夏 霖，張 梅

(1.安徽中醫(yī)藥大學(xué)研究生院，安徽 合肥 230012；2.安徽醫(yī)科大學(xué)第一附屬醫(yī)院中西醫(yī)結(jié)合腫瘤科，安徽 合肥 230022)

胃癌是全球范圍內(nèi)發(fā)病率較高的常見惡性腫瘤之一，是惡性腫瘤致死的第三大原因，據(jù)最新版WHO全球癌癥報告顯示，中國每年新發(fā)胃癌病例數(shù)約占全球所有新發(fā)病例數(shù)的40%以上，因胃癌死亡人數(shù)占全球總死亡人數(shù)的45%以上，發(fā)病率和死亡率均遠(yuǎn)高于世界平均水平。由于常規(guī)性胃癌早篩檢查尚未在中國大范圍開展，中國早期胃癌的診治率不超過10%，約40%的患者確診時病程已至中晚期，即便接受了以手術(shù)為主的綜合治療，復(fù)發(fā)及轉(zhuǎn)移率也有40%～60%，5年生存率更是低于20%。近年來，在中醫(yī)辨證論治的理論指導(dǎo)下，中醫(yī)藥干預(yù)胃癌已逐漸成為胃癌綜合治療中不可或缺的一部分，并且具有一定的治療優(yōu)勢。本研究對2015年1月至2019年12月就診于安徽醫(yī)科大學(xué)第一附屬醫(yī)院中西醫(yī)結(jié)合腫瘤科、安徽省立醫(yī)院中醫(yī)腫瘤科的86例胃癌患者進(jìn)行回顧性分析，觀察患者自愿選擇診療方式下的生存狀況，探討胃癌生存的影響因素，分析中醫(yī)藥干預(yù)起點、干預(yù)持續(xù)時間以及干預(yù)策略對生存期的影響，為后續(xù)大規(guī)模、多中心、前瞻性研究提供參考。

1 臨床資料

1.1 診斷標(biāo)準(zhǔn) 西醫(yī)診斷標(biāo)準(zhǔn)：參照《胃癌規(guī)范化診療指南(試行)》診斷為進(jìn)展期胃癌，采用美國癌癥聯(lián)合會第7版TNM分期中有關(guān)胃癌的分期標(biāo)準(zhǔn)對本研究患者進(jìn)行分期，根據(jù)世界衛(wèi)生組織消化道腫瘤組織學(xué)分型系統(tǒng)，將進(jìn)展期胃癌病理類型分為普通腺癌(包括高-中分化乳頭狀或管狀腺癌、低分化腺癌)、黏液腺癌和印戒細(xì)胞癌。中醫(yī)診斷標(biāo)準(zhǔn)：參照《中醫(yī)腫瘤學(xué)》對胃癌進(jìn)行辨證分型，共有肝胃不和型、痰濕凝結(jié)型、胃熱傷陰型、氣滯血瘀型、脾胃虛寒型、氣血兩虛型6種證型。

1.2 納入標(biāo)準(zhǔn) ①符合原發(fā)性胃癌診斷標(biāo)準(zhǔn)，經(jīng)病理組織學(xué)證實為胃癌的患者；②病理結(jié)果示腫瘤侵犯至肌層，漿膜層或漿膜外；③病例資料完整；④有明確的死亡日期或隨訪日期。

1.3 排除標(biāo)準(zhǔn) ①二重癌或多重癌病例；②所需觀察的信息記載不完整；③合并有嚴(yán)重的且可能明顯影響治療及預(yù)后的急慢性疾病患者。

1.4 一般資料 本研究選取安徽醫(yī)科大學(xué)第一附屬醫(yī)院中西醫(yī)結(jié)合腫瘤科及安徽省立醫(yī)院中醫(yī)腫瘤科2015年1月至2019年12月，以原發(fā)性胃腺癌為第一診斷的86例進(jìn)展期患者，隨訪至2020年5月。

2 方法

2.1 治療方法

2.1.1 西醫(yī)治療方法 大部分為根治性手術(shù)，一部分為姑息性手術(shù)，均接受一線化學(xué)治療方案。

2.1.2 中醫(yī)治療策略 中藥湯劑辨證論治。①肝胃不和型：以柴胡疏肝散加減；②痰濕凝結(jié)型：以導(dǎo)痰湯加減；③氣滯血瘀型：以膈下逐瘀湯加減；④胃熱傷陰型：以竹葉石膏湯加減；⑤脾胃虛寒型：以理中湯加減；⑥氣血兩虛型：以歸脾湯加減?；蜻x用常規(guī)劑量的中藥靜脈制劑，如苦參注射液、康艾注射液、艾迪注射液等；或選用中成藥口服；或選用中醫(yī)特色外治法，如中藥外敷以止痛、減少腹水，中藥足浴等。

2.2 觀察項目 患者一般情況，包括姓名、性別、年齡、病理類型及分化程度、TNM分期、首發(fā)癥狀、中醫(yī)辨證分型；西醫(yī)治療方法，包括手術(shù)方式、化學(xué)治療方案；中醫(yī)治療策略，包括中藥湯劑、中藥靜脈制劑、中成藥、中醫(yī)特色外治操作；中醫(yī)藥干預(yù)起點、持續(xù)時間以及周期。

2.3 評價指標(biāo) 統(tǒng)計患者1、3年生存率；篩選出對進(jìn)展期胃癌患者生存預(yù)后有重要影響的單因素，包括：①患者自身因素：年齡、性別；②腫瘤相關(guān)因素：TNM分期、病理類型及分化程度；③不同治療方式：手術(shù)方式、足療程化學(xué)治療、中醫(yī)干預(yù)。

2.4 隨訪 通過定期電話、門診復(fù)診等方式隨訪，隨訪終點事件為患者死亡或觀察截止日期(2020年5月)。

2.5 統(tǒng)計學(xué)方法 將患者的一般情況、隨訪記錄等資料錄入數(shù)據(jù)庫，采用SPSS 24.0統(tǒng)計學(xué)軟件進(jìn)行數(shù)據(jù)處理，總生存率根據(jù)Kaplan-Meier方法計算，以Log-rank檢驗分析生存曲線的差異并作趨勢檢驗(單因素分析)，對單因素分析有統(tǒng)計學(xué)意義的因素采用COX模型進(jìn)行多因素生存分析，確定影響患者預(yù)后的獨立因素。

P

<0.05為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

3 結(jié)果

3.1 隨訪患者一般情況 符合納入標(biāo)準(zhǔn)的胃癌患者共計86例，均進(jìn)入結(jié)果分析，無脫落者。其中，首發(fā)癥狀以上腹部疼痛或不適為主者49例，以惡心、嘔吐為主者9例，以反酸、燒心為主者8例，以乏力消瘦為主者5例，以嘔血、黑便為主者3例，以便血為主者5例，以進(jìn)食哽噎、吞咽困難為主者7例。基線資料如年齡、性別、TNM分期、病理類型及分化程度、手術(shù)方式、足療程化學(xué)治療、中醫(yī)證型、中醫(yī)藥干預(yù)起點、中醫(yī)藥干預(yù)持續(xù)時間見表1。其中中醫(yī)藥干預(yù)起點分為早、中、晚期，早期為術(shù)后或接受一線化學(xué)治療時，中期為一線化學(xué)治療結(jié)束時，晚期為腫瘤復(fù)發(fā)或轉(zhuǎn)移時。

3.2 生存情況 86例患者中，死亡62例，存活24例，1年、3年生存率分別為90.7%、48.8%。

3.3 影響患者預(yù)后的單因素分析結(jié)果 按年齡、性別、TNM分期、腫瘤分化程度、手術(shù)方式、中醫(yī)證型、中醫(yī)藥干預(yù)起點、中醫(yī)藥干預(yù)持續(xù)時間等因素進(jìn)行分層，部分相關(guān)因素生存曲線見圖1。其中年齡及性別對胃癌患者生存期的影響無統(tǒng)計學(xué)意義(

P

>0.05)，而TNM分期、分化程度、根治手術(shù)、足療程化學(xué)治療、中醫(yī)證型、中醫(yī)藥干預(yù)起點以及中醫(yī)藥干預(yù)持續(xù)時間對胃癌患者的預(yù)后影響具有統(tǒng)計學(xué)意義(

P

<0.05)。見表1。

圖1TNM分期(A)、分化程度(B)、手術(shù)方式(C)、足療程化學(xué)治療(D)、中醫(yī)藥干預(yù)起點(E)、中醫(yī)藥干預(yù)持續(xù)時間(F)、中醫(yī)證型(G)對OS影響的Kaplan-Meier生存分析

3.4 影響疾病總生存時間的COX回歸分析 將單因素分析結(jié)果中具有統(tǒng)計學(xué)意義的因素代入COX模型進(jìn)行多因素分析，結(jié)果顯示TNM分期、根治手術(shù)、足療程化學(xué)治療、中醫(yī)干預(yù)持續(xù)時間是影響患者生存率的獨立預(yù)后因素。見表2。

表1 胃癌生存期影響因素的Log-rank分析結(jié)果

4 討論

胃癌發(fā)病率位居消化道腫瘤首位，不同于日本、韓國等國較高的早期胃癌診治率，中國80%以上的患者初診時已至進(jìn)展期，盡管手術(shù)方式日益優(yōu)化更新，但并不完全能實現(xiàn)生物學(xué)意義上的根治，后續(xù)復(fù)發(fā)率、轉(zhuǎn)移率及病死率均處于較高水平，整體預(yù)后普遍較差。因此，采取多學(xué)科綜合治療和個體化治療相結(jié)合的方案是進(jìn)展期胃癌治療的趨勢。臨床研究顯示，不論是早期還是晚期的胃癌患者，中醫(yī)藥干預(yù)均可作為一個獨立因素影響患者的預(yù)后。中醫(yī)藥治療腫瘤的模式主要有序貫治療、強(qiáng)化治療、鞏固治療以及維持治療等多種模式，在促進(jìn)機(jī)體恢復(fù)、減少復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移風(fēng)險、改善患者臨床癥狀、減輕現(xiàn)代醫(yī)學(xué)治療不良反應(yīng)、提高生活質(zhì)量等方面具有明顯優(yōu)勢。

表2 胃癌生存期影響因素的COX回歸分析結(jié)果

本研究回顧性分析了86例進(jìn)展期胃癌患者的臨床資料，大部分胃癌患者以上腹部疼痛或不適為首發(fā)癥狀，此階段患者一般可耐受臨床癥狀，因此極易被忽略，使病情延誤。從表1單因素分析結(jié)果來看，TNM分期、根治手術(shù)、足療程化學(xué)治療、中醫(yī)證型、中醫(yī)藥干預(yù)起點及中醫(yī)藥干預(yù)持續(xù)時間對生存期的影響具有統(tǒng)計學(xué)意義(

P

<0.05)。從多因素分析結(jié)果來看，中醫(yī)藥干預(yù)起點對生存期的影響無統(tǒng)計學(xué)意義(

P

>0.05)，而根治手術(shù)、足療程化學(xué)治療、TNM分期、中醫(yī)藥干預(yù)持續(xù)時間對生存期的影響均具有統(tǒng)計學(xué)意義(

P

<0.05)。其中，接受根治性手術(shù)治療的患者3年生存率為56.5%，而未接受根治性手術(shù)的患者3年生存率僅為29.2%；接受足療程化學(xué)治療的患者3年生存率為59.3%，而未完成足療程化學(xué)治療的患者生存率僅為23.4%，且分期越高，預(yù)后越差，而接受中醫(yī)藥干預(yù)的患者干預(yù)時間越長，生存期越長(

P

<0.05)。

中醫(yī)學(xué)對胃癌的認(rèn)識可追溯到2 000多年前的醫(yī)學(xué)典籍《黃帝內(nèi)經(jīng)·四時氣篇》之“飲食不下，膈塞不通，邪在胃脘”，而后形成的“胃脘痛”“心腹痞”“反胃”“伏梁”“癥瘕”“積聚”等病證對其發(fā)病、進(jìn)展規(guī)律的認(rèn)識逐漸清晰。大多數(shù)醫(yī)家認(rèn)為胃癌的發(fā)生多因脾胃虛弱，加之飲食不節(jié)、情志不暢所致，當(dāng)屬本虛標(biāo)實之證，總以氣滯、痰凝、熱結(jié)、血瘀、臟寒、臟虛為患。一般來說，接受過手術(shù)治療的進(jìn)展期胃癌患者，在病理形態(tài)上已與中醫(yī)學(xué)中所述癥積盤踞、堅硬不移者有較大差別，然而瘤體負(fù)荷雖已減輕，但現(xiàn)代醫(yī)學(xué)檢查所不能企及的微小病灶，仍是將來可能復(fù)發(fā)的潛在隱患，正所謂瘤毒易散，伏邪難除，機(jī)體無形之痰瘀可能再度產(chǎn)生，發(fā)而為病。因此，進(jìn)展期患者在接受現(xiàn)代醫(yī)學(xué)治療的同時或結(jié)束后，不能一味選擇等待觀察，及早地進(jìn)行中醫(yī)藥干預(yù)不僅能夠解決腫瘤本身所致的一系列不適癥狀，在防止瘤毒再度復(fù)發(fā)遷移上更具有深遠(yuǎn)意義。本研究中患者中醫(yī)證型多以脾胃虛寒為主，此證型患者3年生存率不足30%。因此，在針對進(jìn)展期胃癌患者的中醫(yī)治療方案的選擇上，要配合溫補(bǔ)法，中藥湯劑擬方時可佐以肉桂、干姜、人參、大棗等溫中補(bǔ)氣之品，同時還要注重衡量攻邪與扶正比重。中期患者中醫(yī)證型多以肝胃不和、胃熱傷陰、痰濕凝結(jié)、氣滯血瘀為主，此時患者機(jī)體瘤毒正盛，宜攻伐與扶正并重，可佐以半支蓮、山慈菇、重樓、白花蛇舌草等清熱解毒之品；而晚期患者多見氣血兩虛型，中醫(yī)藥作為維持治療時應(yīng)注重補(bǔ)益氣血，避免攻伐之品進(jìn)一步傷及機(jī)體正氣。

綜上所述，根治性手術(shù)治療及足療程化學(xué)治療是延長進(jìn)展期胃癌患者生存期的重要手段，TNM分期是影響患者預(yù)后的危險因素。進(jìn)展期胃癌患者的臨床表現(xiàn)異質(zhì)性高，中醫(yī)綜合治療以辨證論治為主線，以患者的體質(zhì)及藥物的功效為指導(dǎo)，進(jìn)行中藥湯劑和中藥靜脈制劑的合理運用，輔以中醫(yī)特色外治法改善臨床癥狀，協(xié)同西醫(yī)療法，能夠最大程度上延緩進(jìn)展期胃癌患者的生存期。與此同時，臨床實踐中還要根據(jù)患者臨床分期及體質(zhì)狀況，注重評估中醫(yī)藥干預(yù)的最佳時機(jī)，合理選擇中醫(yī)藥序貫治療與中醫(yī)藥鞏固治療。但由于本研究是單中心回顧性分析，病例選擇存在一定的偏倚，且本研究的樣本量較小，對于中醫(yī)藥干預(yù)的持續(xù)時間、療程、最佳聯(lián)合方案尚無定論，且針對進(jìn)展期胃癌患者中西醫(yī)結(jié)合治療的優(yōu)劣勢人群尚未作出分層，故仍需開展相關(guān)高質(zhì)量、大樣本、前瞻性的隨機(jī)對照研究，以篩選出適合進(jìn)展期胃癌患者的最佳綜合治療方案。