劉 劍，吉浩明，劉春桂，魯小敏

(海安市人民醫(yī)院腫瘤科，海安 226600)

胃癌是臨床較為常見(jiàn)且發(fā)病率居高不下的消化道惡性腫瘤之一，與其他多種腫瘤類似，在確診后多處于中晚期且已無(wú)法接受手術(shù)治療[1]。一般情況下，化療是對(duì)中晚期胃癌患者進(jìn)行治療的首選方案，中晚期胃癌患者體質(zhì)較差且化療耐受性較低，因此，選擇化療方案時(shí)仍以高效、低毒作為化療方案的選擇標(biāo)準(zhǔn)[2]。奧沙利鉑是臨床中應(yīng)用較廣的第三代鉑類藥物，具有活性高、抗癌譜廣的優(yōu)點(diǎn)[3]。替吉奧是廣泛應(yīng)用的第四代五氟尿嘧啶衍生物類抗腫瘤藥物，具有較高的抗腫瘤活性和低不良反應(yīng)的優(yōu)點(diǎn)[4]。以海安市人民醫(yī)院(以下簡(jiǎn)稱我院)收治的中晚期胃癌患者作為研究對(duì)象，分析替吉奧聯(lián)合奧沙利鉑治療中晚期胃癌的近、遠(yuǎn)期療效及對(duì)腫瘤標(biāo)志物和抑制性T (TS)細(xì)胞、自然殺傷(NK)細(xì)胞的影響。

1 資料與方法

1.1納入標(biāo)準(zhǔn) 參與研究的所有患者均符合以下標(biāo)準(zhǔn)：①經(jīng)病理學(xué)組織活檢確診為胃癌者；②預(yù)計(jì)生存期>6個(gè)月者；③腫瘤-轉(zhuǎn)移-淋巴結(jié)分類(TNM)分期[5]為Ⅱ、Ⅲ、Ⅳ期的中晚期患者；④對(duì)本研究知情并簽署知情同意書(shū)。

1.2排除標(biāo)準(zhǔn) ①消化道活動(dòng)性出血或上消化道功能不全者；②存在器官移植史者；③胃腸道吸收功能異?；驘o(wú)法口服藥物者；④已出現(xiàn)腦轉(zhuǎn)移或意識(shí)功能障礙者；⑤哺乳或妊娠期女性；⑥主動(dòng)申請(qǐng)退出本研究者。

1.3臨床資料 經(jīng)我院倫理委員會(huì)批準(zhǔn)，將收治的80例中晚期胃癌患者作為研究對(duì)象，依照隨機(jī)信封法均分為觀察組及對(duì)照組，每組40例。觀察組中男23例，女17例，年齡為63～78歲，平均(67.84±2.18) 歲，臨床TNM分期結(jié)果顯示，Ⅱ期17例、Ⅲ期19例、Ⅳ期4例，淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移21例、肝轉(zhuǎn)移5例、胸腹膜轉(zhuǎn)移5例、肺轉(zhuǎn)移4例、胰腺轉(zhuǎn)移2例、盆腔轉(zhuǎn)移3例；對(duì)照組中男24例，女16例，年齡為62～78歲，平均(68.19±3.08) 歲，臨床TNM分期結(jié)果顯示，Ⅱ期16例、Ⅲ期18例、Ⅳ期6例，淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移20例、肝轉(zhuǎn)移7例、胸腹膜轉(zhuǎn)移4例、肺轉(zhuǎn)移5例、胰腺轉(zhuǎn)移2例、盆腔轉(zhuǎn)移2例。2組患者一般臨床資料比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，具有可比性。

1.4方法

1.4.1藥品 替吉奧，齊魯制藥有限公司，規(guī)格：20 mg；奧沙利鉑，湖北一半天有限公司，規(guī)格：50 mg；卡培他濱，正大天晴有限公司，規(guī)格：0.5 g；50 g·L-1葡萄糖注射液，華仁藥業(yè)股份有限公司，規(guī)格：250 mL。

1.4.2治療方法 對(duì)照組患者給予奧沙利鉑，第1天給藥劑量為130 mg·m-2，每3周給藥1次；口服卡培他濱，推薦劑量為1 000 mg·m-2，每服用2周后休息1周。觀察組患者給予奧沙利鉑，第1天給藥劑量為130 mg·m-2，每3周給藥1次；替吉奧口服劑量為40～60 mg·m-2，連續(xù)給藥2周后休息1周。以21 d作為1個(gè)化療周期，治療有效者給予4個(gè)周期化療，至出現(xiàn)不可耐受毒性，所有患者至少治療2個(gè)周期。

1.5觀察指標(biāo) 本研究采用實(shí)體瘤客觀療效評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)[6]對(duì)患者治療的近、遠(yuǎn)期臨床療效進(jìn)行評(píng)估。共包括完全緩解(CR)、部分緩解(PR)、穩(wěn)定(SD)和進(jìn)展(PD)，其中，CR：腫塊完全消失，繼發(fā)癥失效且持續(xù)4周以上；PR：腫塊體積縮小50%，療效持續(xù)4周以上；SD：腫塊縮小不足50%，或病灶體積擴(kuò)大不超過(guò)25%，未出現(xiàn)新病變，且可有效持續(xù)4周以上；PD：病灶體積擴(kuò)大超過(guò)25%，出現(xiàn)新病變或繼發(fā)癥持續(xù)惡化。治療前后采集患者空腹靜脈血5 mL，利用酶聯(lián)免疫吸附法檢測(cè)患者血中T淋巴細(xì)胞比例及NK細(xì)胞比例，采用酶聯(lián)免疫吸附法檢測(cè)血中糖類抗原125(CA125)和癌胚抗原(CEA)水平，并參照3H-TdR滲入法[7]檢測(cè)患者血中TS細(xì)胞功能。參照美國(guó)國(guó)立癌癥研究院通用毒性標(biāo)準(zhǔn)(NCI-CTC)[8]統(tǒng)計(jì)2組患者治療期間出現(xiàn)的不良反應(yīng)。

2 結(jié)果

2.12組患者近期臨床療效比較 2組患者治療后近期臨床療效比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，見(jiàn)表1。

表1 患者近期臨床療效調(diào)查結(jié)果 (n=40)Tab.1 Investigation results of recent clinical efficacy of patients (n=40)

2.22組患者遠(yuǎn)期臨床療效比較 觀察組治療后遠(yuǎn)期臨床療效顯著高于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)，見(jiàn)表2。

表2 患者遠(yuǎn)期臨床療效調(diào)查結(jié)果 (n=40)Tab.2 Investigation results of long-term clinical effect of patients (n=40)

2.32組患者T細(xì)胞亞群及NK細(xì)胞比較 結(jié)果顯示，治療后2組患者血中CD4+T細(xì)胞、CD8+T細(xì)胞及NK細(xì)胞水平均顯著降低，與治療前比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)；治療后觀察組患者血中CD4+T細(xì)胞及NK細(xì)胞水平顯著高于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)，見(jiàn)表3。

表3 患者T細(xì)胞亞群及NK細(xì)胞檢測(cè)結(jié)果Tab.3 Detection results of T cell subsets and NK cells in patients

2.42組患者TS細(xì)胞功能抑制指數(shù)比較 治療前2組患者TS細(xì)胞功能抑制指數(shù)比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，治療后2組患者TS細(xì)胞功能抑制指數(shù)均顯著降低，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)，且治療后觀察組的TS細(xì)胞功能抑制指數(shù)顯著低于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)，見(jiàn)表4。

表4 患者TS細(xì)胞功能抑制指數(shù)檢測(cè)結(jié)果Tab.4 Detection results of TS cells function inhibition index of patients

2.52組患者血清腫瘤標(biāo)志物水平比較 治療前2組患者CEA和CA125水平比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，治療后2組患者CEA和CA125水平顯著低于治療前，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)，治療后觀察組患者CEA和CA125水平顯著低于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)，見(jiàn)表5。

表5 患者血清腫瘤標(biāo)志物水平檢測(cè)結(jié)果Tab.5 Detection results of serum tumor markers in patients

2.62組患者不良反應(yīng)比較 治療后對(duì)照組患者Ⅲ～Ⅳ級(jí)胃腸道反應(yīng)及Ⅲ～Ⅳ級(jí)骨髓抑制發(fā)生率顯著低于觀察組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)，見(jiàn)表6。

表6 患者不良反應(yīng)調(diào)查結(jié)果Tab.6 Investigation results of adverse reactions of patients

3 討論

中晚期胃癌常表現(xiàn)為腫瘤組織浸潤(rùn)至肌層或漿膜層，多伴有腹膜、淋巴、血行或浸潤(rùn)擴(kuò)散。一般情況下患者在確診后多已無(wú)法進(jìn)行手術(shù)治療，采用化療方案進(jìn)行治療時(shí)多屬于姑息性治療方案。有研究結(jié)果顯示，中晚期胃癌患者采用化療方案治療可有效延遲患者的生存期，并提高生活質(zhì)量[9]。采用化療方案進(jìn)行治療時(shí)，腫瘤細(xì)胞存在諸多耐藥情況[10]，臨床中常使用2種以上化療藥物聯(lián)合治療，具有較高的臨床應(yīng)用價(jià)值[11]。目前在對(duì)胃癌進(jìn)行化療時(shí)尚無(wú)統(tǒng)一標(biāo)準(zhǔn)，且多采用鉑類聯(lián)合氟類藥物綜合化療方案進(jìn)行治療，是應(yīng)用最廣、效果最佳的治療方案。

奧沙利鉑是殺傷腫瘤細(xì)胞的最好的鉑類藥物之一[12]，可與DNA產(chǎn)生交聯(lián)反應(yīng)，有效抑制RNA合并，進(jìn)而觸發(fā)機(jī)體免疫反應(yīng)，達(dá)到促進(jìn)細(xì)胞凋亡的效果[13]。目前多利用五氟尿嘧啶、多西他賽、奧沙利鉑及亞葉酸鈣等方案進(jìn)行治療，在治療中晚期胃癌時(shí)可有效延遲患者的生存期[14]。替吉奧是近年來(lái)臨床中應(yīng)用較廣的五氟尿嘧啶的增效減毒改良制劑[15]，可有效降低化療引起的不良反應(yīng)。一般情況下，中晚期胃癌患者其體質(zhì)多偏弱，且接受藥物治療的耐受性較差。有學(xué)者指出，采用替吉奧替代五氟尿嘧啶對(duì)中晚期胃癌患者治療后可有效提高臨床療效，并降低藥物不良反應(yīng)[4]。本研究結(jié)果顯示，觀察組治療后近、遠(yuǎn)期療效均顯著優(yōu)于對(duì)照組，結(jié)果表明，替吉奧聯(lián)合奧沙利鉑治療中晚期胃癌患者可提高臨床療效。

有研究指出，中晚期胃癌患者多存在明顯的免疫功能障礙，其機(jī)體內(nèi)免疫狀態(tài)多處于明顯的免疫抑制狀態(tài)，易導(dǎo)致腫瘤細(xì)胞出現(xiàn)持續(xù)性侵襲、增殖等[16]。在惡性腫瘤患者體內(nèi)的免疫系統(tǒng)中，T淋巴細(xì)胞常起到十分重要的作用[17]。一般情況下，中晚期胃癌患者多伴有免疫功能紊亂，主要表現(xiàn)為CD4+T細(xì)胞比值下降，T淋巴細(xì)胞亞群比例失衡，抑制性免疫反應(yīng)增強(qiáng)，進(jìn)而導(dǎo)致患者病情進(jìn)一步加重。本組研究結(jié)果顯示，治療后觀察組患者血中CD8+T細(xì)胞比例明顯低于對(duì)照組，且NK細(xì)胞及CD4+細(xì)胞比例高于對(duì)照組，TS細(xì)胞功能抑制指數(shù)顯著低于對(duì)照組。結(jié)果表明，與單純采用奧沙利鉑治療比較，替吉奧聯(lián)合奧沙利鉑治療中晚期胃癌患者，可有效提高患者的免疫功能，改善血中T細(xì)胞亞群及NK細(xì)胞比例，具有較高的臨床應(yīng)用價(jià)值。

有學(xué)者指出，在評(píng)價(jià)腫瘤治療的臨床療效時(shí)，血清中腫瘤標(biāo)志物水平是重要的指標(biāo)，具有十分重要的臨床意義。一般情況下，血清腫瘤標(biāo)志物水平與腫瘤負(fù)荷密切相關(guān)，在臨床中對(duì)腫瘤惡性程度及治療效果評(píng)價(jià)時(shí)具有十分重要的參考價(jià)值[18]。CEA是存在于胚胎性腫瘤組織中的重要糖蛋白抗原，也是用于評(píng)估并反映胃癌治療效果的公認(rèn)指標(biāo)之一[19]；CA125是在胃癌、肺癌等多種腫瘤中廣泛表達(dá)的糖蛋白復(fù)合物[20]。本研究結(jié)果顯示，治療后2組患者血中CEA及CA125均顯著降低，且觀察組CEA及CA125水平顯著低于對(duì)照組，結(jié)果表明，采用替吉奧聯(lián)合奧沙利鉑對(duì)進(jìn)展期胃癌患者進(jìn)行治療時(shí)可減少對(duì)細(xì)胞免疫功能的影響，降低腫瘤標(biāo)志物水平，抑制腫瘤進(jìn)展，減輕腫瘤惡性程度。

在對(duì)中晚期胃癌患者進(jìn)行治療的過(guò)程中在抑制腫瘤細(xì)胞增殖的同時(shí)，還可能影響人體正常細(xì)胞，造成諸多不良反應(yīng)，對(duì)患者自身免疫功能造成損害[21]。此外，胃癌患者多體質(zhì)虛弱，且受化療毒性和不良反應(yīng)影響較大，易進(jìn)一步損傷患者的免疫功能，導(dǎo)致細(xì)胞因子紊亂，出現(xiàn)諸多不耐受現(xiàn)象[22]。本研究結(jié)果顯示，2組患者均未出現(xiàn)中途停止化療的情況，且觀察組患者不良反應(yīng)發(fā)生情況顯著低于對(duì)照組。結(jié)果表明，奧沙利鉑聯(lián)合替吉奧方案具有更高的安全性，可減輕患者的不良反應(yīng)。

綜上所述，中晚期胃癌患者采用奧沙利鉑聯(lián)合替吉奧治療后，可有效提高近、遠(yuǎn)期臨床療效，并改善患者血中腫瘤標(biāo)志物、NK細(xì)胞水平和TS細(xì)胞功能，具有較高的臨床應(yīng)用價(jià)值。但本研究?jī)H為單中心研究，且臨床樣本數(shù)較少，有待后續(xù)深入研究。