黃麗娟 李寧東

作者單位：1福建醫(yī)科大學(xué)附屬第二醫(yī)院眼科，泉州 362000；2首都醫(yī)科大學(xué)附屬北京兒童醫(yī)院眼科 100045

眼球震顫是一種眼球運(yùn)動(dòng)異常性疾病，表現(xiàn)為非自主的、有節(jié)律的眼球“晃動(dòng)”。眼球震顫的病因較為復(fù)雜，可以是由中樞性神經(jīng)系統(tǒng)疾病引起，也可由視器或視路疾病以及前庭疾病引起。按照發(fā)病時(shí)間，可分為先天以及后天獲得性眼球震顫。先天性眼球震顫（Congenital nystagmus，CN）發(fā)病率為0.015%～0.14%[1，2]，常于生后3～6個(gè)月出現(xiàn)[3]，可表現(xiàn)在水平、垂直、旋轉(zhuǎn)任一方向或兩個(gè)方向以上的組合震顫。CN包括知覺缺陷性眼球震顫（Sensory defect nystagmus，SDN）和運(yùn)動(dòng)缺陷性眼球震顫（Motor defect nystagmus，MDN）。SDN患者常合并眼前節(jié)、視網(wǎng)膜、視神經(jīng)以及視路疾病，導(dǎo)致雙眼形覺剝奪，使固視反射發(fā)育不良，產(chǎn)生眼球震顫。MDN則無視覺通路疾病，可能由眼球運(yùn)動(dòng)中樞傳出機(jī)制障礙引發(fā)，因無明顯誘因，此類眼球震顫也稱為先天性特發(fā)性眼球震顫（Congenital idiopathic nystagmus，CIN）或嬰兒型眼球震顫[2]。

CIN臨床表現(xiàn)多樣，多數(shù)患者由于眼球震顫或屈光不正導(dǎo)致視力下降。多以沖動(dòng)型眼球震顫為主[4]。但也有些患者可利用面轉(zhuǎn)或頭傾等代償頭位來克服眼球震顫，或利用雙眼集合減輕震顫，從而出現(xiàn)內(nèi)斜視，內(nèi)斜程度往往與震顫程度成反比。

7%～30%的CIN患者具有家族遺傳傾向[5]，可表現(xiàn)為常染色體顯性、常染色體隱性以及X連鎖遺傳。目前已知X染色體上的酵母功能域包含蛋白7（FERM domain containing protein 7，F(xiàn)RMD7）基因突變可以導(dǎo)致X連鎖遺傳CIN。筆者現(xiàn)就CIN的遺傳模式和臨床特點(diǎn)進(jìn)行綜述。

1 X連鎖遺傳的CIN位點(diǎn)、致病基因及臨床表現(xiàn)

目前已知在X染色體上與CIN相關(guān)的基因位點(diǎn)包括：位于Xq26.2上的NYS1（OMIM 310700）、Xp11.4-11.3上的NYS5（OMIM 300589）和Xp22.2上的NYS6（OMIM 300814）。

1.1 NYS1位點(diǎn)與FRMD7基因

NYS1位點(diǎn)最早由Kerrison等[6]于1999年利用連鎖分析，對(duì)X連鎖遺傳家系進(jìn)行基因定位后發(fā)現(xiàn)。此后，其他學(xué)者相繼對(duì)X連鎖遺傳家系致病基因位點(diǎn)進(jìn)行了精確定位，并將區(qū)間范圍由原來的10.79里摩（cM）縮小到4.4 cM的遺傳距離[6-8]。2006年，Tarpey等[9]通過對(duì)26個(gè)X連鎖遺傳CIN家系進(jìn)行研究發(fā)現(xiàn)，在NYS1位點(diǎn)區(qū)間內(nèi)的FRMD7基因突變與CIN發(fā)病相關(guān)。此后，在CIN患者中發(fā)現(xiàn)的FRMD7突變體超過百種。基因突變類型包括單個(gè)堿基改變的無義或錯(cuò)義突變、剪接突變，以及多個(gè)堿基的插入或缺失突變（http：//www.ncbi.nlm.nih.gov/）。

FRMD7含12個(gè)外顯子，總長度為3 186 bp，編碼714個(gè)氨基酸[10]。FRMD7與在神經(jīng)組織中高度表達(dá)的FARP1和FARP2具有高度的同源序列。FARP1可促進(jìn)神經(jīng)軸突延長，F(xiàn)ARP2可調(diào)節(jié)皮層神經(jīng)元的發(fā)育[11]。目前已知FRMD7在維持細(xì)胞膜穩(wěn)定性、細(xì)胞膜和細(xì)胞骨架的連接及信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)中具有重要作用[12，13]。在胚胎早期，F(xiàn)RMD7在中腦和后腦具有豐富表達(dá)，而中腦是眼球運(yùn)動(dòng)控制中樞所在[12]。在胚胎發(fā)育的中晚期，F(xiàn)RMD7表達(dá)于前庭眼反射系統(tǒng)的傳入支和視動(dòng)反射系統(tǒng)的傳入支[12]。

在小鼠神經(jīng)元分化期間敲除FRMD7會(huì)導(dǎo)致神經(jīng)細(xì)胞軸突平均長度縮短[10，12]。攜帶FRMD7突變的小鼠缺乏水平方向視動(dòng)反射，而在視網(wǎng)膜垂直方向仍存在視動(dòng)反射，當(dāng)水平視動(dòng)反射消失時(shí)，抑制作用減弱，表現(xiàn)為水平眼球震顫[14]。通過高分辨率的光學(xué)相干斷層成像（OCT）檢查，F(xiàn)RMD7突變患者的黃斑中心凹變淺，視網(wǎng)膜橢圓體帶厚度變薄，視盤形態(tài)異常，推測FRMD7可能與視網(wǎng)膜和中心凹的發(fā)育有關(guān)，異常后引起眼球震顫的發(fā)生[15]。

FRMD7是目前唯一明確的與X連鎖遺傳相關(guān)的CIN致病基因，但導(dǎo)致CIN的確切機(jī)制仍不完全清楚。此外，尚有小部分位于NYS1位點(diǎn)家系并未篩查出FRMD7突變[9]。

1.2 NYS5位點(diǎn)

NYS5位點(diǎn)位于Xp11.4-p11.3，遺傳距離為18.6 cM，是由Cabot等[16]于1999年通過連鎖分析，對(duì)1個(gè)具有外顯不全的4代法裔X連鎖遺傳家系定位獲得。該家系患者表現(xiàn)為水平?jīng)_動(dòng)眼球震顫，多數(shù)有代償頭位，伴不同程度的視力下降，女性攜帶者不發(fā)病。但此后再無關(guān)于該位點(diǎn)的定位報(bào)道和相關(guān)基因的發(fā)現(xiàn)。

1.3 NYS6位點(diǎn)與GPR143基因

NYS6位點(diǎn)位于Xp22.2，物理距離10.6 Mb，由中國學(xué)者先后通過對(duì)上述區(qū)間內(nèi)的候選基因分析，發(fā)現(xiàn)位于Xp22.2區(qū)間的G protein-coupled receptor 143（GPR143）突變是導(dǎo)致患者出現(xiàn)眼球震顫的病因[17，18]。GPR143基因亦稱為OA1基因，在白色人種中早已報(bào)道，是導(dǎo)致眼型白化病的主要致病基因。該基因含有9個(gè)外顯子，編碼404個(gè)氨基酸組成的G-蛋白偶聯(lián)受體[19]，參與黑色素的代謝。近年來研究發(fā)現(xiàn)，GPR143并不影響黑色素的生成，而是在黑素體形成過程中具有重要作用，GPR143突變可影響神經(jīng)視網(wǎng)膜的發(fā)育，導(dǎo)致視網(wǎng)膜變薄，黃斑中心凹發(fā)育不良，以及視神經(jīng)交叉異常。攜有GPR143突變的患者因黃斑發(fā)育不良，導(dǎo)致眼球震顫、視力下降，以及虹膜、視網(wǎng)膜等富含色素的組織顏色變淺，出現(xiàn)眼底白化病樣改變[20，21]。但由于黃種人虹膜色素豐富，缺乏虹膜透照試驗(yàn)陽性等特征，從外觀看，與CIN表現(xiàn)相似，但行詳細(xì)的眼底和OCT檢查有助于鑒別CIN和眼型白化病[20]。故從嚴(yán)格意義上講，GPR143引起的眼球震顫應(yīng)歸為知覺性眼球震顫范疇。

2 常染色體顯性遺傳CIN位點(diǎn)、致病基因及臨床表現(xiàn)

目前已報(bào)道的與常染色體顯性遺傳CIN相關(guān)的基因位點(diǎn)包括：位于6p12上的NYS2（OMIM 164100），7p11.2上的NYS3（OMIM 608345），13q31-33上的NYS4（OMIM 193003）及1q31.3-q32.1上的NYS7（OMIM 614826）。此外，據(jù)報(bào)道，位于常染色體4q25上的溶酶體β-甘露糖苷酶基因（MANBA）突變與CIN的發(fā)生有關(guān)[22]。

2.1 NYS2位點(diǎn)突變及臨床表現(xiàn)

NYS2位點(diǎn)是由Kerrison等[23]于1996年通過全基因組連鎖分析發(fā)現(xiàn)，該位點(diǎn)位于6p12上D6S271和D6S455之間的18 cM區(qū)域內(nèi)。迄今為止，該位點(diǎn)的致病基因未再見報(bào)道。NYS2患者以水平?jīng)_動(dòng)型震顫為主，也可表現(xiàn)為非對(duì)稱性鐘擺樣震顫，有些患者可以有2個(gè)中間帶，例如看遠(yuǎn)時(shí)用右側(cè)，看近時(shí)用左側(cè)來減輕震顫引起的視力下降。

2.2 NYS3位點(diǎn)突變及臨床表現(xiàn)

NYS3位點(diǎn)位于7p11.2。Patton等[24]于1993年在英國1個(gè)4代的常染色體顯性遺傳CIN家系中，發(fā)現(xiàn)先證者和其父親臨床表現(xiàn)相似，兩人都攜帶有t（7；15）（p11.2；q11.2）平衡易位，而家系里正常個(gè)體的核型均正常。1998年Klein等[25]排除了常染色體顯性遺傳 CIN致病基因在 6p12位點(diǎn)的可能，并提出致病基因可能位于7pl1區(qū)（NYS3）的結(jié)論。但后續(xù)研究未有此位點(diǎn)報(bào)道，亦未鑒定出該平衡易位基因。NYS3患者的震顫特點(diǎn)復(fù)雜多變，由沖動(dòng)、鐘擺、旋轉(zhuǎn)成分組成，周期交替性，追隨運(yùn)動(dòng)、注意力集中時(shí)震顫加重，視力輕度或中度下降。

2.3 NYS4位點(diǎn)突變及臨床表現(xiàn)

NYS4位點(diǎn)于2003年報(bào)道，由Ragge等[26]對(duì)英國1個(gè)伴有前庭小腦功能失調(diào)的白人CIN家系進(jìn)行全基因組微衛(wèi)星連鎖分析，將致病基因定位在13q31-q33，遺傳距離為13.8 cM。NYS4患者通常合并前庭小腦病變，表現(xiàn)為上跳型震顫。

2.4 NYS7位點(diǎn)突變及臨床表現(xiàn)

NYS7位點(diǎn)位于1q31.3-q32.1。Xiao等[27]和Li等[28]在2012年先后通過對(duì)黃種人不同的常染色體顯性遺傳CIN家系進(jìn)行全基因組微衛(wèi)星連鎖分析，將致病基因位點(diǎn)由D1S2816和D1S2692之間的1q31-q32.2進(jìn)一步定位于1q31.3-q32.1，遺傳距離由12.1 cM縮小到5.92 cM[27，28]。但到目前為止，1q31.3-q32.1區(qū)間內(nèi)的致病基因仍未被鑒定出來。NYS7患者表現(xiàn)為水平鐘擺震顫，可合并近視、色覺缺陷。

2.5 溶酶體β-甘露糖苷酶基因（MANBA）及臨床表現(xiàn)

MANBA基因是中國Yu等[22]在2個(gè)常染色體顯性遺傳模式的CIN家系中發(fā)現(xiàn)的與眼球震顫相關(guān)的致病基因。在這2個(gè)家系中，所有患者均表現(xiàn)為水平鐘擺樣眼球震顫以及視力下降。MANBA基因位于常染色體4q25，是溶酶體相關(guān)基因。溶酶體與神經(jīng)發(fā)育、脂質(zhì)代謝、分子轉(zhuǎn)運(yùn)、細(xì)胞裝配、細(xì)胞功能維護(hù)有關(guān)[29]。通過對(duì)2個(gè)黃種人常染色體顯性遺傳CIN家系進(jìn)行全外顯子基因測序，發(fā)現(xiàn)家系中的全部患者攜有MANBA突變（c.2013G＞A；p.R638H），但是在其中一個(gè)家系的正常人中也檢出該突變。進(jìn)一步研究發(fā)現(xiàn)，在小鼠胚胎14.5 d時(shí)，位于眼球運(yùn)動(dòng)控制中心的中腦頂蓋前區(qū)的MANBA高度表達(dá)，推測MANBA可能參與了眼球運(yùn)動(dòng)神經(jīng)系統(tǒng)的髓鞘化和發(fā)育過程。對(duì)于在家系中發(fā)現(xiàn)攜帶MANBA基因突變的正常個(gè)體，研究者用外顯不全來解釋這種現(xiàn)象。但目前關(guān)于呈常染色體顯性遺傳的CIN，外顯不全的報(bào)道僅此1例，后續(xù)應(yīng)進(jìn)一步對(duì)文中報(bào)道的MANBA基因R638H突變體進(jìn)行群體篩查，并做相應(yīng)的細(xì)胞以及動(dòng)物實(shí)驗(yàn)來明確這些突變體的致病性。此外，迄今為止也未見關(guān)于MANBA突變?cè)谄渌蚁祷颊咧械膱?bào)道，故MANBA突變與眼球震顫的相關(guān)性需要進(jìn)一步論證。

3 常染色體隱性遺傳CIN

關(guān)于常染色體隱性遺傳的先天性眼球震顫僅見于以往的1個(gè)家系報(bào)道 （OMIM：257400）[30]，推測可能是將X連鎖外顯不全家系誤認(rèn)為隱性遺傳。

4 小結(jié)

近代分子遺傳學(xué)的進(jìn)展推動(dòng)了眼球震顫分子病因的研究，發(fā)現(xiàn)了FRMD7基因突變與X連鎖遺傳眼球震顫的相關(guān)關(guān)系，初步揭示了FRMD7突變對(duì)視網(wǎng)膜雙極細(xì)胞軸向性改變的影響和FRMD7突變后對(duì)視網(wǎng)膜線樣體層結(jié)構(gòu)的影響。盡管如此，F(xiàn)RMD7突變對(duì)位于中腦的眼運(yùn)動(dòng)控制中樞、上丘、顳葉的前部眼視區(qū)域等與眼球運(yùn)動(dòng)相關(guān)的各部位的影響還有待深入研究。新一代的基因檢測技術(shù)有望加速未知基因的發(fā)現(xiàn)，有望對(duì)探究眼球震顫的分子病因提供幫助。但客觀的講，目前對(duì)于CIN的病因以及致病基因的認(rèn)識(shí)遠(yuǎn)遠(yuǎn)不夠，而發(fā)現(xiàn)的FRMD7在神經(jīng)組織的普遍表達(dá)的特點(diǎn)增加了基因治療的困難，但隨著科技生產(chǎn)力的不斷提高，特發(fā)性眼球震顫最終會(huì)成為有因可循、有方法可治的疾病。

利益沖突申明本研究無任何利益沖突

作者貢獻(xiàn)聲明黃麗娟：查閱文獻(xiàn)并進(jìn)行論文撰寫。李寧東：指導(dǎo)論文的撰寫并進(jìn)行修改潤色