周志華，汪傳歌，劉愛(ài)群，刁勝朋，洪銘范

(廣東藥科大學(xué)附屬第一醫(yī)院臨床醫(yī)學(xué)院，廣東 廣州 510080)

帕金森病(Parkinson’s disease，PD)是人類(lèi)第二大常見(jiàn)的神經(jīng)變性病，由英國(guó)醫(yī)生James Parkinson在1817年首先報(bào)道。全世界范圍內(nèi)65歲以上人群中PD的患病率為1%～2%。PD臨床以靜止性震顫、肌強(qiáng)直、運(yùn)動(dòng)遲緩和姿勢(shì)平衡障礙為主癥，其病理改變主要是黑質(zhì)致密部多巴胺能神經(jīng)細(xì)胞丟失和路易小體形成。迄今為止，現(xiàn)代醫(yī)學(xué)對(duì)于PD的治療仍然以藥物為主，但目前這些藥物[如補(bǔ)充多巴胺的左旋多巴、多巴胺受體激動(dòng)劑，抑制多巴胺降解的藥物如單胺氧化酶B(monoamine oxidase B，MAOB)抑制劑和兒茶酚胺-氧位甲基轉(zhuǎn)移酶(catechol-O-methyltransferase，COMT)抑制劑]只能改善或減輕患者的臨床癥狀，且均具有不同程度的藥物不良反應(yīng)，嚴(yán)重影響患者的依從性和療效。因此，積極尋找療效確切且不良反應(yīng)少的治療手段是PD當(dāng)前研究的重點(diǎn)之一。目前，中醫(yī)藥特別是補(bǔ)陽(yáng)還五湯在PD的治療上顯示了一定的優(yōu)勢(shì)和特色。本研究選用中西醫(yī)結(jié)合療法治療43例PD患者，療效滿(mǎn)意，現(xiàn)總結(jié)報(bào)道如下。

1 臨床資料

1.1 診斷標(biāo)準(zhǔn) 中醫(yī)診斷標(biāo)準(zhǔn)參照全國(guó)高等中醫(yī)藥院校規(guī)劃教材《中醫(yī)內(nèi)科學(xué)》中顫證的診斷；西醫(yī)診斷標(biāo)準(zhǔn)參照2015年國(guó)際帕金森病及運(yùn)動(dòng)障礙協(xié)會(huì)制定的《帕金森病的診斷標(biāo)準(zhǔn)》。

1.2 納入標(biāo)準(zhǔn) ①符合上述中醫(yī)和西醫(yī)診斷標(biāo)準(zhǔn)；②病程≤10年；③PD改良Hoehn-Yahr分級(jí)≤4級(jí)；④所有患者均簽署知情同意書(shū)。

1.3 排除標(biāo)準(zhǔn) ①不符合以上納入標(biāo)準(zhǔn)；②年齡大于80歲；③有嚴(yán)重的腦、肝、心、肺、腎、血液系統(tǒng)和內(nèi)分泌系統(tǒng)疾病或者惡性腫瘤；④有精神癥狀和(或)嚴(yán)重認(rèn)知功能障礙患者；⑤已診斷病例美多芭每日用量≥1 000 mg者；⑥PD改良Hoehn-Yahr分級(jí)>4級(jí)；⑦拒絕參與該研究者。

1.4 一般資料 2018年9月至2019年12月廣東藥科大學(xué)附屬第一醫(yī)院門(mén)診和住院的PD患者43例，年齡最大78歲，最小47歲。將其隨機(jī)分為治療組和對(duì)照組。對(duì)照組22例，男12例，女10例；平均年齡(62.95±6.21)歲；病程最短10個(gè)月，最長(zhǎng)9年，平均病程(41.32±27.63)個(gè)月。治療組21例，男11例，女10例，平均年齡(65.10±6.09)歲；病程最短8個(gè)月，最長(zhǎng)8年，平均病程(45.86±24.42)個(gè)月。兩組患者性別、年齡、病程比較，差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(性別：

χ

=0.020，

P

=0.887；年齡：

t

=1.146，

P

=0.259；病程：

Z

=-0.766，

P

=0.444)，具有可比性。

2 方法

2.1 治療方法 兩組患者均給予基礎(chǔ)西藥治療。根據(jù)患者病情需要，酌情給予鹽酸苯海索、金剛烷胺、美多芭(多巴絲肼片，每片含左旋多巴200 mg、芐絲肼50 mg)等治療，根據(jù)病情調(diào)整用藥劑量。治療組在西藥治療基礎(chǔ)上給予補(bǔ)陽(yáng)還五湯(黃芪40 g，當(dāng)歸、桃仁、川芎、赤芍、炒地龍各15 g，甘草10 g)，每日1劑，分2次口服，共治療6周。

2.2 療效判定方法 采用國(guó)際上通用的Hoehn Yahr評(píng)分和統(tǒng)一帕金森病評(píng)定量表(unified Parkinson’s disease rating scale，UPDRS)第3.0版進(jìn)行評(píng)分。UPDRS第Ⅰ部分(UPDRS Ⅰ)為精神、行為和情緒狀態(tài)評(píng)定；第Ⅱ部分(UPDRS Ⅱ)為日常生活能力評(píng)定；第Ⅲ部分(UPDRS Ⅲ)為運(yùn)動(dòng)功能評(píng)定；第Ⅳ部分(UPDRS Ⅳ)為相關(guān)并發(fā)癥評(píng)定。本研究由于時(shí)間限制，只進(jìn)行UPDRS Ⅲ評(píng)定。全部患者均于治療前按照Hoehn-Yahr評(píng)分和UPDRS量表中第Ⅲ項(xiàng)進(jìn)行第1次評(píng)分，此后每治療2周進(jìn)行一次評(píng)分。

3 結(jié)果

治療2、4、6周末，兩組患者改良Hoehn-Yahr分級(jí)和UPDRS Ⅲ評(píng)分逐漸降低；治療4、6周末，兩組患者改良Hoehn-Yahr分級(jí)和UPDRS Ⅲ評(píng)分均較入組前顯著降低(

P

<0.05)。各時(shí)點(diǎn)兩組患者改良Hoehn-Yahr分級(jí)比較，差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(

P

>0.05)；治療2、4、6周末，治療組患者UPDRS Ⅲ評(píng)分均顯著低于對(duì)照組(

P

<0.05)。見(jiàn)表1。

表1 兩組患者治療前后改良Hoehn-Yahr分級(jí)及UPDRS Ⅲ評(píng)分比較

4 討論

PD可歸屬中醫(yī)學(xué)“顫證”范疇。《內(nèi)經(jīng)》中有“諸風(fēng)掉眩，皆屬于肝”的記載。明代醫(yī)家孫一奎在《赤水玄珠》中指出：“此病壯年鮮有，中年以后乃有之，老年尤多，夫年老陰血不足，少水不能制腎火，極為難治。”故本病的病機(jī)重點(diǎn)是本虛標(biāo)實(shí)，肝腎及氣血虧虛為其根本。氣血虧虛及肝腎陰虛，水不涵木，肝風(fēng)內(nèi)動(dòng)，筋脈失其濡養(yǎng)與溫煦而致病?，F(xiàn)代醫(yī)學(xué)研究表明，PD為中老年人神經(jīng)變性疾病，中老年人肝腎虧虛、氣血虛弱乃自然規(guī)律，故符合中醫(yī)學(xué)中肝腎虧虛、氣虛血瘀之病機(jī)。近年來(lái)臨床采用補(bǔ)腎活血、益氣活血法治療PD，臨床療效顯著，顯示氣虛血瘀是PD病機(jī)之一。

補(bǔ)陽(yáng)還五湯出自清代王清任《醫(yī)林改錯(cuò)》一書(shū)，由黃芪、當(dāng)歸、赤芍、地龍、紅花、川芎和桃仁組成。方中重用黃芪，具有補(bǔ)氣活血、祛瘀通絡(luò)之功效，該方本為氣虛血瘀之中風(fēng)后遺癥而設(shè)。近期學(xué)者研究顯示，本方具有多重功效，可用于腦血管疾病、心血管病、慢性腎病、周?chē)窠?jīng)病及其他疾病(如阿爾茨海默病、PD、自身免疫性腦脊髓炎、糖尿病及其并發(fā)癥)的治療。根據(jù)臨床表現(xiàn)可將PD分為震顫型(以震顫為主要表現(xiàn))和強(qiáng)直型(以少動(dòng)、強(qiáng)直為主要表現(xiàn))。雖然中醫(yī)學(xué)根據(jù)本病的特征之一——震顫，將之歸于“風(fēng)證”，多從肝、從風(fēng)論治，多采用養(yǎng)肝柔肝、鎮(zhèn)肝息風(fēng)之法，但彭根興等認(rèn)為，應(yīng)該參考李中梓“治風(fēng)先治血，血行風(fēng)自滅”理論來(lái)治療瘀血停滯而致內(nèi)風(fēng)。因?yàn)闊o(wú)論氣虛、氣滯、陰虛、血寒、七情過(guò)激等，都可導(dǎo)致血瘀，瘀血阻滯經(jīng)絡(luò)，日久可生內(nèi)風(fēng)。因“久病多瘀”“久病入絡(luò)”，瘀血而生內(nèi)風(fēng)者常見(jiàn)。故震顫的發(fā)生與血瘀導(dǎo)致風(fēng)氣內(nèi)動(dòng)相關(guān)，且PD患者多為老年患者，年高體弱，氣血及肝腎虧虛、腦髓失養(yǎng)是自然的生理改變。而PD中“強(qiáng)直”的中醫(yī)病機(jī)則為氣血虧虛、筋脈失養(yǎng)。故本研究根據(jù)PD病因病機(jī)——?dú)馓撗?，利用補(bǔ)陽(yáng)還五湯治療PD，結(jié)果顯示治療組(補(bǔ)陽(yáng)還五湯+美多芭)較對(duì)照組(美多芭)療效更顯著，能顯著降低UPDRS Ⅲ評(píng)分。其中兩組改良Hoehn-Yahr分級(jí)比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，這和改良Hoehn-Yahr分級(jí)相對(duì)UPDRS評(píng)分不夠精細(xì)有關(guān)，不能精準(zhǔn)地反映運(yùn)動(dòng)癥狀評(píng)分。另外，本研究顯示，2周后治療組即顯示出較對(duì)照組更好的運(yùn)動(dòng)癥狀改善，這提示補(bǔ)陽(yáng)還五湯可能具有良好的抗PD作用，或者說(shuō)補(bǔ)陽(yáng)還五湯可能具有加速美多芭起效的作用機(jī)制，又或者有協(xié)同芐絲肼抑制左旋多巴降解的作用，但具體機(jī)制有待進(jìn)一步研究。

雖然補(bǔ)陽(yáng)還五湯治療PD臨床療效顯著，但其具體機(jī)制尚不明確。章水晶等通過(guò)網(wǎng)絡(luò)藥理學(xué)方法預(yù)測(cè)并篩選補(bǔ)陽(yáng)還五湯治療PD的主要活性成分及其潛在靶點(diǎn)的研究發(fā)現(xiàn)，補(bǔ)陽(yáng)還五湯中篩選出454個(gè)活性成分，共涉及PD的18個(gè)靶點(diǎn)，且活性成分與預(yù)測(cè)的靶點(diǎn)有較好的相互作用，預(yù)測(cè)的18個(gè)靶點(diǎn)主要與膽堿酯酶、載脂蛋白E、丁酰膽堿酯酶等靶點(diǎn)有關(guān)，驗(yàn)證了補(bǔ)陽(yáng)還五湯多成分、多靶點(diǎn)的作用特點(diǎn)。金蓉蓉研究分析補(bǔ)陽(yáng)還五湯對(duì)PD大鼠的藥理作用及對(duì)c-jun氨基末端激酶(c-jun N-terminal kinase，JNK)信號(hào)通路的調(diào)控作用，結(jié)果顯示補(bǔ)陽(yáng)還五湯可改善PD大鼠的行為，對(duì)PD大鼠有一定的保護(hù)作用，這可能與其抑制JNK通路的異常激活和黑質(zhì)內(nèi)黑質(zhì)神經(jīng)細(xì)胞的凋亡有關(guān)。本研究發(fā)現(xiàn)，在西藥基礎(chǔ)治療的同時(shí)給予補(bǔ)陽(yáng)還五湯口服治療，在服用2周后就能明顯改善UPDRS Ⅲ評(píng)分。目前西醫(yī)學(xué)認(rèn)為PD的發(fā)病機(jī)制核心環(huán)節(jié)與中腦黑質(zhì)多巴胺能神經(jīng)細(xì)胞內(nèi)線粒體質(zhì)量控制有關(guān)，那么補(bǔ)陽(yáng)還五湯對(duì)線粒體自噬，即黑質(zhì)多巴胺能神經(jīng)細(xì)胞內(nèi)線粒體質(zhì)量控制是否具有調(diào)控作用有待進(jìn)一步研究。另外，補(bǔ)陽(yáng)還五湯為復(fù)方制劑，其抗PD的具體活性物質(zhì)也有待進(jìn)一步篩選和提取。