林倍倍，黃宏麗，夏艷秋，董莉

上海中醫(yī)藥大學(xué)附屬岳陽中西醫(yī)結(jié)合醫(yī)院，上海200437

多囊卵巢綜合征（polycystic ovary syndrome，P- COS）是婦科常見的生殖內(nèi)分泌疾病，發(fā)病率為6%～10%［1］。其臨床常表現(xiàn)為月經(jīng)稀發(fā)或閉經(jīng)、不孕、高雄激素血癥等，可并發(fā)心血管疾病、糖尿病、代謝綜合征、腫瘤等疾病，嚴(yán)重影響女性身心健康［2］。PCOS的病因及發(fā)病機(jī)制尚不明確，隨著研究的深入，研究的焦點(diǎn)不再單純地局限于下丘腦-垂體-性腺軸，遺傳、免疫、代謝等因素均可能與其發(fā)病密切相關(guān)［3-5］。腸道菌群作為近年來的研究熱點(diǎn)，與PCOS的關(guān)系亦備受關(guān)注。

人體微生物組共有100萬億個(gè)細(xì)胞，是人類細(xì)胞數(shù)量的10倍，其基因被稱為人類第二基因組［6］。腸道菌群是人體數(shù)量最多、功能最重要的一組微生物，主要由擬桿菌門和厚壁菌門組成，與宿主互利共生，相伴終生［7-8］。研究發(fā)現(xiàn)，腸道菌群涉及脂質(zhì)和糖類的代謝、維生素和氨基酸的合成及胃腸激素的調(diào)節(jié)等多種生理活動［9-11］。因此，其種類、數(shù)量的變化常會引起各種疾病，如炎癥性疾病、肥胖、肝臟疾病、糖尿病等［12］。2012年，Tremellen等［13］提出關(guān)于PCOS的腸道菌群失調(diào)假說的發(fā)病機(jī)制后，多個(gè)研究相繼指出PCOS患者與健康人群相比，腸道微生物群落的物種多樣性下降［14-15］。腸道菌群與PCOS的關(guān)系愈發(fā)受到關(guān)注。

中醫(yī)藥在治療PCOS及調(diào)節(jié)腸道菌群方面均有獨(dú)特療效，臨床上為眾多患者所接受。筆者通過查閱近15年的文獻(xiàn)，以期基于腸道菌群探討中醫(yī)藥干預(yù)PCOS的研究進(jìn)展。

1 腸道菌群與PCOS發(fā)病機(jī)制的相關(guān)性

胰島素抵抗、高雄激素血癥、慢性炎癥狀態(tài)等均為PCOS的特征表現(xiàn)［16-18］，其發(fā)生與腸道菌群改變有著重要的聯(lián)系。

1.1 腸道菌群與胰島素抵抗腸道菌群是機(jī)體重要的免疫器官，腸道菌群紊亂可導(dǎo)致菌群浸潤腸道黏膜內(nèi)層，與上皮細(xì)胞接觸，促進(jìn)炎癥反應(yīng)［19］，進(jìn)一步導(dǎo)致胰島素抵抗。這種反應(yīng)可以通過Toll樣受體4（Toll-like receptor 4，TLR4）介導(dǎo)，即腸道菌群細(xì)胞壁外層的脂多糖（lipopolysaccharide，LPS）與LPS結(jié)合蛋白結(jié)合后，激活CD14受體，三者形成的復(fù)合物與TLR4結(jié)合，可以激活依賴髓樣分化因子（myeloid differentiation primary respons88，MyD88）的下游信號傳導(dǎo)，從而激活核轉(zhuǎn)錄因子-κB（nuclear factor kappa-B，NF-κB）和激活蛋白-1（activator protein-1，AP-1），進(jìn)一步介導(dǎo)腫瘤壞死因子-α（tumor necrosis factor-α，TNF-α）和白細(xì)胞介素-1β（interleukin-1β，IL-1β）等促炎因子產(chǎn)生［20-22］，而炎性因子又可進(jìn)一步影響胰島素受體底物（insulin receptor substrate，IRS）的磷酸化，干擾葡萄糖轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白（glucose transporter，GLUT）表達(dá)，最終發(fā)展為胰島素抵抗［23］。多個(gè)研究發(fā)現(xiàn)，腸道細(xì)菌豐富度降低者表現(xiàn)出更明顯的炎癥反應(yīng)，白細(xì)胞、高敏C反應(yīng)蛋白、白細(xì)胞介素-6（interleukin-6，IL-6）水平更高［24-26］。Feng等［27］以鏈脲菌素注射后，小鼠的TNF-α和IL-6濃度升高，且TLR4和NF-κB的蛋白表達(dá)升高。Cani等［28］亦證實(shí)LPS能引起肝臟局部胰島素抵抗。

1.2 腸道菌群與高雄激素血癥腸道菌群被視為“腸腦器官”，宿主腸道與大腦活動相結(jié)合的雙向應(yīng)答系統(tǒng)稱為腦-腸軸［29］。腦-腸軸之間的聯(lián)系以神經(jīng)-內(nèi)分泌-免疫網(wǎng)絡(luò)為主［30］。Liu等［15］發(fā)現(xiàn)腦-腸軸介質(zhì)食欲刺激素、胃腸激素肽等與雄激素水平呈負(fù)相關(guān)。食欲刺激素不僅可以抑制促性腺激素釋放激素的分泌，還能通過抑制芳香化酶阻斷雄激素向雌激素轉(zhuǎn)化，從而導(dǎo)致高雄激素血癥［31-34］。

此外，腸道菌群紊亂產(chǎn)生的TNF-α和IL-6等促炎因子可刺激類固醇激素合成酶CYP17表達(dá)的上調(diào)，從而促進(jìn)雄激素的產(chǎn)生，導(dǎo)致高雄激素血癥［35］。Poutahidis等［36］予小鼠喂食羅伊氏乳桿菌，發(fā)現(xiàn)小鼠血清中睪酮水平升高。Torres等［37］證實(shí)PCOS患者腸道菌群與健康女性存在差異，且PCOS患者腸道菌群的多樣性與雄激素水平呈負(fù)相關(guān)。Markle等［38］將成年雄性小鼠的腸道菌群移植至未成年雌性小鼠后，后者的睪酮水平升高。Guo等［39］將健康大鼠的腸道菌群移植至PCOS大鼠后，后者的雄激素水平顯著降低且卵巢形態(tài)得以改善。Xue等［40］發(fā)現(xiàn)菊粉組PCOS小鼠較模型組相比，雙歧桿菌增加，幽門螺桿菌和副鞭毛菌減少，TNF-α、IL-6和IL-17A血清水平降低，睪酮水平顯著降低。

腸道菌群可以影響雄激素水平，反之，雄激素亦能調(diào)節(jié)腸道菌群。Kelley等［41］觀察來曲唑誘導(dǎo)的PCOS模型小鼠，發(fā)現(xiàn)高雄激素血癥可能會改變腸道菌群的豐富度及多樣性。Shermel等［42］則發(fā)現(xiàn)胎兒暴露于高水平雄激素環(huán)境中發(fā)育不利于其腸道菌群的多樣性。

2 腸道菌群與PCOS中醫(yī)理論的相關(guān)性

腸道菌群紊亂，生態(tài)平衡遭到破壞時(shí)，可導(dǎo)致消化、吸收、排泄等功能障礙，出現(xiàn)便秘、腹瀉等癥狀，與中醫(yī)的脾虛之癥狀相仿。《素問·經(jīng)脈別論》曰:“飲入于胃，游溢精氣，上輸于脾，脾氣散精，上歸于肺?！逼⒅鬟\(yùn)化，其運(yùn)化水谷反映在飲食水谷的消化、吸收、排泄等過程中，脾虛失于健運(yùn)則消化、吸收功能失常，可出現(xiàn)腹脹、便溏、便秘等癥；其運(yùn)化水濕，配合肺、腎、三焦、膀胱等臟腑輸布津液，通調(diào)水道，脾虛失于健運(yùn)則水飲停滯，聚濕為痰，可出現(xiàn)肥胖、身重等癥。

PCOS多系腎、肝、脾功能失常所致［43］。有學(xué)者對全國82位婦科名老中醫(yī)診治PCOS的經(jīng)驗(yàn)方進(jìn)行數(shù)據(jù)統(tǒng)計(jì)分析，結(jié)果提示中藥歸經(jīng)頻次最高者依次為脾經(jīng)、肝經(jīng)和腎經(jīng)，認(rèn)為PCOS發(fā)病的關(guān)鍵因素在于脾虛，從脾論治可能更為高效［44］。脾位于中焦，乃氣機(jī)升降之樞紐，《素問·六微旨大論》云:“故非出入，則無以生長壯老已；非升降，則無以生長化收藏?！比魵鈾C(jī)升降失衡，則津液無以化，濕停聚痰，壅塞沖任胞宮，血海不能按時(shí)滿溢，月經(jīng)則無以按時(shí)來潮。此外，不少學(xué)者發(fā)現(xiàn)PCOS胰島素抵抗及高雄激素血癥的關(guān)鍵病機(jī)亦在于脾虛［45-47］，與腸道菌群失調(diào)的關(guān)鍵病機(jī)相契合。

3 中醫(yī)藥基于腸道菌群干預(yù)PCOS

3.1 中藥單體近年來，基于腸道菌群從中醫(yī)藥角度探求新思路治療PCOS已成一大熱點(diǎn)，目前研究較為透徹的中藥單體有黃連素、葛根素、多糖類等。黃連素對革蘭氏陽性菌、多重耐藥幽門螺桿菌、耐藥性大腸埃希菌等菌群效果頗佳，臨床常用于治療菌痢和腸胃炎［48］；葛根素具有一定的降糖、抗炎作用［49-50］；隱丹參酮具有抗腫瘤、抗炎等多種藥理作用［51-52］；多糖具有調(diào)節(jié)腸道菌群比例、增強(qiáng)腸黏膜分泌型免疫球蛋白表達(dá)、促進(jìn)腸黏膜修復(fù)及調(diào)節(jié)細(xì)胞因子水平等作用，可作為腸道微生態(tài)調(diào)節(jié)劑［53］。上述單體均可有效調(diào)節(jié)腸道菌群結(jié)構(gòu)［54-58］（雖目前尚無研究直接提出隱丹參酮能調(diào)節(jié)腸道菌群，但曾桂梅等［59］發(fā)現(xiàn)長期低劑量服用丹參破壁飲片小鼠腸道的雙歧桿菌及乳酸桿菌數(shù)量增加，而腸球菌和腸桿菌數(shù)量減少，認(rèn)為其能調(diào)節(jié)腸道菌群），基于LPS/TLR4/MyD88/NF-κB通路，抑制TLR4介導(dǎo)的炎癥反應(yīng)，降低促炎因子水平［50，55，57，60-62］，促進(jìn)GLUT的表達(dá)或抑制CYP17的表達(dá)，改善胰島素抵抗或高雄激素血癥［49，63-68］。

3.2 中藥復(fù)方基于上述對腸道菌群及PCOS中醫(yī)理論的認(rèn)識，考慮PCOS患者脾虛正氣不足，邪干于內(nèi)，可出現(xiàn)腹瀉、腹痛、腸鳴等腸道菌群失調(diào)癥狀，而扶助正氣、益氣健脾、化痰祛濕則可改善腸道菌群結(jié)構(gòu)，“實(shí)”腸道以改善PCOS患者腸道菌群紊亂狀態(tài)。究其代表方劑，為參苓白術(shù)散及蒼附導(dǎo)痰丸。參苓白術(shù)散益氣健脾，常用于治療脾虛濕盛之泄瀉。方中以人參、茯苓、白術(shù)益氣健脾除濕，是為君藥；山藥、蓮子肉補(bǔ)脾澀腸，薏苡仁、扁豆健脾除濕，同為臣藥；佐以砂仁行氣醒脾，桔梗宣利氣機(jī)，炙甘草益氣和中，共奏益氣健脾滲濕之功［69］。蒼附導(dǎo)痰丸化痰祛濕，多用于治療形盛多痰者，方中蒼術(shù)、茯苓健脾祛濕，香附、枳殼、川芎理氣寬中，陳皮、半夏理氣健脾、燥濕化痰，膽南星清熱化痰，神曲消食和胃［70］。兩方或健脾益氣，或燥濕化痰，均可從脾論治PCOS。

現(xiàn)代醫(yī)學(xué)亦表明，參苓白術(shù)散、蒼附導(dǎo)痰丸可調(diào)節(jié)腸道菌群生態(tài)結(jié)構(gòu)，緩解PCOS癥狀。參苓白術(shù)散可增加腸道益生菌含量，減少致病菌含量，調(diào)節(jié)腸道菌群［71-72］。高玲玲等［73］發(fā)現(xiàn)參苓白術(shù)散可下調(diào)TLR4、MyD88、NF-κB的表達(dá)，降低TNF-α、IL-1β、IL-6血清水平，認(rèn)為其可能參與TLR4/MyD88/NF-κB信號通路，影響炎性細(xì)胞因子分泌。吳小雙［74］發(fā)現(xiàn)參苓白術(shù)散能降低高脂飲食喂養(yǎng)小鼠的NF-κB、IL-6、TNF-αmRNA水平，并降低血漿中胰島素、胰高血糖素含量以及胰腺組織的β細(xì)胞群，改善胰島素抵抗。臨床研究亦支持參苓白術(shù)散能降低PCOS患者睪酮水平及胰島素抵抗指數(shù)［75］。蒼附導(dǎo)痰丸可以通過調(diào)節(jié)TNF-α及其受體的表達(dá)干預(yù)炎癥通路［76-77］。多個(gè)臨床研究亦指出蒼附導(dǎo)痰丸能改善PCOS患者的雄激素水平及胰島素抵抗［78-79］。

3.3 針灸治療腸道菌群對外邪侵襲具有敏感性，經(jīng)絡(luò)系統(tǒng)又是病邪傳注的途徑，因而針灸作用于經(jīng)絡(luò)穴位，具有扶正祛邪之功，可改變腸道菌群分布，介導(dǎo)TLR4下游通路，調(diào)節(jié)炎性因子表達(dá)，改善胰島素抵抗。李湘力等［80］探究發(fā)現(xiàn)針刺腹瀉型腸易激綜合征模型大鼠后，其菌群多樣性升高，乳酸桿菌和雙歧桿菌科豐度上升。司原成等［81］發(fā)現(xiàn)健脾益氣針法促使擬桿菌門較模型組顯著升高，厚壁菌門、綠彎菌門、芽單胞菌門顯著降低，腦-腸組織中TNFα、IL-6、IL-10含量及TLR4蛋白分布顯著降低，達(dá)到抗炎及腸道菌群再平衡的目的。李陽等［82］針刺天樞穴引起結(jié)腸組織中NF-κB及IL-6、TNFα水平明顯下降。陳麗［83］電針刺激遺傳性胰島素抵抗大鼠后發(fā)現(xiàn)，乙酰化NF-κBp65蛋白表達(dá)水平明顯降低，下游TNF-α和IL-6表達(dá)水平亦降低，認(rèn)為調(diào)控中樞炎癥可改善胰島素抵抗。倪英群等［84］則發(fā)現(xiàn)針刺能升高GLUT4的mRNA表達(dá)水平及蛋白含量，從而改善胰島素抵抗。

4 結(jié)語

大量研究證明腸道菌群與PCOS發(fā)病存在相關(guān)性，中醫(yī)理論亦支持二者密切相關(guān)。腸道菌群紊亂可通過LPS/TLR4/MyD88/NF-κB通路，促進(jìn)炎癥反應(yīng)，而促炎因子進(jìn)一步抑制GLUT的表達(dá)，促進(jìn)CYP17的表達(dá)，導(dǎo)致胰島素抵抗及高雄激素血癥，促進(jìn)PCOS發(fā)生發(fā)展。中藥單體、中藥復(fù)方、針灸等中醫(yī)藥治療手段可基于腸道菌群多方面、多機(jī)制干預(yù)PCOS，為臨床提供新的思路。但目前對于腸道菌群失調(diào)致PCOS的發(fā)病機(jī)制研究尚不夠系統(tǒng)，中醫(yī)藥干預(yù)PCOS的相關(guān)研究，還局限于改善胰島素抵抗及高雄激素血癥等臨床表現(xiàn)，亟需大量臨床及實(shí)驗(yàn)研究為其提供證據(jù)。