史夢楠，李波，董健健，徐陳陳，程楠，韓永升，韓詠竹

安徽中醫(yī)藥大學(xué)神經(jīng)病學(xué)研究所附屬醫(yī)院 安徽合肥 230061

運動障礙疾?。╩ovement disorders）又稱錐體外系疾病（extrapyramidal diseases），是指發(fā)生于神經(jīng)系統(tǒng)錐體外系障礙、臨床以隨意運動調(diào)節(jié)功能障礙而肌力、感知覺及小腦功能不受影響為特征的一大類疾病的總稱。運動障礙疾病種類較多，一般可分為肌張力減低、隨意運動增多和肌張力增高、隨意運動減少兩大類。常見的有帕金森病及各類帕金森綜合征、HD（Huntington病）、肝豆?fàn)詈俗冃裕╓ilson病）、進(jìn)行性核上性麻痹（PSP）等[1-4]。運動障礙疾病的治療一直是困擾神經(jīng)科醫(yī)師的難題，現(xiàn)代醫(yī)學(xué)在治療運動障礙原發(fā)病的同時，輔以改善肌張力、抗震顫等對癥治療的方法，往往難以取得長久的滿意的療效。以致于在疾病中后期，患者致殘率較高，嚴(yán)重影響其生活質(zhì)量[5-6]。

近年來，隨著中醫(yī)學(xué)者對運動障礙疾病認(rèn)識的逐漸提高，中醫(yī)藥在治療該類疾病的臨床應(yīng)用也越來越多，臨床研究表明中醫(yī)藥在改善患者肌張力、調(diào)節(jié)姿勢平衡以及抗震顫方面療效顯著[7-11]。自噬是一種將細(xì)胞內(nèi)損傷的細(xì)胞器及錯誤折疊蛋白質(zhì)等遞呈到溶酶體消化降解，實現(xiàn)物質(zhì)代謝需要的過程，目的是實現(xiàn)細(xì)胞自身的內(nèi)穩(wěn)態(tài)及細(xì)胞器的更新。當(dāng)細(xì)胞受到缺血、缺氧，能力供應(yīng)障礙等應(yīng)激刺激時，原本平衡的自噬功能會破壞[12-14]。自噬是把雙刃劍，自噬不足會導(dǎo)致胞內(nèi)有害物質(zhì)得不到及時的清理，繼而加重細(xì)胞的損害[15-16]。自噬過度又會導(dǎo)致自噬體可能過度吞噬包裹正常功能的細(xì)胞器，也會加重細(xì)胞損傷[17-18]。目前是生物學(xué)界研究的熱門方向。有研究表明，中醫(yī)藥可以通過調(diào)控細(xì)胞自噬效應(yīng)來達(dá)到保護(hù)神經(jīng)細(xì)胞的作用[19-22]。與此同時，中醫(yī)學(xué)者們也在不斷探索從“中醫(yī)理論”的角度解釋中醫(yī)藥對自噬效應(yīng)的調(diào)控機(jī)制。本文將從中醫(yī)對運動障礙疾病的認(rèn)識，中醫(yī)對細(xì)胞自噬的認(rèn)識以及中醫(yī)藥對運動障礙疾病的細(xì)胞自噬調(diào)控機(jī)制研究這三方面做綜述。

中醫(yī)對運動障礙疾病的認(rèn)識

1 中醫(yī)病名及病因病機(jī)

運動障礙主要由神經(jīng)系統(tǒng)錐體外系結(jié)構(gòu)及功能發(fā)生障礙所引致，故其又稱為錐體外系疾病。關(guān)于運動障礙疾病病名，中醫(yī)文獻(xiàn)中無明確的記載，但醫(yī)學(xué)古籍中對運動障礙癥狀的描述早有記載，這其中以金元四大家張振和的《儒門事親》中的于“新寨馬叟”最為突出和典型，一直作為中醫(yī)學(xué)中運動障礙的“典型醫(yī)案”廣為流傳[23]。現(xiàn)代中醫(yī)學(xué)者們對該類疾病大都依據(jù)其臨床表現(xiàn)，以手足顫抖不能自主者，歸為“顫證”范疇；以肢體無力甚至癱瘓為主者，歸為“痙證”范疇；以項背強(qiáng)直、四肢發(fā)僵甚至拘攣者，歸為痙證范疇；以抽動如驚，宛若舞蹈楊表現(xiàn)者，歸為“抽動”；以頭暈?zāi)垦?，行走不穩(wěn)、步態(tài)異常者為主者，應(yīng)屬于“骨繇”[24-25]。運動障礙疾病中無論是“顫證”還是“痙證”，中醫(yī)文獻(xiàn)記載多與“風(fēng)”有關(guān)?！端貑枴ぶ琳嬉笳摗酚涊d：“諸風(fēng)掉眩，皆屬于肝，諸暴強(qiáng)直，皆屬于風(fēng)”?！冻嗨椤ゎ澱耖T》中更是提到：“顫振者，非寒禁鼓栗，乃木火上盛，腎陰不充” 。近年來，隨著中醫(yī)腦病學(xué)科深入發(fā)展，運動障礙疾病相關(guān)病癥的病因病機(jī)已標(biāo)準(zhǔn)歸納。顫證的病機(jī)演變?yōu)楸咎摌?biāo)實，本虛為氣血陰陽虧虛，標(biāo)實為“風(fēng)火痰瘀”為患；痿證的病因病機(jī)多與臟腑受損，精津不足，氣血虧虛進(jìn)而肌肉筋脈失養(yǎng)有關(guān)；痙證的病機(jī)關(guān)鍵為”筋脈失于濡養(yǎng)，而致肢體攣急發(fā)為痙證”；抽動的主要病機(jī)是陰陽失調(diào)、陰虛陽亢是其發(fā)病機(jī)理，腎精不足、肝陽上亢、痰濕中阻是其致病因素；骨繇多因先天稟賦不足，老年體衰，或后天久病勞損。先天腎精虧乏，后天氣血化生不足，不能濡養(yǎng)筋脈而發(fā)病。

2 中醫(yī)辨證施治

近年來，隨著中醫(yī)腦病學(xué)專業(yè)的系統(tǒng)化及標(biāo)準(zhǔn)化，中醫(yī)臨床醫(yī)師依據(jù)運動障礙的病因病機(jī)采用辨證施治運用中醫(yī)方藥、針灸等治療手段，在改善運動癥狀方面取得了顯著療效。孫守治[8]對180例臨床辨證為腎虛血瘀證的PD患者隨機(jī)分為西藥組及西藥聯(lián)合補腎活血湯中西醫(yī)結(jié)合組，結(jié)果顯示，中西醫(yī)結(jié)合組在UPDRS運動障礙評分較醫(yī)藥組顯著下降。徐金輝等[9]對60例臨床辨證為氣血兩虧證PD患者，分為美多芭對照組及美多芭加十全大補丸治療組，在12周療程結(jié)束后比較發(fā)現(xiàn)，治療組在改善運動癥狀及中醫(yī)證候方面明顯優(yōu)于對照組。楊白燕[10]對36例舞蹈癥患者中醫(yī)辨證分為肝腎不足證、氣血兩虧證、痰熱風(fēng)動證，采用體針配合運動控制區(qū)頭皮針及耳針之法，結(jié)果顯示94%的患者頭面、四肢不自主運動癥狀好轉(zhuǎn)。張靜等[11]將中醫(yī)證型為濕熱內(nèi)蘊證的245例肝豆?fàn)詈俗冃曰颊?，隨機(jī)分為對照組及治療組。對照組僅用二巰基丙磺酸鈉治療，治療組采用肝豆湯加二巰基丙磺酸鈉，結(jié)果表明治療組在GAS量表語言、肌張力、震顫、舞蹈樣動作、步態(tài)等神經(jīng)功能部分評分顯著低于對照組。

中醫(yī)對自噬的認(rèn)識

1 氣虛理論與自噬

中醫(yī)理論認(rèn)為氣是構(gòu)成人體以及維持人體生物最根本的物質(zhì)基礎(chǔ)，分為“元氣、宗氣、營氣、衛(wèi)氣”。有溫煦、推動、防護(hù)、固攝、氣化的作用。有學(xué)者認(rèn) 為[26-27]中醫(yī)強(qiáng)調(diào)整體平衡，過猶或不及均會導(dǎo)致人體機(jī)能出現(xiàn)障礙，自噬是機(jī)體對邪盛正衰的不平衡狀態(tài)做出的自我校正為達(dá)陰陽平衡的一種重要方式。氣虛則氣血津液推動無力，精微物質(zhì)供應(yīng)不足，此時細(xì)胞自噬將胞內(nèi)錯誤的折疊蛋白及受損細(xì)胞器吞噬，以補充生命所需的正常精微物質(zhì)，是一種代償機(jī)制，以達(dá)到陰陽平衡。但若“精氣轉(zhuǎn)化”氣化作用減弱，則必將陰陽離絕。顏培正等[28]認(rèn)為氣是人體各臟腑間傳遞感應(yīng)信息的載體，自噬是通過各種上下游的蛋白激酶傳遞信號來表達(dá)其所介導(dǎo)的生理現(xiàn)象，兩者有生物學(xué)的相似之處。自噬現(xiàn)象包涵與廣義的氣的運動之中，氣的運動會對細(xì)胞自噬產(chǎn)生影響。肺主氣，肺氣虛則氣化失司，也會影響自噬相關(guān)通路信號的傳遞和表達(dá)，進(jìn)而會引起自噬失調(diào)。另外還認(rèn)為，肺氣虛肺衛(wèi)不固和自噬失調(diào)均會致導(dǎo)致人體防御機(jī)能下降，使人體易受外邪侵犯。

2 脾胃理論與自噬

脾胃理論是中醫(yī)的重要理論之一，脾為后天之本，主運化。高曉宇等[29]認(rèn)為脾失健運則運化水谷精微能力下降，臟腑機(jī)體等不得到滋養(yǎng)。日久會致能量供應(yīng)不足，脾虛生痰，也會使痰濁等病理產(chǎn)物不能及時清理。自噬是細(xì)胞清理胞內(nèi)有害細(xì)胞器及錯誤折疊蛋白的過程，能量供應(yīng)不足也會激活相應(yīng)的自噬通路，兩者有相同之處。利用健脾祛痰治法可以激活提升細(xì)胞的自噬功能，使痰濁等病理代謝產(chǎn)物以邪氣的方式排出體外，糾正機(jī)體偏性，恢復(fù)自主能力，以達(dá)陰平陽秘的狀態(tài)。楊良俊等[30]認(rèn)為脾胃虛弱則人體對精微物質(zhì)運化能力減弱，可造成氣血津液化生不足，同時輸布能力失常，也會致氣血津液代謝紊亂，容易產(chǎn)生水濕、痰飲等病理產(chǎn)物，造成由虛致實之象。自噬可清理胞內(nèi)廢物，維持平衡及穩(wěn)態(tài)。自噬能力不足造成的病理生理現(xiàn)象與中醫(yī)脾胃不足所致的運化、衛(wèi)外表現(xiàn)有一定的聯(lián)系，因此，可將自噬不足視為脾胃功能下降的微觀基礎(chǔ)。

3 陰陽理論與自噬

中醫(yī)理論認(rèn)為，人體是一個陰陽對立統(tǒng)一的整體，以平為期。陰陽源于對立，有對立比較之處皆有陰陽。黃麗瓊等[31]認(rèn)為自噬不足或者自噬過度與中醫(yī)陰陽失衡理論內(nèi)涵相類似。以此提出了3種支撐觀點：①細(xì)胞自噬的病理生理現(xiàn)象是人體調(diào)節(jié)陰陽平衡的微觀體現(xiàn)；②細(xì)胞自噬清理有害物質(zhì)的修復(fù)過程是人體陰陽相互協(xié)調(diào)的微觀過程；③自噬所引致的細(xì)胞自噬性凋亡過程是人體微觀層面陰陽失調(diào)的過程。

中醫(yī)治法對運動障礙疾病自噬效應(yīng)的調(diào)控機(jī)制研究

1 帕金森病

帕金森病是臨床常見的神經(jīng)系統(tǒng)退行性疾病之一，臨床以震顫、運動減少、肌僵直、姿勢異常等運動障礙為主要表現(xiàn)?，F(xiàn)代醫(yī)學(xué)治療主要以多巴胺替代療法為主，但在治療蜜月期過后，患者往往會出現(xiàn)較嚴(yán)重的藥物相關(guān)運動波動想象[32-33]。梁艷等[34]以肉蓯蓉、白芍、山藥、烏藥、益智仁、鉤藤組方蕓芍帕安合劑配合西藥治療PD患者，臨床研究發(fā)現(xiàn)中西醫(yī)結(jié)合療法在改善部分運動及非運動癥狀方面優(yōu)于單用西藥組。進(jìn)一步PD模型小鼠實驗證明，蕓芍帕安合劑可以通過激活JNK/Bcl-2/Beclin-1增強(qiáng)中腦黑質(zhì)紋狀體神經(jīng)細(xì)胞的自噬效應(yīng)，進(jìn)而減少多巴胺神經(jīng)細(xì)胞的凋亡。丁宏娟等[35]在6-OHDA誘導(dǎo)的PD大鼠模型中應(yīng)用滌痰湯治療研究中發(fā)現(xiàn)，與模型組相比，中藥滌痰湯組大鼠神經(jīng)細(xì)胞凋亡顯著減少而起到保護(hù)神經(jīng)元的作用。具體機(jī)制為，中藥滌痰湯通過增強(qiáng)Bcl-2蛋白以及減低Bax蛋白的表達(dá)來調(diào)控自噬效應(yīng)。趙秋振等應(yīng)[19]用中藥川芎提取物川芎嗪對多巴胺能神經(jīng)元模型SH-SY5Y細(xì)胞研究發(fā)現(xiàn)，川芎嗪組神經(jīng)細(xì)胞自噬免疫熒光染色LC3表達(dá)水平顯著低于模型組細(xì)胞，說明川芎嗪組細(xì)胞自體吞噬效應(yīng)減低，可以有效減少細(xì)胞損傷。

2 亨丁頓病

亨丁頓病是一種常染色體顯性遺傳的神經(jīng)退行性病，臨床以舞蹈樣運動障礙及認(rèn)知、精神障礙為主要表現(xiàn)[36]。目前中藥復(fù)方應(yīng)用治療亨丁頓病的具體作用機(jī)制研究較少，僅有少數(shù)中藥單體提取物的相關(guān)報道。吳蘭等[37]應(yīng)用黃連提取物小檗堿對亨丁頓病小鼠模型研究發(fā)現(xiàn)，中藥提取物治療組小鼠在抓棒行為學(xué)實驗評分明顯優(yōu)于對照組；進(jìn)一步研究則發(fā)現(xiàn)小檗堿激活了蛋白激酶C（PKC）及其下游ERK及AMPK等信號通路，提示可能與調(diào)控自噬相關(guān)通路以減少氧化應(yīng)激效應(yīng)及炎癥細(xì)胞因子釋放有關(guān)。方方等[20]使用中藥枸杞提取物枸杞多糖作用于亨丁頓病HEK293 -160Q細(xì)胞模型中發(fā)現(xiàn)，同時加入泛素蛋白酶體途徑抑制劑MG132及枸杞多糖，胞內(nèi)總的突變亨廷頓蛋白mHtt表達(dá)增多；但加入自噬溶酶體抑制劑氯喹后，細(xì)胞內(nèi)mHtt蛋白表達(dá)水平無變化。說明中藥枸杞對模型細(xì)胞的保護(hù)機(jī)制可能是通過泛素蛋白酶體途徑來起作用的。

3 肝豆?fàn)詈俗冃?/h3>

肝豆?fàn)詈俗冃允且环N常染色體隱性遺傳銅代謝障礙性疾病，由于ATP7B基因突變所致銅轉(zhuǎn)運功能失常，大量的銅沉積于腦、肝、腎等組織臟器。運動障礙是肝豆?fàn)詈俗冃耘R床常見的癥狀[38]。黃雅楠等[21]用大黃、黃連、姜黃、莪術(shù)、魚腥草、澤瀉等中藥組方肝豆湯對高銅誘導(dǎo)的SH-SY5Y細(xì)胞研究發(fā)現(xiàn)，肝豆湯組細(xì)胞生存率顯著高于高銅誘導(dǎo)的肝豆?fàn)詈俗冃约?xì)胞模型組，細(xì)胞毒性顯著低于模型組，活性氧水平顯著低于模型組；進(jìn)一步研究發(fā)現(xiàn)，肝豆湯作用下的SHSY5Y細(xì)胞通過抑制自噬LKB1-AMPK-mTOR信號通路，降低了銅誘導(dǎo)的細(xì)胞自噬水平，達(dá)到了保護(hù)細(xì)胞的作用。周晟等[22]用大黃、黃連、姜黃、莪術(shù)、魚腥草、澤瀉、三七、山茱萸、芍藥等組方通腑養(yǎng)髓方對高銅誘導(dǎo)的海馬神經(jīng)元HT-22細(xì)胞研究發(fā)現(xiàn)，通腑養(yǎng)髓方能顯著提高高銅誘導(dǎo)的模型細(xì)胞生存率，降低細(xì)胞自噬效應(yīng)；進(jìn)一步研究發(fā)現(xiàn)，通腑養(yǎng)髓方組細(xì)胞與高銅誘導(dǎo)的模型組細(xì)胞相比可以顯著降低PINK1、Parkin、BNIP3L蛋白表達(dá)水平，降低細(xì)胞的線粒體自噬水平，從而達(dá)到減輕高銅對HT-22細(xì)胞的損傷。

4 進(jìn)行性核上性麻痹

進(jìn)行性核上性麻痹是一種以腦橋及中腦神經(jīng)元變性和出現(xiàn)神經(jīng)纖維纏結(jié)為主要病理改變的進(jìn)行性神經(jīng)變性疾病。臨床表現(xiàn)主要為運動障礙、眼球運動障礙、假性球麻痹以及認(rèn)知行為異常等，其中有運動障礙表現(xiàn)的患者可見于約63%的病例[39]。進(jìn)行性核上性麻痹診斷較為困難，目前的中醫(yī)藥治療該病的報道較為少見。沈麗萍等[40]臨床上采用多巴絲肼聯(lián)合中藥還少丹煎劑對4例進(jìn)行性核上性麻痹的患者進(jìn)行療效觀察，結(jié)果發(fā)現(xiàn)2例患者的行走不穩(wěn)較治療前改善，2例P300事件相關(guān)電位檢測潛伏期明顯縮短，提示有認(rèn)知功能的改善。劉俊等[41]對三年內(nèi)收治的7例進(jìn)行性核上性麻痹患者予以王樂亭”督脈十三針”進(jìn)行治療，治療前后予以PSPRS量表評定。結(jié)果發(fā)現(xiàn)量表中的病史、肢體運動、步態(tài)、中線癥狀等評分較療前降低，差異有統(tǒng)計學(xué)意義。西方現(xiàn)代醫(yī)學(xué)在細(xì)胞自噬效應(yīng)與進(jìn)行性核上性麻痹的相關(guān)病理生理機(jī)制研究方面，目前觀點較多的集中在自噬發(fā)生過程異常與tau蛋白的降解及清除相關(guān)機(jī)制[42-43]。而關(guān)于中醫(yī)藥對進(jìn)行性核上性麻痹自噬效應(yīng)的相關(guān)基礎(chǔ)研究，國內(nèi)外均未見相關(guān)報道，可能與該病動物模型構(gòu)建的困難和不成熟有關(guān)。鑒于中醫(yī)藥可以產(chǎn)生對神經(jīng)變性疾病分子生物學(xué)機(jī)制多靶點的作用效應(yīng)，該研究方向今后可能會成為研究熱點。

展 望

現(xiàn)代醫(yī)學(xué)的日新月異，從分子層面揭示疾病的病理生理機(jī)制成為了生物學(xué)家及醫(yī)學(xué)學(xué)者們探討的熱門話題。當(dāng)然隨著中西醫(yī)的相互融合，以及中醫(yī)醫(yī)家的中西醫(yī)規(guī)范化、系統(tǒng)化的培訓(xùn)，中醫(yī)腦病學(xué)的研究也漸漸深入，運動障礙疾病由于高致殘率成為了中西醫(yī)學(xué)者的共同關(guān)注的領(lǐng)域。中醫(yī)藥在治療運動障礙疾病的運動癥狀的改善逐漸被認(rèn)可，但由于沒有統(tǒng)一的中醫(yī)病名、辨證分型等行業(yè)標(biāo)準(zhǔn)，同時也缺乏統(tǒng)一的療效評價，所以利用現(xiàn)代醫(yī)學(xué)手段揭示其作用機(jī)制的相關(guān)研究就顯得的尤其重要。從微觀層面探討中醫(yī)藥對組織細(xì)胞的凋亡、自噬等作用以及與中醫(yī)理論聯(lián)系的相關(guān)報道也越來越多。相信，將來會有越來越多的現(xiàn)代醫(yī)學(xué)疾病、被中醫(yī)藥學(xué)者所熟知并進(jìn)行相應(yīng)的中醫(yī)藥防治的研究，中醫(yī)藥防治疾病的優(yōu)勢也一定會被世界人民所認(rèn)可與接受。