魏秀琴，閆曉霞，趙宏偉，李基壽

(武威市人民醫(yī)院肝病內(nèi)科，武威 733000)

自身免疫性肝炎多發(fā)于女性，其組織學(xué)特征為以免疫細(xì)胞浸潤為主的界面性肝炎，臨床特征為不同程度的高γ-球蛋白血癥、血清轉(zhuǎn)氨酶升高、自身抗體陽性等，病情嚴(yán)重的患者可迅速發(fā)展成肝硬化或肝衰竭，導(dǎo)致患者死亡[1]。研究顯示，遺傳因素是自身免疫性肝炎的發(fā)病基礎(chǔ)，而環(huán)境是自身免疫性肝炎的發(fā)病誘因[2]。雙環(huán)醇作為治療自身免疫性肝炎的一線藥物，具有良好的抗肝損傷效果，但部分患者長期使用會出現(xiàn)頭痛、血清氨基轉(zhuǎn)移酶升高、睡眠障礙、胃部不適、血小板下降和一過性血肌酐升高等不良反應(yīng)[3]。異甘草酸鎂屬于甘草酸制劑，是一種肝細(xì)胞保護(hù)劑，具有抗炎、抗肝纖維化、保護(hù)肝細(xì)胞膜及改善肝功能的作用，其半衰期長達(dá)19～31 h，療效明確，且患者耐受性好[4]。本研究將異甘草酸鎂與雙環(huán)醇聯(lián)合用于自身免疫性肝炎的治療，分析其對患者的治療效果和血清透明質(zhì)酸(HA)、層黏連蛋白(LN)和Ⅲ型前膠原(PC-Ⅲ)水平的影響。

1 資料與方法

1.1一般資料 選取自身免疫性肝炎患者110例作為研究對象，男41例，女69例；年齡為33～58歲，平均(43.2±5.7)歲；病程為5個(gè)月～7年，平均(3.6±1.7) 年；病情分期：活動(dòng)期56例，緩解期54例；肝功能分級[5]：A級35例，B級48例，C級27例。診斷標(biāo)準(zhǔn)：符合《自身免疫性肝炎診斷和治療共識(2015)》[6]中自身免疫性肝炎的相關(guān)診斷標(biāo)準(zhǔn)。排除標(biāo)準(zhǔn)：發(fā)生肝硬化者；脂肪肝、肝癌等其他肝臟疾病者；合并惡性腫瘤或合并其他免疫性疾病需用激素治療者；肺、腎等嚴(yán)重器質(zhì)性病變者；妊娠或哺乳期婦女；精神障礙、語言障礙、聽力障礙者等。經(jīng)醫(yī)院醫(yī)學(xué)倫理委員會批準(zhǔn)同意后，將110例患者隨機(jī)分為對照組和觀察組，各55例。2組患者一般資料比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，具有可比性。

1.2治療方法 對照組采用雙環(huán)醇片(北京協(xié)和藥廠，規(guī)格：25 mg·片-1)進(jìn)行治療，每次50 mg，每日2次。觀察組在對照組治療的基礎(chǔ)上，靜脈滴注異甘草酸鎂注射液(連云港潤眾制藥有限公司，規(guī)格：10 mL∶50 mg)進(jìn)行治療，異甘草酸鎂100 mg經(jīng)100 mg·mL-1葡萄糖注射液250 mL稀釋后靜脈滴注，每日1次。2組均治療3個(gè)月。

1.3檢測指標(biāo) 血清肝功能指標(biāo)使用全自動(dòng)生化分析儀檢測(美國貝克曼庫爾特公司)。采用Elisa法檢測患者血清PC-Ⅲ、LN和HA水平(試劑盒均購自上海信裕生物科技有限公司)。采用免疫濁度試驗(yàn)法檢測血漿免疫球蛋白G(IgG)、免疫球蛋白M(IgM)和免疫球蛋白A(IgA)水平(試劑盒均購自上海酶聯(lián)生物科技有限公司)。

1.4療效評價(jià) 根據(jù)《自身免疫性肝炎診斷和治療共識(2015)》將治療效果分為顯效、有效和無效。顯效：臨床癥狀、體征基本消失，特異性自身免疫性抗體轉(zhuǎn)陰，肝功能恢復(fù)；有效：臨床癥狀、體征有所緩解，特異性自身免疫性抗體滴度降低，肝功能有所改善；無效：臨床癥狀、體征、特異性自身免疫性抗體滴度、肝功能均未見好轉(zhuǎn)?？傆行?(顯效例數(shù)+有效例數(shù))÷總例數(shù)×100%。

2 結(jié)果

2.1療效比較 觀察組治療總有效率為94.55%，顯著高于對照組(72.73%)，差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)，見表1。

表1 2組療效比較Tab.1 Comparison of therapeutic effects between the 2 groups

2.2肝功能指標(biāo) 治療后，觀察組肝功能指標(biāo)各水平均低于對照組，差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)，見表2。

表2 2組肝功能指標(biāo)比較Tab.2 Comparison of liver function indexes between the 2 groups

2.3肝纖維化指標(biāo) 治療后，觀察組血清肝纖維化指標(biāo)水平均低于對照組，差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)，見表3。

表3 2組肝纖維化指標(biāo)比較Tab.3 Comparison of liver fibrosis indexes between the 2 groups

2.4免疫球蛋白指標(biāo) 治療后，對照組血漿免疫球蛋白指標(biāo)水平均高于觀察組，差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)，見表4。

表4 2組免疫球蛋白指標(biāo)比較Tab.4 Comparison of immunoglobulin indexes between the 2 groups

3 討論

自身免疫性肝炎是自身免疫性肝病的主要種類之一，其臨床癥狀多表現(xiàn)為乏力、食欲減退、腹脹、黃疸、皮膚瘙癢等。自身免疫性肝炎的致病因素包括藥物誘導(dǎo)、環(huán)境變化、遺傳、病毒感染等導(dǎo)致肝膽系統(tǒng)受損，引發(fā)炎癥，進(jìn)而導(dǎo)致組織細(xì)胞壞死[7]。目前，臨床對該病的治療以緩解患者臨床癥狀、調(diào)節(jié)機(jī)體免疫功能、減輕肝臟組織炎癥、延緩肝纖維化和改善患者肝功能為主[8]。雙環(huán)醇能顯著緩解肝組織炎性壞死病變、抑制血清轉(zhuǎn)氨酶升高[9]。異甘草酸鎂有效成分為高純度18-α異構(gòu)體甘草酸，能有效抑制肝纖維化進(jìn)展，保護(hù)肝細(xì)胞膜，抑制炎癥反應(yīng)，同時(shí)能有效調(diào)節(jié)機(jī)體免疫功能，緩解機(jī)體自身免疫引起的肝損傷[10]。本研究治療后，觀察組總有效率高于對照組，說明異甘草酸鎂聯(lián)合雙環(huán)醇治療自身免疫性肝炎能顯著改善患者的臨床癥狀。

自身免疫性肝炎患者由于存在抑制性T細(xì)胞功能缺陷，免疫系統(tǒng)產(chǎn)生針對肝細(xì)胞的自身免疫反應(yīng)，導(dǎo)致患者肝功能受損，引起ALT、AST和TBIL等從肝細(xì)胞釋放入血，血清ALT、AST和TBIL水平升高[11]；此外，自身免疫性肝炎患者由于慢性、持續(xù)性的肝臟炎癥損傷，導(dǎo)致HA、LN和PC-Ⅲ水平升高，引起肝纖維化[12]。本研究治療后，觀察組血清ALT、TBIL、AST、HA、LN、PC-Ⅲ水平均低于對照組，說明異甘草酸鎂聯(lián)合雙環(huán)醇能有效緩解肝細(xì)胞損傷，延緩肝纖維化進(jìn)程。分析其原因可能為：雙環(huán)醇的護(hù)肝作用主要表現(xiàn)在：①平衡肝細(xì)胞內(nèi)的氧化還原反應(yīng)，調(diào)節(jié)肝臟內(nèi)脂蛋白的合成和轉(zhuǎn)運(yùn)[13]；②通過抑制膠原的合成分泌，促進(jìn)膠原降解緩解肝纖維化進(jìn)程[14]；③通過抑制匯管區(qū)炎性細(xì)胞浸潤，降低肝臟炎癥反應(yīng)[15]。Ma D等[16]研究發(fā)現(xiàn)，異甘草酸鎂可通過調(diào)節(jié)p38-有絲分裂原活化蛋白激酶核因子-κB信號通路降低血清炎性因子水平，抑制肝組織炎性反應(yīng)，從而抑制肝細(xì)胞損傷。此外，異甘草酸鎂可抑制炎癥細(xì)胞浸潤，其作用效果主要表現(xiàn)在通過阻斷核因子-κB下游信號通路而抑制促炎癥因子的表達(dá)，保護(hù)肝細(xì)胞膜，減少肝細(xì)胞壞死，進(jìn)而促進(jìn)肝細(xì)胞不斷再生、緩解肝纖維化的發(fā)生[17]。

自身免疫性肝炎患者由于遺傳、病毒、細(xì)菌等因素引起機(jī)體免疫系統(tǒng)發(fā)生缺陷，自身免疫失調(diào)，導(dǎo)致IgG、IgM和IgA等多種免疫因子水平上升，引起免疫系統(tǒng)攻擊自身肝臟組織，最終引發(fā)肝臟組織細(xì)胞損傷[18-19]，此外，肝臟內(nèi)還存在多種免疫細(xì)胞，其構(gòu)成了肝臟免疫微環(huán)境系統(tǒng)，而自身免疫性肝炎可通過促進(jìn)上述細(xì)胞免疫表型和功能改變，再次激發(fā)機(jī)體自身免疫反應(yīng)，加重肝纖維化的進(jìn)程[20]，因此，對機(jī)體免疫功能進(jìn)行調(diào)節(jié)，能夠從源頭上治療自身免疫性肝炎。臨床研究[21-22]發(fā)現(xiàn)，異甘草酸鎂能通過抑制機(jī)體的氧化應(yīng)激有效保護(hù)肝細(xì)胞免疫表型和功能，抑制機(jī)體過度的自身免疫反應(yīng)。此外，異甘草酸鎂可通過下調(diào)肝臟核因子E2相關(guān)因子2靶基因表達(dá)，維持核因子E2相關(guān)因子2信使核糖核酸和蛋白質(zhì)水平，從而能降低免疫異常反應(yīng)[23-24]。本研究治療后，觀察組血漿IgG、IgM和IgA水平均低于對照組，提示異甘草酸鎂能有效降低血漿IgG、IgM和IgA水平，調(diào)控機(jī)體和肝臟局部免疫功能，從而抑制肝細(xì)胞免疫損傷，緩解肝纖維化。

綜上所述，異甘草酸鎂聯(lián)合雙環(huán)醇治療自身免疫性肝炎，能有效抑制患者肝細(xì)胞損傷，改善患者肝功能，調(diào)節(jié)機(jī)體免疫功能，同時(shí)降低血清HA、LN和PC-Ⅲ水平，抑制肝纖維化進(jìn)程，治療效果較好，值得臨床推廣。