李愛林，袁鼎山*，包玉華，蔣海燕

(1.南通大學(xué)附屬醫(yī)院急診內(nèi)科,南通 226001；2.南通大學(xué)附屬醫(yī)院全科醫(yī)學(xué)科，南通 226001)

膿毒癥是由感染造成的一種嚴(yán)重的全身炎癥反應(yīng)綜合征，其實(shí)質(zhì)是宿主自身免疫損傷所引起的大量細(xì)胞因子和炎癥介質(zhì)的釋放，進(jìn)一步發(fā)展會導(dǎo)致膿毒性休克和多器官功能障礙[1-2]。病原微生物感染會引起全身多個(gè)器官的炎癥反應(yīng)出現(xiàn)功能障礙，其中肝功能障礙最常見[3]。據(jù)統(tǒng)計(jì)，40%～50%的膿毒癥患者都會出現(xiàn)不同程度的肝損傷，死亡率為70%～90%，未出現(xiàn)肝損傷的患者死亡率呈下降趨勢，維持在20%左右[4-5]。膿毒癥患者在休克期間可能會出現(xiàn)肝臟微循環(huán)受損，導(dǎo)致肝功能損傷，肝功能異常表現(xiàn)與胰島素抵抗和代謝紊亂有關(guān)，也是膿毒癥患者谷丙轉(zhuǎn)氨酶(ALT)和谷草轉(zhuǎn)氨酶(AST)水平升高的原因之一[6]。硫酸頭孢噻利是第四代頭孢菌素類抗生素，有高強(qiáng)度的細(xì)菌外膜穿透力，同時(shí)對于細(xì)菌分泌的β-內(nèi)酰胺酶也有較好的穩(wěn)定性，臨床主治肺炎等細(xì)菌感染類疾病[7]。本研究探討硫酸頭孢噻利聯(lián)用頭孢哌酮對膿毒癥患者肝功能指標(biāo)ALT和AST的影響。

1 資料與方法

1.1研究對象和分組 選擇膿毒癥患者127例，年齡為25～63歲，其中女性62例，男性65例。分為2組：頭孢哌酮組(給予頭孢哌酮治療)63例，平均年齡為(42.57±5.11) 歲；聯(lián)合組(給予頭孢哌酮聯(lián)合硫酸頭孢噻利治療)64例，平均年齡為(42.50±5.25) 歲,2組患者一般資料比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。

1.2納入標(biāo)準(zhǔn)和排除標(biāo)準(zhǔn) 納入標(biāo)準(zhǔn)：符合膿毒癥相關(guān)診斷標(biāo)準(zhǔn)；年齡為25～63歲；患者知情并簽署同意書。排除標(biāo)準(zhǔn)：感染其他重癥患者；嚴(yán)重心律失?；颊撸晃鼰?、外傷、手術(shù)和肺結(jié)核患者。

1.3治療方法 2組均進(jìn)行膿毒癥的初始復(fù)蘇、抗感染、機(jī)械通氣等常規(guī)抗膿毒癥治療，頭孢哌酮組患者注射頭孢哌酮鈉舒巴坦鈉(輝瑞制藥有限公司)1.5 g，每日2次；聯(lián)合組患者給予頭孢哌酮聯(lián)合硫酸頭孢噻利(江蘇恒瑞醫(yī)藥股份有限公司)治療，緩慢滴注1～2 g，每日1次，7 d為1個(gè)療程，共治療2個(gè)療程。

1.4觀察指標(biāo) ①觀察2組膿毒癥休克原發(fā)感染部位；②記錄2組治療前、后生命體征變化；③比較2組ALT和AST水平變化；④觀察2組患者慢性健康狀況(APACHE)評分、序貫器官衰竭評估(SOFA)評分變化；⑤記錄2組轉(zhuǎn)歸、預(yù)后情況。

1.5檢測方法 ALT、AST水平測定：治療前、后分別采集2組患者空腹靜脈血各5 mL，用離心機(jī)分離血漿，運(yùn)用日立 7170 全自動(dòng)生化分析儀檢測。常規(guī)檢測患者心率(HR)、呼吸頻率(RR)、白細(xì)胞計(jì)數(shù)(WBC)和體溫。

1.6APACHE、SOFA評分診斷標(biāo)準(zhǔn) APACHE評分共3個(gè)測評項(xiàng)目，分?jǐn)?shù)越高表示病情越嚴(yán)重。SOFA評分診斷標(biāo)準(zhǔn)：對呼吸系統(tǒng)、神經(jīng)系統(tǒng)、肝臟系統(tǒng)等進(jìn)行評分，分?jǐn)?shù)越高表示病情越重。

2 結(jié)果

2.1膿毒癥休克原發(fā)感染部位 2組下呼吸道感染人數(shù)均較多，頭孢哌酮組有22例，聯(lián)合組有24例，頭孢哌酮組創(chuàng)傷、皮膚感染人數(shù)均為12例，聯(lián)合組分別為6、8例，2組患者原發(fā)感染部位人數(shù)比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(χ2=4.948，P=0.551)。見表1。

表1 膿毒癥休克原發(fā)感染部位 Tab.1 Primary infection sites of septic shock

2.2腫瘤壞死因子-α(TNF-α)、白細(xì)胞介素-6 (IL-6)和超敏C反應(yīng)蛋白(hs-CRP)水平 2組治療前相關(guān)炎性因子水平比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。2組治療后hs-CRP、TNF-α和IL-6水平均低于治療前，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)；與頭孢哌酮組治療后相比，聯(lián)合組TNF-α、hs-CRP和IL-6水平明顯降低，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義 (P<0.05)，見表2。由表2可知，頭孢哌酮聯(lián)合硫酸頭孢噻利降低患者體內(nèi)的炎性水平效果更佳。

表2 治療前后TNF-α、IL-6和hs-CRP水平變化Tab.2 Changes in TNF-α，IL-6 and hs-CRP levels before and after treatment

2.3ALT和AST水平變化 治療前2組ALT和AST水平比較差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。治療后2組ALT和AST水平均低于治療前，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)，與頭孢哌酮組治療后比較，聯(lián)合組ALT和AST水平均顯著下降，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)，見表3。由表3可知，頭孢哌酮聯(lián)合硫酸頭孢噻利能更顯著地降低患者體內(nèi)ALT和AST水平。

表3 治療前后ALT和AST水平變化Tab.3 Changes in ALT and AST levels before and after treatment

2.4APACHE和SOFA評分變化 治療前2組APACHE和SOFA評分比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)；治療后2組APACHE和SOFA評分均低于治療前，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)；與頭孢哌酮組治療后比較，聯(lián)合組APACHE和SOFA評分均顯著下降，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)，見表4。由表4可知，頭孢哌酮聯(lián)合硫酸頭孢噻利可明顯改善患者器官衰竭及健康狀況。

表4 治療前后APACHE和SOFA評分變化Tab.4 Changes in APACHE and SOFA score before and after treatment

2.5生命體征變化 治療前2組WBC、HR、RR和體溫比較差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)；治療后2組WBC、HR、RR和體溫均低于治療前，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)；與頭孢哌酮組治療后比較，聯(lián)合組治療后WBC、HR和RR均明顯下降，體溫值無明顯變化，見表5。說明頭孢哌酮聯(lián)合硫酸頭孢噻利可明顯改善患者的生命體征。

表5 治療前后生命體征變化Tab.5 Changes in vital signs before and after treatment

3 討論

膿毒癥是由感染引起的全身炎癥反應(yīng)的危重病，是重癥監(jiān)護(hù)室患者死亡的主要原因之一[8]。在嚴(yán)重創(chuàng)傷、大手術(shù)、燒傷后最常見的并發(fā)癥就是膿毒癥。據(jù)統(tǒng)計(jì)，膿毒癥的發(fā)生率和死亡率為40%～50%，最高可達(dá)80%[9]。膿毒癥發(fā)病機(jī)制復(fù)雜，患者面臨著高額的治療費(fèi)和高死亡率，同時(shí)極易出現(xiàn)肝功能不全和微循環(huán)障礙，而肝臟由門靜脈、肝動(dòng)脈供血，肝臟微循環(huán)障礙后肝功能開始下降，主要表現(xiàn)為ALT和AST水平升高[10-11]。而肝損傷可以出現(xiàn)在膿毒癥的任何階段，細(xì)菌作用于吞噬細(xì)胞，造成肝組織損傷，因此，膿毒癥發(fā)生時(shí)對早期發(fā)現(xiàn)的膿毒癥肝臟損傷患者進(jìn)行干預(yù)治療，對降低肝臟損傷患者的死亡率有重要意義[12]。

本研究發(fā)現(xiàn)，2組患者原發(fā)感染部位人數(shù)比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，治療前2組相關(guān)炎性因子水平比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。治療后2組hs-CRP、TNF-α和IL-6水平均低于治療前，且聯(lián)合組患者TNF-α、hs-CRP和IL-6水平降低更顯著。IL-6是一種與組織損傷程度呈正比的小分子肽物質(zhì)，其產(chǎn)生受多種因素影響，包括病毒感染等。研究顯示，IL-6和TNF-α等炎性因子存在于多種病變組織及患病機(jī)體中，病毒感染患者體內(nèi)炎性水平顯著高于健康人群[13]。有文獻(xiàn)報(bào)道，血清hs-CRP和IL-6水平在組織損傷后的應(yīng)激反應(yīng)中起著重要的作用，hs-CRP是急性期反應(yīng)性蛋白質(zhì)，炎癥或急性損傷后，CRP水平在4～6 h內(nèi)迅速上升[14]。相關(guān)研究證實(shí)，膿毒癥患者h(yuǎn)s-CRP、TNF-α和IL-6水平顯著升高，且其水平與患者臟器損傷程度密切相關(guān)[15]。

硫酸頭孢噻利不僅治療肺炎效果顯著，未來在膿毒癥患者的治療上可能會有廣闊前景。頭孢噻利可通過抑制細(xì)菌細(xì)胞壁合成過程中黏肽鏈的交叉連接，使細(xì)胞不能形成完整的細(xì)胞壁。由于其特殊的兩性離子結(jié)構(gòu)，使其可以很快地穿透革蘭陰性桿菌外膜的微孔通道，在細(xì)菌細(xì)胞內(nèi)迅速形成藥物高濃度，抗菌作用更快；硫酸頭孢噻利聯(lián)合頭孢哌酮對染色體Ⅰ型酶的穩(wěn)定性好，可避免藥物在細(xì)菌胞質(zhì)內(nèi)被水解；對細(xì)菌的青霉素結(jié)合蛋白2和青霉素結(jié)合蛋白3有極強(qiáng)的親和力，抗菌活性更強(qiáng)；對β-內(nèi)酰胺酶穩(wěn)定性好，使其不易誘導(dǎo)耐藥株，從而維持其敏感性；加強(qiáng)了對革蘭陽性菌的作用，抗菌譜更廣[16]。

本研究發(fā)現(xiàn)，與頭孢哌酮組治療后比較，聯(lián)合組ALT、AST水平和APACHE、SOFA評分均顯著下降，聯(lián)合組治療后WBC、HR和RR也明顯低于頭孢哌酮組。相關(guān)文獻(xiàn)報(bào)道，AST是反應(yīng)肝功能損傷的敏感指標(biāo)之一，高水平的AST會給肝臟帶來損傷，降低AST水平，肝功能好轉(zhuǎn)；ALT和與膿毒癥患者肝損傷發(fā)生率呈正相關(guān)，肝損傷程度越高ALT水平隨之升高[4]。相關(guān)文獻(xiàn)報(bào)道，在治療膿毒癥患者方面硫酸頭孢噻利效果更理想，尤其是針對呼吸系統(tǒng)感染誘發(fā)的膿毒癥，硫酸頭孢噻利可對細(xì)菌細(xì)胞壁的合成產(chǎn)生抑制作用，殺滅細(xì)菌提高機(jī)體免疫機(jī)能，以此來改善膿毒癥患者不可逆的疾病進(jìn)展[17]。同時(shí)硫酸頭孢噻利有兩性離子構(gòu)造，穿過細(xì)菌所需時(shí)間較短，可提高細(xì)菌內(nèi)的藥物濃度，能長時(shí)間停留在體內(nèi)，患者的耐藥率也會明顯下降[18-19]。同時(shí)硫酸頭孢噻利可與微循環(huán)的免疫細(xì)胞結(jié)合，幫助患者免疫細(xì)胞維持正常功能，通過調(diào)控細(xì)胞對胰島素的敏感性和肝功能等對膿毒癥患者的肝腎、心血管等臟器起到保護(hù)作用[20]。硫酸頭孢噻利在人體內(nèi)分布迅速且廣泛，能在多種組織、體液中達(dá)到較高濃度，可通過腎小球?yàn)V過排泄，聯(lián)用頭孢哌酮可抑制細(xì)菌細(xì)胞壁合成來抑制細(xì)菌增殖，從而起到更好的治療效果[21]。

綜上所述，硫酸頭孢噻利對膿毒癥有明顯的治療作用，能降低患者肝功能相關(guān)指標(biāo)ALT和AST水平。