張靜 綜述，許紅梅 審校

(重慶醫(yī)科大學(xué)附屬兒童醫(yī)院，兒童發(fā)育疾病研究教育部重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室，兒童發(fā)育重大疾病國(guó)家國(guó)際科技合作基地，兒科學(xué)重慶市重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室，重慶 400014)

獲得性免疫缺陷綜合征(AIDS)，又稱艾滋病。據(jù)聯(lián)合國(guó)艾滋病規(guī)劃署(UNAIDS)2017年AIDS流行情況報(bào)告，截至2017年，全世界人類免疫缺陷病毒(human immunodeficiency virus，HIV)感染者存活人數(shù)為3 690萬(wàn)，目前亞洲大多數(shù)國(guó)家的HIV流行已達(dá)最高峰，新發(fā)感染及相關(guān)死亡人數(shù)都趨于下降，但巴基斯坦和菲律賓流行趨勢(shì)仍在上升[1]，其中1 820萬(wàn)是婦女，<15歲兒童感染者為180萬(wàn)，兒童新增感染人數(shù)18萬(wàn)，AIDS相關(guān)兒童死亡11萬(wàn)，且主要分布在撒哈拉沙漠以南[2]。

1 兒童HIV流行病學(xué)

HIV的傳播流行跟隨地域的社會(huì)發(fā)展背景而變化巨大，UNAIDS會(huì)定期更新HIV的發(fā)病人數(shù)[3]。HIV感染者和AIDS患者為AIDS的傳染源，其中HIV感染母親是兒童主要的傳染源。HIV病毒主要存在于各種體液中，血液、精液和腦脊液含量相對(duì)較大；陰道分泌物、羊水、淚、唾液及乳汁內(nèi)含量則相對(duì)較少。兒童在HIV傳播途徑上根據(jù)年齡而有所差異，大部分的HIV感染新生兒及兒童是經(jīng)過(guò)母嬰傳播途徑感染的，主要是在宮內(nèi)、分娩和娩出時(shí)感染，亦可在娩出后母乳喂養(yǎng)而被感染，少部分是經(jīng)過(guò)血液制品或其他密切接觸途徑傳播[4]，青少年處于性發(fā)育及心理形成期，亦可經(jīng)過(guò)性接觸傳播[5]或血液傳播而致病。

2 兒童HIV感染主要臨床特征

兒童HIV感染臨床表現(xiàn)除與成人相同的臨床表現(xiàn)外，由于免疫系統(tǒng)的未成熟，兒童感染HIV后，疾病進(jìn)展較成人明顯加快，且病情較重，對(duì)生長(zhǎng)發(fā)育、智力以及心理等方面產(chǎn)生嚴(yán)重影響，這些對(duì)于兒童的成長(zhǎng)和生存都帶來(lái)極大的挑戰(zhàn)，但也有部分經(jīng)母嬰傳播的患兒到青春期以后才出現(xiàn)首發(fā)癥狀而就醫(yī)的[6]。有HIV暴露史但未感染的嬰兒和兒童較無(wú)暴露史的嬰兒及兒童的免疫功能差，更易出現(xiàn)各種機(jī)會(huì)感染[7]。

2.1 兒童HIV感染的全身表現(xiàn)

兒童HIV感染的全身表現(xiàn)主要有反復(fù)發(fā)熱、體質(zhì)量下降及嚴(yán)重營(yíng)養(yǎng)不良等。患兒常常以發(fā)熱為主要表現(xiàn)就診而發(fā)現(xiàn)感染，HIV感染母親所生新生兒較未暴露患兒更易成為低體質(zhì)量?jī)骸?/p>

2.2 兒童HIV感染的呼吸系統(tǒng)表現(xiàn)

HIV感染的呼吸系統(tǒng)表現(xiàn)是最常見(jiàn)的，并且在高效聯(lián)合抗反轉(zhuǎn)錄病毒治療(HAART)出現(xiàn)以前，>50%的嬰兒是以肺部感染為主要原因就診，常見(jiàn)的是肺孢子蟲(chóng)肺炎(PCP)、細(xì)菌性肺炎等。隨著患者CD4+細(xì)胞計(jì)數(shù)的下降，肺部機(jī)會(huì)性感染的發(fā)生率也隨之增加。肺炎的主要致病菌是肺炎鏈球菌、金黃色葡萄球菌、結(jié)核分枝桿菌以及革蘭陰性菌等。結(jié)核病在HIV感染兒童的發(fā)病率較普通兒童發(fā)病率增加，與其他機(jī)會(huì)性感染不同，CD4+淋巴細(xì)胞計(jì)數(shù)并不是結(jié)核病風(fēng)險(xiǎn)的良好指標(biāo)，另有部分表現(xiàn)同結(jié)核桿菌感染的非結(jié)核分枝桿菌引起的嚴(yán)重感染，但其全身型播散性病變較結(jié)核分枝桿菌更常見(jiàn)[8]。

2.3 兒童HIV感染的神經(jīng)系統(tǒng)表現(xiàn)

在HIV感染的患兒中，中樞神經(jīng)系統(tǒng)(CNS)的病理學(xué)改變及神經(jīng)生物學(xué)功能失常是極其常見(jiàn)的。發(fā)育遲緩或停止發(fā)育是常見(jiàn)的里程碑式臨床表現(xiàn)，與體質(zhì)量不增加有關(guān)，其余表現(xiàn)包括語(yǔ)言表達(dá)障礙、痙攣性無(wú)力、病理反應(yīng)及張力障礙等，影像學(xué)可發(fā)現(xiàn)腦萎縮及基底神經(jīng)節(jié)的對(duì)稱性鈣化，據(jù)報(bào)道在CT和MRI檢測(cè)下85%～100%的HIV感染患兒中可發(fā)現(xiàn)腦萎縮，并且在15%～40%病例中可發(fā)現(xiàn)基底神經(jīng)節(jié)的對(duì)稱性鈣化[9]。HIV腦病的發(fā)展速度和臨床表現(xiàn)差異很大，取決于ART治療的開(kāi)始時(shí)間及藥物的腦脊液滲透率，但即便是使用藥物，在患兒中行為、認(rèn)知及學(xué)習(xí)障礙仍常見(jiàn)。在晚期進(jìn)行性HIV感染和CD4+淋巴細(xì)胞被嚴(yán)重抑制的患兒中，新型隱球菌和JC病毒為常見(jiàn)的引起腦炎和腦膜炎的兩種致病菌。隱球菌性腦膜炎常見(jiàn)發(fā)熱、間歇性頭痛和嘔吐，并且常呈一個(gè)無(wú)痛的病程，其兒童發(fā)病率較成人低；JC病毒則在晚期免疫抑制患者中引起進(jìn)行性多灶性白質(zhì)腦病(PML)，PML現(xiàn)在較少見(jiàn)，是CNS的進(jìn)行性脫髓鞘疾病，主要為局灶性神經(jīng)異常、人格和認(rèn)知改變、混亂、共濟(jì)失調(diào)和癲癇發(fā)作，常見(jiàn)臨床過(guò)程為CNS不可逆轉(zhuǎn)的惡化，患兒常在數(shù)月內(nèi)死亡[8]。

2.4 兒童HIV感染的消化系統(tǒng)表現(xiàn)

消化系統(tǒng)疾病主要表現(xiàn)有腹痛、慢性腹瀉、肝炎、食管炎及口腔炎等，持續(xù)性及復(fù)發(fā)性腹瀉易造成兒童的嚴(yán)重營(yíng)養(yǎng)不良及免疫功能紊亂，繼而影響患兒的生長(zhǎng)發(fā)育。炎癥性腹瀉致病菌包括輪狀病毒、沙門(mén)菌、志賀菌等，另外伴有晚期免疫抑制的患者還可能有隱孢子蟲(chóng)等機(jī)會(huì)性病原體感染，通常肝臟主要表現(xiàn)為肝臟腫大及血清轉(zhuǎn)氨酶的升高等肝炎表現(xiàn)[8]，部分嚴(yán)重免疫抑制的患兒可合并肝臟結(jié)核[10]。食道炎和口腔炎的最常見(jiàn)致病原因均是念珠菌感染，其余常見(jiàn)致病原因?yàn)榫藜?xì)胞病毒及單純皰疹病毒感染，食道炎和口腔炎易導(dǎo)致患兒煩躁、吞咽困難、發(fā)熱等不適，且多有潰瘍發(fā)生[11]，繼而會(huì)影響患兒生長(zhǎng)發(fā)育。

2.5 兒童HIV感染的血液系統(tǒng)表現(xiàn)

HIV病毒主要攻擊人類CD4+淋巴細(xì)胞，使其進(jìn)行性下降，從而對(duì)兒童的免疫系統(tǒng)呈進(jìn)行性損害，CD4+T淋巴細(xì)胞減少癥是HIV感染的典型臨床表現(xiàn)。兒童HIV感染血液系統(tǒng)異常較成人更多見(jiàn)，而且血液學(xué)異常幾乎伴隨著HIV感染的所有階段，貧血、血小板減少、白細(xì)胞減少和中性粒細(xì)胞減少為兒童HIV感染的主要表現(xiàn)[11]。據(jù)報(bào)道，在HIV感染過(guò)程中，70%～80%患者會(huì)發(fā)生貧血，50%會(huì)發(fā)生中性粒細(xì)胞減少，40%會(huì)發(fā)生血小板減少。除了HIV疾病的CD4+T淋巴細(xì)胞減少之外，血細(xì)胞減少表明HIV對(duì)造血系統(tǒng)的抑制作用不僅僅針對(duì)T細(xì)胞亞群[12]，這就意味著繼發(fā)性骨髓抑制，從而引起患兒免疫力的嚴(yán)重下降。

2.6 兒童HIV感染的心血管系統(tǒng)表現(xiàn)

HIV感染為獲得性心臟損害的主要原因之一，尤其可加速動(dòng)脈粥樣硬化過(guò)程、癥狀性心力衰竭和肺動(dòng)脈高壓。由垂直傳播的兒童接受HAART的治療，現(xiàn)可存活至成年期，卻往往伴隨著與慢性炎癥、藥物治療和免疫抑制相關(guān)的各種心臟并發(fā)癥。心臟并發(fā)癥通常發(fā)生在HIV感染晚期，隨著生命的延長(zhǎng)，HIV這種病毒在心臟損害的影響更為突出。HIV感染相關(guān)的心臟損害包括早發(fā)型心肌梗死和中風(fēng)、心包積液、淋巴細(xì)胞間質(zhì)性心肌炎、左心舒張功能障礙、擴(kuò)張型心肌病、感染性心內(nèi)膜炎及惡性腫瘤等。感染性心內(nèi)膜炎及心臟腫瘤在HIV感染兒童中罕見(jiàn)，但感染性心內(nèi)膜炎在營(yíng)養(yǎng)狀況不佳和免疫系統(tǒng)嚴(yán)重受損的晚期感染患兒中病死率極高[13-14]。

2.7 兒童HIV感染的皮膚損害

皮膚損害在HIV感染人群中較常見(jiàn)，免疫功能較差的患兒，尤其是生活在資源缺乏、流行日趨成熟的環(huán)境中，其皮膚表現(xiàn)就越嚴(yán)重。HIV相關(guān)炎癥性皮膚病多與病毒、細(xì)菌和真菌等感染有關(guān)，而大多患者不止一種皮膚表現(xiàn)[15]。常見(jiàn)的皮膚損害通常分為4種：感染性、炎性、腫瘤性及藥物相關(guān)性[16]。在HIV感染早期多可見(jiàn)帶狀皰疹，部分可因重癥水痘而就診，而在嚴(yán)重免疫抑制的晚期可伴隨卡波希肉瘤、隱球菌性皮膚損害及皮膚扁平疣等[11]。兒童的皮膚損害較成人少，但是反復(fù)的皮膚損害和隨之的瘢痕形成會(huì)讓患兒面臨毀容以及隨之而來(lái)的自卑和恥辱感，從而對(duì)其成長(zhǎng)產(chǎn)生嚴(yán)重的負(fù)面影響。

3 兒童HIV感染的實(shí)驗(yàn)室檢查

WHO對(duì)于HIV的診斷及診斷策略在持續(xù)更新中，現(xiàn)在推薦的實(shí)驗(yàn)室診斷方法為第四代抗原抗體聯(lián)合檢測(cè)，隨后進(jìn)行HIV-1/2抗體鑒定抗體檢測(cè)測(cè)試[17]。

3.1 免疫學(xué)抗體檢驗(yàn)

免疫學(xué)抗體檢驗(yàn)包括初篩試驗(yàn)及確證試驗(yàn)，一般在感染病毒的2～12周機(jī)體即會(huì)產(chǎn)生抗體，即臨床窗口期。由于HIV感染母親所生新生兒，可由胎盤(pán)將IgG抗體傳給胎兒，生后慢慢下降，非母乳喂養(yǎng)的嬰兒抗體半衰期為28～30 d，此后受HIV感染的嬰兒會(huì)產(chǎn)生自身抗體，但目前的實(shí)驗(yàn)室診斷方法并不能將胎傳抗體與自身抗體區(qū)別開(kāi)，故診斷<18月齡嬰兒是否感染，需完善病毒學(xué)檢測(cè)[17]。

3.1.1 初篩試驗(yàn) 常規(guī)的免疫檢測(cè)方法包括酶聯(lián)免疫吸附試驗(yàn)(ELISA)、快速血清學(xué)試驗(yàn)(RT)及明膠顆粒凝集試驗(yàn)。大多數(shù)的ELISA法可測(cè)定HIV-1以及HIV-2的所有亞型，并且具有較高的靈敏度和特異度。

大多數(shù)RT都是作為包含試劑的試劑盒進(jìn)行的，通常不需要額外的設(shè)備。ELISA法具有較高的敏感性和特異性，能夠檢測(cè)HIV-1/2和HIV變異。其最新的聯(lián)合檢測(cè)方法為將p24抗原與抗體結(jié)合，允許使用單一檢測(cè)同時(shí)檢測(cè)HIV抗原和抗體，這種方法進(jìn)一步縮短了窗口期。ELISA及RT可用作：(1)診斷年齡>18個(gè)月的兒童HIV感染；(2)確定HIV暴露的新生兒；(3)確定那些從未母乳喂養(yǎng)或者已經(jīng)斷奶≥6周的不太可能感染HIV的嬰兒；(4)確定9～18個(gè)月的HIV暴露嬰兒中持續(xù)血清陽(yáng)性的和可能HIV感染或者需要做病毒檢測(cè)的患兒[18]。

3.1.2 免疫學(xué)確證試驗(yàn) 常規(guī)有免疫熒光試驗(yàn)、免疫印跡試驗(yàn)(WB)及放射免疫沉淀試驗(yàn)(RIPA)，目前WB仍是確診金標(biāo)準(zhǔn)，因其能夠針對(duì)抗原組分進(jìn)行檢測(cè)，其靈敏度和特異度均較高，但操作過(guò)程較復(fù)雜，易出現(xiàn)假陽(yáng)性[19]；免疫熒光試驗(yàn)主要通過(guò)對(duì)抗體進(jìn)行染色標(biāo)記進(jìn)行，操作簡(jiǎn)單，靈敏度及特異度較高，但設(shè)備要求高，且需要特異性熒光；RIPA通過(guò)對(duì)HIV蛋白同位素標(biāo)記，待其與血清中HIV抗體結(jié)合并與葡萄球菌蛋白A反應(yīng)后會(huì)產(chǎn)生免疫沉淀物，可以通過(guò)自顯影技術(shù)來(lái)觀察是否存在標(biāo)記物，靈敏度及特異度均較高，但其試劑較復(fù)雜且存在放射性，臨床上使用較受限制[20-21]。

3.2 病毒學(xué)檢測(cè)(確證試驗(yàn))

病原檢測(cè)有核酸檢測(cè)、病毒分離培養(yǎng)及P24抗原檢測(cè)。(1)核酸檢測(cè)：常用的核酸檢測(cè)方法有逆轉(zhuǎn)錄-多聚酶鏈?zhǔn)椒磻?yīng)(RT-PCR)、核酸序列依賴性擴(kuò)增試驗(yàn)(NASBA)和分支DNA擴(kuò)增試驗(yàn)(bDNA)等，核酸檢測(cè)可明顯縮短窗口期，而且精確性高；(2)病毒分離培養(yǎng)：病毒分離培養(yǎng)是HIV感染最直接的證據(jù)，不會(huì)出現(xiàn)假陽(yáng)性，可用于HIV抗體不確定的可疑感染者或HIV-1感染母親所生新生兒是否感染HIV的鑒別診斷及HIV表型的耐藥診斷，但其敏感性差、操作時(shí)間長(zhǎng)、對(duì)環(huán)境要求高、操作復(fù)雜及成本高等，一般不應(yīng)用于臨床；(3)P24抗原檢測(cè)：P24抗原檢測(cè)隨著第四代檢測(cè)放大的出現(xiàn)，現(xiàn)可與傳統(tǒng)的ELISA法聯(lián)合檢測(cè)即抗原/抗體夾心試驗(yàn)，明顯提高了初期病毒檢測(cè)效率[18，22]。

4 兒童AIDS診斷標(biāo)準(zhǔn)

新生兒及<18月齡患兒由于胎傳抗體在出生18個(gè)月以后才趨于消失的原因，其診斷方式較特殊。按照2018年我國(guó)AIDS診斷指南，HIV感染診斷參照以下情況。(1)<18月齡患兒符合下列情況之一即可診斷：①HIV感染母親所生+分離試驗(yàn)陽(yáng)性；②HIV母親所生+兩次核酸試驗(yàn)均陽(yáng)性(第二次檢測(cè)在生后6周進(jìn)行)；③有醫(yī)源性暴露史，HIV分離試驗(yàn)陽(yáng)性或兩次HIV核酸試驗(yàn)均陽(yáng)性。(2)≥18月齡患兒，符合下列情況之一即可診斷：①HIV抗體初篩試驗(yàn)陽(yáng)性+HIV補(bǔ)充試驗(yàn)陽(yáng)性(HIV抗體補(bǔ)充試驗(yàn)陽(yáng)性或者核酸拷貝數(shù)>5 000/mL)；②HIV分離試驗(yàn)陽(yáng)性。(3)對(duì)于<15歲兒童的AIDS診斷(存在下列之一即可診斷)：①確診HIV感染和CD4+T細(xì)胞百分比<25%或<20%(12～36月齡)，或<15%(37～60月齡)，或CD4+T細(xì)胞計(jì)數(shù)<200個(gè)/μL(5～14歲)；②HIV 感染+兒童指征性疾病[23]。

5 兒童AIDS的治療

目前對(duì)于兒童AIDS的治療主張?jiān)皆缰委熢胶茫渲委煱鼓孓D(zhuǎn)錄病毒藥物治療和預(yù)防、治療機(jī)會(huì)性感染，對(duì)于兒童還要重視營(yíng)養(yǎng)支持及藥物長(zhǎng)期治療所帶來(lái)的心理影響[24-25]。據(jù)最新WHO及歐洲指南更新建議所有兒童診斷HIV感染后均應(yīng)開(kāi)始ART治療，無(wú)論CD4+細(xì)胞計(jì)數(shù)多少，特別是≤5歲兒童以及處于臨床晚期和明顯臨床表現(xiàn)的兒童[26]。目前國(guó)際上的ART治療的藥物主要有6類30多種藥物(包括復(fù)合制劑)，包括核苷類反轉(zhuǎn)錄酶抑制劑(NRTI)、非核苷類反轉(zhuǎn)錄酶抑制劑(NNRTI)、蛋白酶抑制劑(PI)、整合酶抑制劑(INSTI)、融合抑制劑(FI)及CCR5抑制劑(CCR5I)，而國(guó)內(nèi)目前主要使用5類：NRTI、NNRTI、PI、INSTI及FIs[23，27]。NRTI主要有：齊多夫定(AZT)、拉米夫定(3TC)、阿巴卡韋(ABC)及替諾福韋(TDF)等；NNRTI主要有：奈韋拉平(NVP)、依非韋倫(EFV)、依曲韋林(ETV)及利匹韋林(RPV)等；PI主要有：利托那韋(RTV)、洛匹那韋(LPV)及替拉那韋(TPV)等；INSTI目前有拉替拉韋(RAL)。目前全球主要使用雞尾酒療法(HARRT)治療方案：(1)>10歲的青少年，目前WHO治療建議是TDF+3TC(或FTC)+EFV，以固定計(jì)量混合服用；(2)<35 kg的青少年及≥3歲的兒童，使用ABC(或AZT或TDF)+3TC+EFV；(3)<3歲的患兒，推薦使用ABC(或AZT)+3TC+LPV/r[28]。其余包括各種結(jié)核及卡氏肺囊蟲(chóng)病等相關(guān)并發(fā)癥治療，則采用對(duì)應(yīng)的抗結(jié)核及磺胺類藥物等治療，但HIV相關(guān)性隱球菌性腦膜炎應(yīng)在抗真菌感染治療后4～6周再行ART治療。

6 兒童AIDS的預(yù)防及挑戰(zhàn)

目前由于HARRT引入治療，HIV感染的上升速率已有所下降。雖有HIV相關(guān)疫苗的研制，但并未成功，且艾滋病的免疫保護(hù)機(jī)制仍不明確。因此目前最主要措施是預(yù)防，主要預(yù)防措施為阻斷傳染源和傳播途徑，同時(shí)HIV感染患兒仍可以注射疫苗預(yù)防相關(guān)并發(fā)癥[29-30]。主要預(yù)防措施有以下幾點(diǎn)：(1)阻斷母嬰傳播，①藥物干預(yù)，包括HIV感染母親及非母乳喂養(yǎng)的嬰兒，嬰兒最好是出生后6～12 h即使用抗逆轉(zhuǎn)錄病毒藥物；②分娩及破膜前適當(dāng)予以剖宮產(chǎn)；③預(yù)防母乳傳播HIV措施：包括完全阻斷母乳喂養(yǎng)，以及當(dāng)完全避免母乳喂養(yǎng)不可行或者不安全時(shí)(如非洲)，則需要使用抗逆轉(zhuǎn)錄病毒藥物干預(yù)治療。(2)預(yù)防青少年HIV傳播,①建議他們?cè)诿媾R有HIV感染風(fēng)險(xiǎn)的行為時(shí)學(xué)會(huì)采取措施降低風(fēng)險(xiǎn)，包括關(guān)于安全性行為及性傳播感染的宣傳和教育，對(duì)于藥物濫用的人群，就預(yù)防藥物濫用及艾滋病病毒感染進(jìn)行咨詢和教育；②性傳播感染的篩查；③HIV檢測(cè)；④暴露前預(yù)防；⑤暴露后預(yù)防。

兒童HIV的生存和預(yù)防現(xiàn)狀也面臨著極大挑戰(zhàn)。首先在法律政策方面，我國(guó)預(yù)防HIV政策欠完善，尤其是對(duì)于兒童，暫時(shí)沒(méi)有針對(duì)他們的法律政策，國(guó)家落實(shí)的“四免一關(guān)懷”政策，也并沒(méi)有涉及到兒童；其次在家庭方面，大多數(shù)AIDS兒童的父母為艾滋病感染者，文化水平較低，患病后由于身體、經(jīng)濟(jì)和精神壓力方面無(wú)法照顧好孩子[31]；還有兒童心理和社會(huì)層面因素，兒童艾滋病患兒的情感和心理問(wèn)題易被忽視，他們通常得不到或只能得到少許關(guān)懷和支持，兒童AIDS患者普遍感受都孤獨(dú)、自卑、自閉與偏執(zhí)，嚴(yán)重者還會(huì)仇視社會(huì)與報(bào)復(fù)社會(huì)，從而可能會(huì)產(chǎn)生社會(huì)問(wèn)題，積極面對(duì)和處理將會(huì)是一個(gè)大的攻堅(jiān)戰(zhàn)[32]。

AIDS患兒是一種特殊患者人群，其受AIDS的影響不僅僅是身體上的，更多的是生長(zhǎng)發(fā)育和精神心理方面的影響，他們應(yīng)該平等的被社會(huì)對(duì)待和愛(ài)護(hù)，國(guó)家也應(yīng)該積極完善相關(guān)政策給予患兒更多的幫助和支持，同時(shí)呼吁社會(huì)各界加強(qiáng)對(duì)兒童AIDS治療的相關(guān)研究，讓他們能在一個(gè)相對(duì)健康的環(huán)境中成長(zhǎng)。