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        基于腸道菌群探討中醫(yī)藥干預(yù)多囊卵巢綜合征*

        2021-04-17 18:49:21林倍倍黃宏麗夏艷秋董莉
        中醫(yī)學(xué)報(bào) 2021年1期
        關(guān)鍵詞:胰島素小鼠水平

        林倍倍,黃宏麗,夏艷秋,董莉

        上海中醫(yī)藥大學(xué)附屬岳陽中西醫(yī)結(jié)合醫(yī)院,上海200437

        多囊卵巢綜合征(polycystic ovary syndrome,P- COS)是婦科常見的生殖內(nèi)分泌疾病,發(fā)病率為6%~10%[1]。其臨床常表現(xiàn)為月經(jīng)稀發(fā)或閉經(jīng)、不孕、高雄激素血癥等,可并發(fā)心血管疾病、糖尿病、代謝綜合征、腫瘤等疾病,嚴(yán)重影響女性身心健康[2]。PCOS的病因及發(fā)病機(jī)制尚不明確,隨著研究的深入,研究的焦點(diǎn)不再單純地局限于下丘腦-垂體-性腺軸,遺傳、免疫、代謝等因素均可能與其發(fā)病密切相關(guān)[3-5]。腸道菌群作為近年來的研究熱點(diǎn),與PCOS的關(guān)系亦備受關(guān)注。

        人體微生物組共有100萬億個(gè)細(xì)胞,是人類細(xì)胞數(shù)量的10倍,其基因被稱為人類第二基因組[6]。腸道菌群是人體數(shù)量最多、功能最重要的一組微生物,主要由擬桿菌門和厚壁菌門組成,與宿主互利共生,相伴終生[7-8]。研究發(fā)現(xiàn),腸道菌群涉及脂質(zhì)和糖類的代謝、維生素和氨基酸的合成及胃腸激素的調(diào)節(jié)等多種生理活動[9-11]。因此,其種類、數(shù)量的變化常會引起各種疾病,如炎癥性疾病、肥胖、肝臟疾病、糖尿病等[12]。2012年,Tremellen等[13]提出關(guān)于PCOS的腸道菌群失調(diào)假說的發(fā)病機(jī)制后,多個(gè)研究相繼指出PCOS患者與健康人群相比,腸道微生物群落的物種多樣性下降[14-15]。腸道菌群與PCOS的關(guān)系愈發(fā)受到關(guān)注。

        中醫(yī)藥在治療PCOS及調(diào)節(jié)腸道菌群方面均有獨(dú)特療效,臨床上為眾多患者所接受。筆者通過查閱近15年的文獻(xiàn),以期基于腸道菌群探討中醫(yī)藥干預(yù)PCOS的研究進(jìn)展。

        1 腸道菌群與PCOS發(fā)病機(jī)制的相關(guān)性

        胰島素抵抗、高雄激素血癥、慢性炎癥狀態(tài)等均為PCOS的特征表現(xiàn)[16-18],其發(fā)生與腸道菌群改變有著重要的聯(lián)系。

        1.1 腸道菌群與胰島素抵抗腸道菌群是機(jī)體重要的免疫器官,腸道菌群紊亂可導(dǎo)致菌群浸潤腸道黏膜內(nèi)層,與上皮細(xì)胞接觸,促進(jìn)炎癥反應(yīng)[19],進(jìn)一步導(dǎo)致胰島素抵抗。這種反應(yīng)可以通過Toll樣受體4(Toll-like receptor 4,TLR4)介導(dǎo),即腸道菌群細(xì)胞壁外層的脂多糖(lipopolysaccharide,LPS)與LPS結(jié)合蛋白結(jié)合后,激活CD14受體,三者形成的復(fù)合物與TLR4結(jié)合,可以激活依賴髓樣分化因子(myeloid differentiation primary respons88,MyD88)的下游信號傳導(dǎo),從而激活核轉(zhuǎn)錄因子-κB(nuclear factor kappa-B,NF-κB)和激活蛋白-1(activator protein-1,AP-1),進(jìn)一步介導(dǎo)腫瘤壞死因子-α(tumor necrosis factor-α,TNF-α)和白細(xì)胞介素-1β(interleukin-1β,IL-1β)等促炎因子產(chǎn)生[20-22],而炎性因子又可進(jìn)一步影響胰島素受體底物(insulin receptor substrate,IRS)的磷酸化,干擾葡萄糖轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白(glucose transporter,GLUT)表達(dá),最終發(fā)展為胰島素抵抗[23]。多個(gè)研究發(fā)現(xiàn),腸道細(xì)菌豐富度降低者表現(xiàn)出更明顯的炎癥反應(yīng),白細(xì)胞、高敏C反應(yīng)蛋白、白細(xì)胞介素-6(interleukin-6,IL-6)水平更高[24-26]。Feng等[27]以鏈脲菌素注射后,小鼠的TNF-α和IL-6濃度升高,且TLR4和NF-κB的蛋白表達(dá)升高。Cani等[28]亦證實(shí)LPS能引起肝臟局部胰島素抵抗。

        1.2 腸道菌群與高雄激素血癥腸道菌群被視為“腸腦器官”,宿主腸道與大腦活動相結(jié)合的雙向應(yīng)答系統(tǒng)稱為腦-腸軸[29]。腦-腸軸之間的聯(lián)系以神經(jīng)-內(nèi)分泌-免疫網(wǎng)絡(luò)為主[30]。Liu等[15]發(fā)現(xiàn)腦-腸軸介質(zhì)食欲刺激素、胃腸激素肽等與雄激素水平呈負(fù)相關(guān)。食欲刺激素不僅可以抑制促性腺激素釋放激素的分泌,還能通過抑制芳香化酶阻斷雄激素向雌激素轉(zhuǎn)化,從而導(dǎo)致高雄激素血癥[31-34]。

        此外,腸道菌群紊亂產(chǎn)生的TNF-α和IL-6等促炎因子可刺激類固醇激素合成酶CYP17表達(dá)的上調(diào),從而促進(jìn)雄激素的產(chǎn)生,導(dǎo)致高雄激素血癥[35]。Poutahidis等[36]予小鼠喂食羅伊氏乳桿菌,發(fā)現(xiàn)小鼠血清中睪酮水平升高。Torres等[37]證實(shí)PCOS患者腸道菌群與健康女性存在差異,且PCOS患者腸道菌群的多樣性與雄激素水平呈負(fù)相關(guān)。Markle等[38]將成年雄性小鼠的腸道菌群移植至未成年雌性小鼠后,后者的睪酮水平升高。Guo等[39]將健康大鼠的腸道菌群移植至PCOS大鼠后,后者的雄激素水平顯著降低且卵巢形態(tài)得以改善。Xue等[40]發(fā)現(xiàn)菊粉組PCOS小鼠較模型組相比,雙歧桿菌增加,幽門螺桿菌和副鞭毛菌減少,TNF-α、IL-6和IL-17A血清水平降低,睪酮水平顯著降低。

        腸道菌群可以影響雄激素水平,反之,雄激素亦能調(diào)節(jié)腸道菌群。Kelley等[41]觀察來曲唑誘導(dǎo)的PCOS模型小鼠,發(fā)現(xiàn)高雄激素血癥可能會改變腸道菌群的豐富度及多樣性。Shermel等[42]則發(fā)現(xiàn)胎兒暴露于高水平雄激素環(huán)境中發(fā)育不利于其腸道菌群的多樣性。

        2 腸道菌群與PCOS中醫(yī)理論的相關(guān)性

        腸道菌群紊亂,生態(tài)平衡遭到破壞時(shí),可導(dǎo)致消化、吸收、排泄等功能障礙,出現(xiàn)便秘、腹瀉等癥狀,與中醫(yī)的脾虛之癥狀相仿。《素問·經(jīng)脈別論》曰:“飲入于胃,游溢精氣,上輸于脾,脾氣散精,上歸于肺?!逼⒅鬟\(yùn)化,其運(yùn)化水谷反映在飲食水谷的消化、吸收、排泄等過程中,脾虛失于健運(yùn)則消化、吸收功能失常,可出現(xiàn)腹脹、便溏、便秘等癥;其運(yùn)化水濕,配合肺、腎、三焦、膀胱等臟腑輸布津液,通調(diào)水道,脾虛失于健運(yùn)則水飲停滯,聚濕為痰,可出現(xiàn)肥胖、身重等癥。

        PCOS多系腎、肝、脾功能失常所致[43]。有學(xué)者對全國82位婦科名老中醫(yī)診治PCOS的經(jīng)驗(yàn)方進(jìn)行數(shù)據(jù)統(tǒng)計(jì)分析,結(jié)果提示中藥歸經(jīng)頻次最高者依次為脾經(jīng)、肝經(jīng)和腎經(jīng),認(rèn)為PCOS發(fā)病的關(guān)鍵因素在于脾虛,從脾論治可能更為高效[44]。脾位于中焦,乃氣機(jī)升降之樞紐,《素問·六微旨大論》云:“故非出入,則無以生長壯老已;非升降,則無以生長化收藏?!比魵鈾C(jī)升降失衡,則津液無以化,濕停聚痰,壅塞沖任胞宮,血海不能按時(shí)滿溢,月經(jīng)則無以按時(shí)來潮。此外,不少學(xué)者發(fā)現(xiàn)PCOS胰島素抵抗及高雄激素血癥的關(guān)鍵病機(jī)亦在于脾虛[45-47],與腸道菌群失調(diào)的關(guān)鍵病機(jī)相契合。

        3 中醫(yī)藥基于腸道菌群干預(yù)PCOS

        3.1 中藥單體近年來,基于腸道菌群從中醫(yī)藥角度探求新思路治療PCOS已成一大熱點(diǎn),目前研究較為透徹的中藥單體有黃連素、葛根素、多糖類等。黃連素對革蘭氏陽性菌、多重耐藥幽門螺桿菌、耐藥性大腸埃希菌等菌群效果頗佳,臨床常用于治療菌痢和腸胃炎[48];葛根素具有一定的降糖、抗炎作用[49-50];隱丹參酮具有抗腫瘤、抗炎等多種藥理作用[51-52];多糖具有調(diào)節(jié)腸道菌群比例、增強(qiáng)腸黏膜分泌型免疫球蛋白表達(dá)、促進(jìn)腸黏膜修復(fù)及調(diào)節(jié)細(xì)胞因子水平等作用,可作為腸道微生態(tài)調(diào)節(jié)劑[53]。上述單體均可有效調(diào)節(jié)腸道菌群結(jié)構(gòu)[54-58](雖目前尚無研究直接提出隱丹參酮能調(diào)節(jié)腸道菌群,但曾桂梅等[59]發(fā)現(xiàn)長期低劑量服用丹參破壁飲片小鼠腸道的雙歧桿菌及乳酸桿菌數(shù)量增加,而腸球菌和腸桿菌數(shù)量減少,認(rèn)為其能調(diào)節(jié)腸道菌群),基于LPS/TLR4/MyD88/NF-κB通路,抑制TLR4介導(dǎo)的炎癥反應(yīng),降低促炎因子水平[50,55,57,60-62],促進(jìn)GLUT的表達(dá)或抑制CYP17的表達(dá),改善胰島素抵抗或高雄激素血癥[49,63-68]。

        3.2 中藥復(fù)方基于上述對腸道菌群及PCOS中醫(yī)理論的認(rèn)識,考慮PCOS患者脾虛正氣不足,邪干于內(nèi),可出現(xiàn)腹瀉、腹痛、腸鳴等腸道菌群失調(diào)癥狀,而扶助正氣、益氣健脾、化痰祛濕則可改善腸道菌群結(jié)構(gòu),“實(shí)”腸道以改善PCOS患者腸道菌群紊亂狀態(tài)。究其代表方劑,為參苓白術(shù)散及蒼附導(dǎo)痰丸。參苓白術(shù)散益氣健脾,常用于治療脾虛濕盛之泄瀉。方中以人參、茯苓、白術(shù)益氣健脾除濕,是為君藥;山藥、蓮子肉補(bǔ)脾澀腸,薏苡仁、扁豆健脾除濕,同為臣藥;佐以砂仁行氣醒脾,桔梗宣利氣機(jī),炙甘草益氣和中,共奏益氣健脾滲濕之功[69]。蒼附導(dǎo)痰丸化痰祛濕,多用于治療形盛多痰者,方中蒼術(shù)、茯苓健脾祛濕,香附、枳殼、川芎理氣寬中,陳皮、半夏理氣健脾、燥濕化痰,膽南星清熱化痰,神曲消食和胃[70]。兩方或健脾益氣,或燥濕化痰,均可從脾論治PCOS。

        現(xiàn)代醫(yī)學(xué)亦表明,參苓白術(shù)散、蒼附導(dǎo)痰丸可調(diào)節(jié)腸道菌群生態(tài)結(jié)構(gòu),緩解PCOS癥狀。參苓白術(shù)散可增加腸道益生菌含量,減少致病菌含量,調(diào)節(jié)腸道菌群[71-72]。高玲玲等[73]發(fā)現(xiàn)參苓白術(shù)散可下調(diào)TLR4、MyD88、NF-κB的表達(dá),降低TNF-α、IL-1β、IL-6血清水平,認(rèn)為其可能參與TLR4/MyD88/NF-κB信號通路,影響炎性細(xì)胞因子分泌。吳小雙[74]發(fā)現(xiàn)參苓白術(shù)散能降低高脂飲食喂養(yǎng)小鼠的NF-κB、IL-6、TNF-αmRNA水平,并降低血漿中胰島素、胰高血糖素含量以及胰腺組織的β細(xì)胞群,改善胰島素抵抗。臨床研究亦支持參苓白術(shù)散能降低PCOS患者睪酮水平及胰島素抵抗指數(shù)[75]。蒼附導(dǎo)痰丸可以通過調(diào)節(jié)TNF-α及其受體的表達(dá)干預(yù)炎癥通路[76-77]。多個(gè)臨床研究亦指出蒼附導(dǎo)痰丸能改善PCOS患者的雄激素水平及胰島素抵抗[78-79]。

        3.3 針灸治療腸道菌群對外邪侵襲具有敏感性,經(jīng)絡(luò)系統(tǒng)又是病邪傳注的途徑,因而針灸作用于經(jīng)絡(luò)穴位,具有扶正祛邪之功,可改變腸道菌群分布,介導(dǎo)TLR4下游通路,調(diào)節(jié)炎性因子表達(dá),改善胰島素抵抗。李湘力等[80]探究發(fā)現(xiàn)針刺腹瀉型腸易激綜合征模型大鼠后,其菌群多樣性升高,乳酸桿菌和雙歧桿菌科豐度上升。司原成等[81]發(fā)現(xiàn)健脾益氣針法促使擬桿菌門較模型組顯著升高,厚壁菌門、綠彎菌門、芽單胞菌門顯著降低,腦-腸組織中TNFα、IL-6、IL-10含量及TLR4蛋白分布顯著降低,達(dá)到抗炎及腸道菌群再平衡的目的。李陽等[82]針刺天樞穴引起結(jié)腸組織中NF-κB及IL-6、TNFα水平明顯下降。陳麗[83]電針刺激遺傳性胰島素抵抗大鼠后發(fā)現(xiàn),乙酰化NF-κBp65蛋白表達(dá)水平明顯降低,下游TNF-α和IL-6表達(dá)水平亦降低,認(rèn)為調(diào)控中樞炎癥可改善胰島素抵抗。倪英群等[84]則發(fā)現(xiàn)針刺能升高GLUT4的mRNA表達(dá)水平及蛋白含量,從而改善胰島素抵抗。

        4 結(jié)語

        大量研究證明腸道菌群與PCOS發(fā)病存在相關(guān)性,中醫(yī)理論亦支持二者密切相關(guān)。腸道菌群紊亂可通過LPS/TLR4/MyD88/NF-κB通路,促進(jìn)炎癥反應(yīng),而促炎因子進(jìn)一步抑制GLUT的表達(dá),促進(jìn)CYP17的表達(dá),導(dǎo)致胰島素抵抗及高雄激素血癥,促進(jìn)PCOS發(fā)生發(fā)展。中藥單體、中藥復(fù)方、針灸等中醫(yī)藥治療手段可基于腸道菌群多方面、多機(jī)制干預(yù)PCOS,為臨床提供新的思路。但目前對于腸道菌群失調(diào)致PCOS的發(fā)病機(jī)制研究尚不夠系統(tǒng),中醫(yī)藥干預(yù)PCOS的相關(guān)研究,還局限于改善胰島素抵抗及高雄激素血癥等臨床表現(xiàn),亟需大量臨床及實(shí)驗(yàn)研究為其提供證據(jù)。

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