或外力直接作用于脊髓導(dǎo)致的局部損傷(包括損傷部位的神經(jīng)細胞、軸突及血管等)，屬于原發(fā)性損傷；原發(fā)性損傷之后，隨著血-脊髓屏障的受損，通透性增高，脊髓實質(zhì)進入大量的有害因子，造成脊髓組織出現(xiàn)水腫、缺血低氧等現(xiàn)象，加速細胞死亡，造成嚴重的繼發(fā)性損傷，說明血-脊髓屏障損傷的病理變化關(guān)系著繼發(fā)性損傷的嚴重程度[4，10]。而一般成年哺乳動物的軸突和神經(jīng)元再生較差，外力損傷等因素造成的原發(fā)性脊髓損傷無法復(fù)原，因此，脊髓損傷早期的治療策略應(yīng)以修復(fù)血-脊髓屏障和減少繼發(fā)性損傷為主[11-12]。

3 中藥治療血-脊髓屏障損傷和脊髓損傷的相關(guān)作用機制

在祖國醫(yī)學(xué)中，脊髓損傷歸于“痿證”“體惰”等病證范疇，認為傷其脊骨為其表象，督脈瘀阻才是其基本的發(fā)病機理，瘀血阻滯督脈，使氣血、經(jīng)絡(luò)、臟腑氣機失調(diào)，從而導(dǎo)致脊髓損傷后各種臨床癥狀的出現(xiàn)[13]。因此，中藥治療脊髓損傷和血-脊髓屏障受損多采用活血化瘀、疏通督脈為主，又因氣能行血、氣能生血，治以活血通督的同時，添加補氣藥效果更佳。在損傷后期，機體肝腎陰虛、筋骨失養(yǎng)嚴重，治療則以強筋壯骨、益精填髓為主[13-14]。由此可知，中藥的應(yīng)用拓寬了脊髓損傷和血-脊髓屏障損傷的治療思路，也為實驗研究以及臨床用藥提供了方向。

目前，治療血-脊髓屏障損傷的中藥中，研究較多的是益氣、活血、化瘀類中藥及中藥提取物，并有大量研究證明中藥能降低血-脊髓屏障的通透性、抑制炎性反應(yīng)，產(chǎn)生神經(jīng)保護作用、調(diào)節(jié)相關(guān)蛋白的表達水平和減少膠質(zhì)瘢痕形成，從而促進脊髓的修復(fù)。

3.1 降低血-脊髓屏障的通透性

脊髓損傷后，血-脊髓屏障通透性的升高會導(dǎo)致有害因子對脊髓組織的大量侵襲，造成嚴重的繼發(fā)性損傷，因此，盡早重建血-脊髓屏障的穩(wěn)定性，對于脊髓損傷的修復(fù)至關(guān)重要。劉婭妮等[15]發(fā)現(xiàn)脊髓損傷后大豆苷通過抑制內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激的過度激活，增加連接蛋白質(zhì)的表達，有利于血-脊髓屏障的通透性降低，促進大鼠運動功能恢復(fù)。Yu等[16]發(fā)現(xiàn)姜黃素能顯著提高脊髓損傷后ZO-1和Occludin蛋白的表達，減少EvansBlue的滲漏，降低血-脊髓屏障通透性，從而保護脊髓神經(jīng)。周冰等[17]將β-七葉皂苷鈉靜脈注射入急性擠壓脊髓損傷的大鼠，發(fā)現(xiàn)血-脊髓屏障通透性下降和脊髓組織水腫減輕，說明β-七葉皂苷鈉能潛在治療急性脊髓損傷。黃芪甲苷經(jīng)聚己內(nèi)酯膜處理(AST-PCL)可抑制血-脊髓屏障通透性的升高，減少脊髓損傷大鼠的細胞凋亡，修復(fù)組織損傷并恢復(fù)脊髓的各項功能[18]。苑文超等[2]研究大黃水溶液濃度對大鼠脊髓損傷后血-脊髓屏障的保護作用的影響，得出中劑量組大黃的保護作用最佳。曾歡歡等[19]發(fā)現(xiàn)大黃素能減少血-脊髓屏障的破壞，緩解急性脊髓損傷后的脊髓水腫癥狀，其機制為減少水通道蛋白-4(AQP-4)和基質(zhì)金屬蛋白酶-2(MMP-2)的表達。

3.2 抑制炎癥反應(yīng)

炎癥反應(yīng)在脊髓繼發(fā)性損傷中起關(guān)鍵作用，脊髓損傷后，隨著血-脊髓屏障破壞，包括細胞因子和趨化因子在內(nèi)的促炎性介質(zhì)(如TNF-α和IL-1β)以級聯(lián)形式釋放到脊髓實質(zhì)中，從而引發(fā)繼發(fā)性損傷[20]。

汪今朝等[21]采用活血通督湯治療脊髓損傷大鼠，發(fā)現(xiàn)炎性分子相關(guān)蛋白NLRP3的表達被抑制，大鼠的炎癥反應(yīng)減輕，這可能是活血通督湯的作用機制。有研究者用蕓香苷對脊髓損傷小鼠模型進行干預(yù)，發(fā)現(xiàn)蕓香苷對創(chuàng)傷性脊髓損傷小鼠損傷脊髓有保護作用，其機制可能與抑制炎癥反應(yīng)、激活Nrf2/HO-1途徑相關(guān)[22]。張南等[23]利用川芎嗪治療脊髓損傷大鼠，大鼠的脊髓損傷癥狀得到緩解，檢測得到脊髓中的IL-17和pSTAT3的表達顯著下調(diào)，這可能是因為STAT3活性被川芎嗪所抑制，導(dǎo)致IL-17的含量顯著下降[24]。邵為等[25]實驗表明銀杏葉提取物(EGb761)通過降低局部脊髓中IL-1β含量以及減少ICAM-1的合成，達到保護血-脊髓屏障的效果。董寶鐵等[26]建立大鼠T9脊髓損傷模型，發(fā)現(xiàn)CB1大麻素受體激動劑能減少脊髓損傷大鼠血-脊髓屏障的破壞，這可能與脊髓組織基質(zhì)金屬蛋白酶9(MMP9)的表達下調(diào)有關(guān)。朱雙龍等[27]研究不同濃度的柴胡皂苷a對脊髓損傷大鼠脊髓組織及血清中TNF-α及IL-6的表達水平的影響，發(fā)現(xiàn)中劑量組(10 mg/kg)的抑制效果最佳，進而減輕脊髓神經(jīng)的炎癥反應(yīng)。

3.3 神經(jīng)保護作用

在脊髓損傷中，神經(jīng)元及神經(jīng)膠質(zhì)細胞的死亡是繼發(fā)性脊髓損傷后細胞凋亡的結(jié)果，由于多數(shù)原發(fā)性損傷的不可逆性，因此如何減少繼發(fā)性脊髓損傷中細胞凋亡，促進對神經(jīng)的保護作用成為治療脊髓損傷的關(guān)鍵[27]，而在現(xiàn)有的研究中，發(fā)揮神經(jīng)保護作用的多為單味中藥的提取物。

白果內(nèi)酯能夠通過抑制細胞凋亡、促進細胞自噬，從而減少急性脊髓損傷大鼠神經(jīng)元細胞壞死[28]。紅花黃素(SY)能夠調(diào)節(jié)脊髓損傷后的氧化應(yīng)激水平，抑制脊髓神經(jīng)元細胞的凋亡，促進脊髓損傷的恢復(fù)，這是阻礙HMGB1/TLR4/NF-κB信號通路的結(jié)果[29]。人參皂苷Rd(GSRd)能夠發(fā)揮減少氧化應(yīng)激損傷、恢復(fù)線粒體功能、減輕炎癥反應(yīng)等作用修復(fù)脊髓損傷，起到神經(jīng)保護作用[30]。三七總皂苷具有改善修復(fù)神經(jīng)的微環(huán)境、促進軸突再生、抑制細胞凋亡的作用，從而減輕脊髓損傷[31]。枸杞多糖(LBP)可在脊髓神經(jīng)元遭受輻射損傷時起到保護作用，其作用機制可能是LBP可以增加自噬相關(guān)蛋白LC3 Ⅱ/Ⅰ表達[32]。芍藥苷可阻礙IKK/NF-κB信號通路，抑制細胞凋亡，減少脊髓損傷后炎癥因子的釋放，起神經(jīng)保護作用[33]。王衛(wèi)國[34]發(fā)現(xiàn)使用山茱萸提取物能夠促進脊髓損傷大鼠的神經(jīng)修復(fù)和再生，對脊髓受損神經(jīng)具有保護作用。

3.4 其他

脊髓損傷后，相關(guān)蛋白的表達改變以及膠質(zhì)瘢痕形成同樣是不利于脊髓組織修復(fù)的重要因素，如茶曉鋒等[35]發(fā)現(xiàn)黃芪多糖通過調(diào)整大鼠自噬相關(guān)蛋白Bcl-2、Bax、Beclin1、LC3的表達水平，控制神經(jīng)元細胞的自噬，使其增強后減弱，有助于脊髓損傷的康復(fù)。張毅等[36]基于網(wǎng)絡(luò)藥理學(xué)研究發(fā)現(xiàn)川芎可能主要通過調(diào)節(jié)氧化應(yīng)激反應(yīng)、恢復(fù)線粒體功能、幫助血管微環(huán)境重建、調(diào)節(jié)能量代謝、刺激相關(guān)神經(jīng)遞質(zhì)合成、減少炎癥反應(yīng)等方面來治療脊髓損傷。賀亞軍等[37]在脊髓損傷后應(yīng)用甘草甜素(GL)抑制HMGB1的表達，可以降低損傷脊髓中GFAP以及CSPG的表達，膠質(zhì)瘢痕不易形成，有利于脊髓損傷大鼠的康復(fù)，GL可能通過HMGB1/NF-κB途徑抑制膠質(zhì)瘢痕形成。張謝等[38]研究表明堿性成纖維細胞生長因子(bFGF)對大鼠脊髓損傷后血-脊髓屏障的破壞有修復(fù)作用，這是促進黏附連接蛋白與緊密連接蛋白的表達實現(xiàn)的。張立才[39]發(fā)現(xiàn)從當歸中提取的阿魏酸能夠抑制脊髓損傷大鼠mTOR和PI3K/Akt所介導(dǎo)的細胞自噬，抑制細胞凋亡，減輕脊髓損傷。

4 總結(jié)

簡而言之，中藥治療脊髓損傷和血-脊髓屏障損傷的機制主要包括降低血-脊髓屏障的通透性、抑制炎性反應(yīng)、神經(jīng)保護作用、調(diào)節(jié)相關(guān)蛋白的表達水平和減少膠質(zhì)瘢痕形成等方面，以上的作用機制相互聯(lián)系促進血-脊髓屏障的修復(fù)和脊髓損傷后各項功能的改善。

雖然中藥具有多環(huán)節(jié)和多靶點的作用特點，對治療脊髓損傷和修復(fù)血-脊髓屏障損傷具有一定的優(yōu)勢，但其多環(huán)節(jié)改善神經(jīng)系統(tǒng)微環(huán)境和多靶點修復(fù)脊髓損傷深層次的作用機制還未完全清楚，且大多數(shù)研究為動物實驗，臨床研究較少，而實驗研究能否較好應(yīng)用于臨床治療尚不確定，限制了臨床應(yīng)用。因此，在以后的研究中，加強中藥的多中心、大樣本、多團隊聯(lián)合研究的必要性顯而易見，并且根據(jù)循證醫(yī)學(xué)的要求，開展更多具有中醫(yī)藥特點的臨床隨機對照實驗可作為今后的研究方向。

總之，在中藥治療脊髓損傷中血-脊髓屏障損傷的作用機理、臨床實驗及治療方案的探索方面，仍需進行更深入的全面研究。