趙睿男，陳秀慧，余 敏，李 嘉，楊 紅，錢 麟

(1.上海中醫(yī)藥大學(xué)附屬曙光醫(yī)院婦產(chǎn)科，上海 201203；2.復(fù)旦大學(xué)附屬婦產(chǎn)科醫(yī)院集愛遺傳不孕不育診療中心，上海 200011)

多囊卵巢綜合征(polycystic ovarian syndrome，PCOS)是育齡期女性常見的生殖內(nèi)分泌系統(tǒng)疾病，其中不孕癥的發(fā)生率為40%～60%，其主要原因與此類患者長期無排卵有關(guān)。PCOS患者稀發(fā)排卵或無排卵的主要原因與糖代謝異常[主要為胰島素抵抗(insulin resistance,IR)]、高雄激素血癥等因素相關(guān)，其中IR是引起PCOS患者不孕以及發(fā)生早期自然流產(chǎn)的重要原因?，F(xiàn)代醫(yī)學(xué)治療此類患者主要應(yīng)用二甲雙胍減輕IR、來曲唑促排卵治療方案為主，但二甲雙胍胃腸道不良反應(yīng)(如腸脹氣、腹瀉等)較大，禁忌證及遠(yuǎn)期并發(fā)癥較多，且國內(nèi)沒有明確文獻(xiàn)支持可以連續(xù)服用至中孕期，應(yīng)用有一定局限性。來曲唑是目前臨床最常用的促排卵藥物，但其在使用過程中對于合并IR以及肥胖患者的療效不佳。中醫(yī)藥治療PCOS不孕合并IR患者具有較為獨(dú)特的優(yōu)勢，既能改善月經(jīng)周期、恢復(fù)排卵，也能改善體內(nèi)糖代謝水平、減輕體質(zhì)量。但現(xiàn)有研究連續(xù)隨訪患者至中孕期的較少，因此對于妊娠成功率的完整觀察較為缺乏。脾腎虧虛、經(jīng)脈瘀阻是PCOS患者疾病的根源。前期研究已表明，健脾補(bǔ)腎方提高PCOS患者妊娠率療效顯著。本研究采用健脾補(bǔ)腎方聯(lián)合促排卵方案治療PCOS合并IR患者，探究本方對此類患者糖脂代謝及早期妊娠成功率的影響，為臨床治療提供依據(jù)，現(xiàn)將研究結(jié)果報(bào)道如下。

1 臨床資料

1.1 診斷標(biāo)準(zhǔn)

1.1.1 PCOS診斷標(biāo)準(zhǔn) 依據(jù)2003年鹿特丹制定的PCOS診斷標(biāo)準(zhǔn)。

1.1.2 IR診斷標(biāo)準(zhǔn) 參照李秀鈞的《代謝綜合征胰島素抵抗綜合征》(2007版)，并采用穩(wěn)態(tài)評估模型-胰島素抵抗(homeostasis model assessment-insulin resistance，HOMA-IR)指數(shù)評價(jià)IR。

I

(HOMA-IR)=

J

(FINS)×

c

(FPG)/22.5。式中FINS(fasting insulin)為空腹胰島素，F(xiàn)PG(fasting plasma glucose)為空腹血糖。

1.1.3 中醫(yī)辨證標(biāo)準(zhǔn) 根據(jù)《中藥新藥臨床研究指導(dǎo)原則(試行)》及《中醫(yī)婦科學(xué)》擬定PCOS脾腎氣虛型辨證標(biāo)準(zhǔn)。①主癥：婚后未避孕未孕1年以上，月經(jīng)后期甚至閉經(jīng)，量多或量少，或腰酸；②次癥：神疲肢倦、頭暈耳鳴、心悸氣短、納差便溏、小便清長等；③舌脈：舌淡、苔薄白，脈沉弱。其中同時(shí)滿足①和③及不少于兩項(xiàng)次癥表現(xiàn)者即可診斷為脾腎氣虛證。

1.2 納入標(biāo)準(zhǔn) ①有生育要求，年齡為21～39歲的女性；②符合PCOS診斷標(biāo)準(zhǔn)；③符合IR診斷標(biāo)準(zhǔn)；④中醫(yī)辨證符合脾腎氣虛型辨證標(biāo)準(zhǔn)；⑤簽署知情同意書，自愿參加試驗(yàn)。

1.3 排除標(biāo)準(zhǔn) ①診斷為生殖器官解剖異常者，如畸形，子宮體、宮頸有病變；②有遺傳性疾病相關(guān)病史者，如染色體異常、家族遺傳性疾病；③伴有泌尿生殖系統(tǒng)感染者，如急性、慢性盆腔炎，輸卵管阻塞，外陰陰道炎，支原體、衣原體感染；④有毒品吸食相關(guān)史或化學(xué)物品等有毒物質(zhì)接觸者；⑤正在接受其他臨床試驗(yàn)者。

1.4 一般資料 本研究納入病例為2017年6月至2019年6月在上海中醫(yī)藥大學(xué)附屬曙光醫(yī)院婦科門診就診的脾腎氣虛型PCOS合并IR患者，共計(jì)112例，按照隨機(jī)數(shù)字表法分為對照組和治療組，各56例。實(shí)驗(yàn)期間對照組脫落、失訪4例，完成52例，治療組脫落、失訪3例，完成53例，共完成105例。對照組年齡(28.63±5.42)歲，病程(1.92±0.76)年，體質(zhì)量指數(shù)(body mass index，BMI)為(27.38±4.12)kg/m；治療組年齡(29.95±4.11)歲，病程(1.90±0.84)年，BMI為(27.54±3.54)kg/m。兩組患者一般資料比較，差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(年齡：

t

=-1.393，

P

=0.167；病程：

t

=0.111，

P

=0.912；BMI：

t

=-2.230，

P

=0.821)，具有可比性。

2 方法

2.1 治療方法

2.1.1 對照組 促排卵方案治療：每日口服鹽酸二甲雙胍片(商品名“格華止”，中美上海施貴寶制藥有限公司，規(guī)格為每粒500 mg)早晚各500 mg，服用至發(fā)現(xiàn)妊娠或6個(gè)月研究周期結(jié)束。每次月經(jīng)第5天起口服來曲唑(商品名“芙瑞”，江蘇恒瑞醫(yī)藥股份有限公司，規(guī)格為每粒2.5 mg)每日2.5 mg，連用5 d。若治療3個(gè)月經(jīng)周期患者仍無排卵跡象，則改為每日5 mg，連用5 d。若患者成功妊娠后則每日口服地屈孕酮片(商品名“達(dá)芙通”，Abbott Healthcare Products BV，規(guī)格為每粒10 mg)每日3次，每次10 mg，服用至妊娠第13周隨訪周期結(jié)束或發(fā)生自然流產(chǎn)事件。

2.1.2 治療組 在對照組治療的基礎(chǔ)上，予健脾補(bǔ)腎方口服，每日服用至發(fā)現(xiàn)妊娠或6個(gè)月研究周期結(jié)束。健脾補(bǔ)腎方基本組成：黨參、黃芪、淫羊藿、巴戟天、續(xù)斷、桑寄生各15 g，白術(shù)、茯苓、龜板、菟絲子、郁金各12 g，香附9 g，甘草6 g。

2.2 觀察指標(biāo)及方法

2.2.1 主要觀察指標(biāo) 尿妊娠試驗(yàn)陽性即為受孕成功，至妊娠第13周超聲檢查見胎心管搏動即為早期妊娠成功。

2.2.2 次要觀察指標(biāo) 分別于治療前后清晨空腹抽取靜脈血2 mL，同步分離血清，置于-20 ℃低溫冰箱保存。檢測并比較兩組患者的FPG、FINS、尿酸(uric acid，UA)，計(jì)算HOMA-IR。若治療期間患者妊娠則結(jié)束治療，并在1周內(nèi)完成抽血檢測上述觀察指標(biāo)水平，進(jìn)入妊娠期隨訪。妊娠期分別在孕5周及孕8周檢測患者孕酮(progesterone，P)、雌二醇(estradiol，E)水平，比較患者子宮動脈阻力指數(shù)(resistance index，RI)。

3 結(jié)果

3.1 兩組受孕率及早期妊娠成功率比較 治療3個(gè)月后及治療結(jié)束后治療組受孕率、治療6個(gè)月后早期妊娠成功率均高于對照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(

P

<0.05)。見表1。

表1 兩組患者受孕率及早期妊娠成功率比較

3.2 備孕期兩組患者的糖代謝指標(biāo)及UA水平比較 治療前兩組患者FPG、FINS、UA水平和HOMA-IR指數(shù)比較，差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(

P

>0.05)。與治療前比較，治療后兩組患者FINS水平、HOMA-IR指數(shù)均顯著降低(

P

<0.05)，僅治療組UA水平顯著降低(

P

<0.05)；治療組治療后FINS、UA水平和HOMA-IR指數(shù)降低程度顯著大于對照組(

P

<0.05)。見表2。

表2 備孕期兩組患者的糖代謝指標(biāo)及UA水平比較

3.3 妊娠期兩組患者E、P及RI水平比較 妊娠8周末，兩組患者血清E、P水平較妊娠5周末顯著升高(

P

<0.05)，且治療組患者血清E、P水平顯著高于對照組(

P

<0.05)；妊娠8周末，治療組RI顯著低于對照組(

P

<0.05)。見表3。

表3 妊娠期兩組患者E2、P及RI水平比較

4 討論

研究發(fā)現(xiàn)，IR是引起PCOS患者不孕以及早期自然流產(chǎn)發(fā)生的重要原因之一，血液中過多的胰島素會使垂體釋放更多的促黃體生成素(luteinizing hormone，LH)，促進(jìn)卵巢和腎上腺分泌雄激素，引起高雄激素血癥，導(dǎo)致PCOS形成。胰島素可以促進(jìn)腎臟對UA重吸收增多，減少UA排泄，導(dǎo)致PCOS患者體內(nèi)UA水平高于正常育齡期女性，UA本身可以起到阻礙葡萄糖攝取一氧化氮的作用，進(jìn)而影響內(nèi)皮功能。IR不僅是PCOS患者不孕的重要因素，同時(shí)也會增加PCOS患者早期自然流產(chǎn)風(fēng)險(xiǎn)，其原因可能為引起LH水平升高、卵母細(xì)胞質(zhì)量下降、子宮內(nèi)膜容受性降低、血栓形成傾向?qū)е碌淖訉m胎盤供血不良以及心理因素等。E、P是維持早期妊娠的重要因素，二者的聯(lián)合檢測對于預(yù)測患者的妊娠結(jié)局有重要指導(dǎo)意義。RI是評價(jià)子宮及胎盤血流的重要指標(biāo)，RI水平過高，子宮及胎盤血液供應(yīng)較差，增加子宮、胎盤血栓形成風(fēng)險(xiǎn)，誘發(fā)早期自然流產(chǎn)。

二甲雙胍作為胰島素增敏劑，可以減緩肝臟合成葡萄糖的速度，增加外周組織對胰島素的敏感性，通過降低血胰島素水平糾正患者高雄激素狀態(tài)，進(jìn)而改善卵巢排卵功能，達(dá)到提高促排卵治療的效果。但臨床中存在非肥胖型PCOS患者對二甲雙胍治療效果不佳，甚至不少患者無法耐受二甲雙胍的嚴(yán)重胃腸道反應(yīng)。并且國內(nèi)沒有文獻(xiàn)明確支持二甲雙胍可以連續(xù)服用至中孕期以降低PCOS患者妊娠后流產(chǎn)風(fēng)險(xiǎn)。來曲唑通過解除雌激素對下丘腦-垂體軸的反饋抑制作用，誘導(dǎo)卵泡生長發(fā)育。但來曲唑在其促排卵使用過程中，用藥方案和使用劑量還存在一些爭議。

中醫(yī)學(xué)并無PCOS、IR的病名，然而根據(jù)其臨床表現(xiàn)多歸為“閉經(jīng)”“不孕”范疇。齊聰教授為上海市名中醫(yī)，臨床治療PCOS不孕患者經(jīng)驗(yàn)豐富，其明確指出脾腎兩虛為該病之本，并且創(chuàng)立了補(bǔ)腎活血方用于治療腎虛型PCOS患者，療效較佳。齊聰在此理論基礎(chǔ)上進(jìn)一步提出PCOS病因病機(jī)大多為先天腎中精氣不足，后天勞倦失司。脾為后天之本，氣血生化之源，掌運(yùn)化水濕之權(quán)。脾土虛弱，則水谷精微化源不足、濕濁阻絡(luò)，正如《丹溪心法》所謂“窠囊之痰，如蜂子之穴于房中。如蓮子之嵌于蓬內(nèi)。生長則易。剝落則難”，最終發(fā)生排卵障礙性不孕。在此理論指導(dǎo)下，本研究將齊氏補(bǔ)腎活血方優(yōu)化為補(bǔ)腎健脾方，將補(bǔ)腎健脾作為治療原則，佐以化痰活血之品，通過補(bǔ)腎中之精氣，健后天之脾氣以達(dá)到培補(bǔ)元精，調(diào)暢經(jīng)脈、助力卵子排出之效。方中以黨參、黃芪、白術(shù)、茯苓等健脾益氣，淫羊藿、巴戟天、菟絲子、續(xù)斷、桑寄生、龜板等滋腎養(yǎng)精，香附、郁金疏肝理氣，甘草調(diào)和諸藥，共奏滋補(bǔ)腎精、健脾益氣通絡(luò)之功。同時(shí)，中藥的健脾和胃、行氣導(dǎo)滯的功效，可明顯減輕二甲雙胍引起的脹氣、惡心等胃腸道不適，提高患者依從性。

本次研究結(jié)果發(fā)現(xiàn)，健脾補(bǔ)腎方聯(lián)合促排卵方案較單純促排卵方案治療PCOS合并IR患者可以有效提高妊娠成功率，且在治療早期即可有效提高患者受孕率，其機(jī)制可能同改善體內(nèi)糖代謝水平以及降低體內(nèi)UA水平和RI相關(guān)。本研究結(jié)果提示，中西醫(yī)結(jié)合治療方案有望為本病的治療提供臨床思路以及治療方案，減輕PCOS患者痛苦，但由于本研究樣本量不足，對照組懷孕病例數(shù)較少，統(tǒng)計(jì)結(jié)果仍有一定局限性，有待后續(xù)擴(kuò)大樣本量進(jìn)一步深入展開研究。