譚 菲，張 丹,2△，陳 妮，唐杰鑫

1.四川大學(xué)華西第二醫(yī)院 婦產(chǎn)科(成都 610041)；2.出生缺陷與相關(guān)婦兒疾病教育部重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室 (成都 610041)；3.四川大學(xué)華西第二醫(yī)院 超聲科(成都 610041)

復(fù)發(fā)性流產(chǎn)(recurrent spontaneous abortion, RSA)是指與同一性伴侶連續(xù)發(fā)生2次及以上在妊娠28周之前的胎兒丟失，其病因復(fù)雜多樣，包括染色體異常、解剖因素、內(nèi)分泌異常、免疫異常、血栓前狀態(tài)、不良環(huán)境因素、不良心理因素等[1]，但仍有40%～50%患者流產(chǎn)原因不明，稱為不明原因的復(fù)發(fā)性流產(chǎn)(unexplained recurrent spontaneous abortion ,URSA)[2]。臨床上RSA的治療采取以病因?yàn)閷?dǎo)向的個(gè)體化、有指征的治療方案，而URSA病因不明，因而缺乏用藥指征，臨床上不能做相應(yīng)的特殊的處理，其再次妊娠胚胎丟失率近40%～80%，且隨著流產(chǎn)次數(shù)增加而上升[1]?；颊叱Ｏ萑肴焉?流產(chǎn)-再妊娠-再流產(chǎn)的惡性循環(huán)，給患者造成生理、心理上的極大傷害；因此有必要探索有效的治療方法，以改善URSA患者的妊娠結(jié)局。近年來，有研究[3-4]表明，RSA患者的子宮動(dòng)脈血流阻力高于正常妊娠者。而子宮動(dòng)脈血流阻力升高，可能會(huì)影響子宮的血流灌注，進(jìn)而影響母胎之間的血液循環(huán)，最終導(dǎo)致流產(chǎn)。因此降低子宮動(dòng)脈血流阻力，有望改善RSA患者的妊娠結(jié)局。阿司匹林、低分子肝素作為常用的抗凝、抗栓藥物已被廣泛應(yīng)用于臨床，目前在治療RSA的血栓前狀態(tài)、凝血異常方面被證明是有效且安全的[1,5-6]。但目前URSA的相關(guān)研究較少，本研究對(duì)納入的URSA患者妊娠前予口服阿司匹林進(jìn)行預(yù)處理，妊娠后繼續(xù)服用阿司匹林并聯(lián)合低分子肝素進(jìn)行治療，觀察其子宮動(dòng)脈血流動(dòng)力學(xué)和妊娠結(jié)局，現(xiàn)報(bào)道如下。

1 資料與方法

1.1 臨床資料

選取2019年3月至2020年3月在四川大學(xué)華西第二醫(yī)院門診診斷為URSA的患者79例，將其中黃體中期子宮動(dòng)脈血流參數(shù)異常者66例作為研究對(duì)象。納入標(biāo)準(zhǔn)：1)育齡期女性、月經(jīng)規(guī)律；2)既往連續(xù)自然流產(chǎn)次數(shù)≥2次，且流產(chǎn)孕周<12周；3)黃體中期子宮動(dòng)脈血流參數(shù)異常者。子宮動(dòng)脈血流參數(shù)包括子宮動(dòng)脈阻力指數(shù)(resistance index, RI)、搏動(dòng)指數(shù)(pulsatility index, PI)、收縮期峰值流速與舒張末期流速的比值(systolic/diastolic, S/D)，血流阻力參數(shù)異常定義為滿足下列任一標(biāo)準(zhǔn)(取均值m)：mRI>0.8，mS/D>8，mPI>2.55[7]。排除標(biāo)準(zhǔn)：1)夫婦染色體異常；2)存在子宮畸形、子宮肌瘤等；3)胰島素抵抗、糖尿病、甲狀腺疾病、PCOS等內(nèi)分泌異常；4)抗磷脂抗體陽(yáng)性、抗核抗體陽(yáng)性等免疫異常；5)凝血纖溶相關(guān)篩查異常、蛋白C、蛋白S異常等血栓前狀態(tài)；6)高血壓、慢性腎臟疾病等影響子宮動(dòng)脈血流的疾??；7)阿司匹林、低分子肝素(依諾肝素鈉)過敏或使用禁忌者(消化道潰瘍史、嚴(yán)重的凝血障礙等)。

1.2 方法

1.2.1 測(cè)量子宮動(dòng)脈血流參數(shù) URSA患者于黃體中期行經(jīng)陰道彩色多普勒超聲檢查，測(cè)量子宮動(dòng)脈血流參數(shù)的平均值mRI、mS/D、mPI。

1.2.2 一般資料 記錄所有納入對(duì)象的一般情況，包括年齡、流產(chǎn)次數(shù)。

1.2.3 阿司匹林預(yù)處理 對(duì)血流參數(shù)異常的66例URSA患者，按照初次就診順序進(jìn)行編號(hào)，再按隨機(jī)數(shù)字表法分為A、B兩組，每組33例，A組口服阿司匹林(50 mg/d)2個(gè)月，B組口服阿司匹林(50 mg/d)1個(gè)月。分別檢測(cè)預(yù)處理前后子宮動(dòng)脈血流參數(shù)各項(xiàng)指標(biāo)。

1.2.4 妊娠后處理 完成阿司匹林預(yù)處理的A組和B組URSA患者，停用阿司匹林，囑其計(jì)劃妊娠。對(duì)再次妊娠的患者，于測(cè)得HCG(+)之日起，口服阿司匹林(50 mg/d)的同時(shí)皮下注射低分子肝素(依諾肝素鈉，0.4 mL/4 000 AxaIU/d)。

1.2.5 早孕期子宮動(dòng)脈參數(shù)比較 記錄A、B組患者孕6周時(shí)復(fù)測(cè)的子宮動(dòng)脈血流參數(shù)異常的比例。早孕期子宮動(dòng)脈血流參數(shù)異常定義為，滿足下列任一標(biāo)準(zhǔn)(取均值m)：mRI>0.75，mS/D>6，mPI>2.25[8]。對(duì)A組和B組患者孕6周時(shí)子宮動(dòng)脈血流參數(shù)異常者，將阿司匹林劑量由50 mg/d增加到75 mg/d，同時(shí)繼續(xù)皮下注射低分子肝素(依諾肝素鈉，0.4 mL/4 000 AxaIU/d)，于孕9周復(fù)測(cè)子宮動(dòng)脈血流參數(shù)。分別記錄A、B組患者孕9周時(shí)子宮動(dòng)脈血流參數(shù)異常的比例。

1.2.6 孕早期妊娠結(jié)局 1)妊娠成功率：A、B組患者成功妊娠至孕12周的比例;2)妊娠丟失率：A、B組患者在12周內(nèi)流產(chǎn)的比例。

1.2.7 阿司匹林、低分子肝素的不良反應(yīng) 觀察研究對(duì)象治療期間有無(wú)肝功能損害、出血傾向、血小板減少、注射部位皮膚硬結(jié)、過敏等。

1.3 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

2 結(jié)果

2.1 兩組患者一般情況與治療前子宮動(dòng)脈血流參數(shù)比較

A組患者年齡24～36(29.73±2.16)歲，既往流產(chǎn)次數(shù)2～5(3.12±0.35)次；B組患者年齡25～36(29.51±2.23)歲，既往流產(chǎn)次數(shù)2～5(3.13±0.33)次。兩組患者平均年齡、既往流產(chǎn)次數(shù)、治療前子宮動(dòng)脈血流參數(shù)(mRI、mPI、mS/D)比較，差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)(表1)。

表1 兩組患者一般情況、治療前子宮動(dòng)脈血流參數(shù)比較

2.2 兩組患者經(jīng)阿司匹林預(yù)處理后子宮動(dòng)脈血流參數(shù)變化情況比較

經(jīng)阿司匹林預(yù)處理后，A組患者子宮動(dòng)脈血流參數(shù)正常的比例高于B組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)(表2)。

表2 兩組患者經(jīng)阿司匹林預(yù)處理后子宮動(dòng)脈血流參數(shù)變化比較[n(%),n=33]

2.3 兩組患者孕6周時(shí)子宮動(dòng)脈血流參數(shù)變化比較

納入的66例URSA患者中共60例再次妊娠，其中A組宮內(nèi)妊娠30例、宮外孕1例，B組宮內(nèi)妊娠28例、宮外孕1例。孕6周時(shí)，A組患者子宮動(dòng)脈血流參數(shù)異常的比例低于B組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)(表3)。

表3 兩組患者孕6周時(shí)子宮動(dòng)脈血流參數(shù)變化比較[n(%)]

2.4 兩組患者孕9周時(shí)子宮動(dòng)脈血流參數(shù)變化比較

對(duì)A、B組患者中孕6周時(shí)子宮動(dòng)脈血流參數(shù)仍異常者進(jìn)行相應(yīng)處理后，在孕9周時(shí)A組患者子宮動(dòng)脈血流參數(shù)正常的比例高于B組，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)(表4)。

表4 兩組患者孕9周時(shí)子宮動(dòng)脈血流參數(shù)變化比較[n(%)]

2.5 兩組患者孕早期妊娠結(jié)局變化比較

A組患者妊娠成功率高于B組，妊娠丟失率低于B組，兩組差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)(表5)。

表5 兩組患者妊娠結(jié)局比較[n(%),n=33]

2.6 兩組患者不良反應(yīng)比較

兩組患者均未發(fā)現(xiàn)明顯的肝功能損害、出血傾向、血小板減少、過敏現(xiàn)象，其中A組有4例，B組有3例患者出現(xiàn)注射部位皮膚硬結(jié)。

3 討論

機(jī)體任何器官要發(fā)揮正常的生理功能，都必須有正常的血供。子宮的正常血供則是胚胎正常生長(zhǎng)發(fā)育和繼續(xù)妊娠的基礎(chǔ)。有研究[9]提示，RSA患者的子宮動(dòng)脈血流阻力高于正常妊娠者，孕早期的子宮動(dòng)脈血流參數(shù)(PI、RI、及S/D)與早期自然流產(chǎn)率呈正相關(guān)(P<0.05)，即孕早期孕婦子宮動(dòng)脈PI、RI、S/D指數(shù)越大，自然流產(chǎn)風(fēng)險(xiǎn)越高。RSA患者如此，URSA患者是否也存在這種關(guān)系，正是本研究的內(nèi)容之一。

在非孕期，子宮動(dòng)脈舒張期血流隨月經(jīng)周期變化，在黃體中期，血流流速達(dá)到最大、阻力最低。研究[10]表明，黃體中期子宮血流灌注是調(diào)節(jié)子宮內(nèi)膜容受性、影響胚胎成功著床及發(fā)育的重要因素。因此本研究選擇監(jiān)測(cè)這一時(shí)期的子宮動(dòng)脈血流參數(shù)，結(jié)果表明，URSA患者非孕期的子宮動(dòng)脈血流參數(shù)異常(血流阻力高于正常人群)，比例達(dá)83.5%(66/79)，這就為孕前實(shí)施干預(yù)以降低URSA患者的子宮動(dòng)脈血流阻力提供了用藥指征。由于子宮動(dòng)脈血流阻力升高，血流速度變緩，子宮血流灌注減少，進(jìn)一步可能影響內(nèi)膜的血流，可能形成局部微血栓等，從而影響子宮內(nèi)膜容受性、胚胎著床及發(fā)育，最終導(dǎo)致流產(chǎn)的發(fā)生，這可能是導(dǎo)致URSA患者不良妊娠結(jié)局的原因之一。因此，對(duì)于URSA患者，孕前采用彩色多普勒超聲測(cè)量子宮動(dòng)脈血流參數(shù)，可為URSA患者的妊娠前預(yù)處理和治療提供治療依據(jù)。本研究結(jié)果表明，在妊娠前予子宮動(dòng)脈血流異常的URSA患者口服小劑量阿司匹林(50 mg/d)1個(gè)月或2個(gè)月預(yù)處理后，均可不同程度降低URSA患者異常增高的血流阻力，總有效率66.7%。經(jīng)阿司匹林預(yù)處理1個(gè)月后，有54.5%的URSA患者血流參數(shù)恢復(fù)正常。而經(jīng)阿司匹林預(yù)處理2個(gè)月后，恢復(fù)正常率為78.8%，明顯高于1個(gè)月者，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)，說明阿司匹林預(yù)處理2個(gè)月的效果，優(yōu)于預(yù)處理1個(gè)月者。

本研究結(jié)果亦表明，納入研究的URSA患者再次妊娠后，孕6周時(shí)復(fù)測(cè)子宮動(dòng)脈血流參數(shù)，A組中有26.7%的患者、B組中有53.6%的患者子宮動(dòng)脈血流仍異常，這可能與URSA患者妊娠后子宮螺旋動(dòng)脈重鑄異常有關(guān)。子宮螺旋動(dòng)脈的重鑄包括：血管平滑肌細(xì)胞分離，內(nèi)皮細(xì)胞膨大，血管容積擴(kuò)張，絨毛外滋養(yǎng)細(xì)胞(extravillous trophoblasts, EVT)侵襲，上皮細(xì)胞和血管平滑肌細(xì)胞短暫丟失，血管壁內(nèi)EVT出現(xiàn)和血管內(nèi)皮細(xì)胞重構(gòu)。血管重鑄后子宮螺旋動(dòng)脈管腔擴(kuò)大，將螺旋動(dòng)脈轉(zhuǎn)化為低阻力血管，血流速度和灌注量逐漸升高，形成高流低阻，從而滿足胎兒生長(zhǎng)發(fā)育的需要[11]。如果子宮螺旋動(dòng)脈重鑄正常，那么妊娠后，隨著孕周增加子宮血液灌注逐漸增加，由孕早期的50 mL/min增加至足月孕的500～750 mL/min，可增加10倍以上，這是孕激素作用、子宮螺旋動(dòng)脈重鑄兩方面因素影響的結(jié)果[4,12]。URSA患者妊娠后可能存在子宮螺旋動(dòng)脈重鑄過程異常，其螺旋動(dòng)脈的血流阻力仍高、血流速度緩慢，單位時(shí)間內(nèi)供應(yīng)子宮的血流量減少，導(dǎo)致氧氣和營(yíng)養(yǎng)物質(zhì)的不足，影響胚胎的生長(zhǎng)發(fā)育，最終導(dǎo)致流產(chǎn)。

同時(shí)，URSA患者子宮動(dòng)脈血流阻力高、血流緩慢，可能引發(fā)局部微血栓的形成。因?yàn)檠ㄐ纬傻囊蛩匕ǎ貉軆?nèi)膜損傷、血流速度緩慢甚至停止、血液的高凝狀態(tài)等，而子宮動(dòng)脈阻力高者血流速度緩慢，加之妊娠后生理性的血液高凝狀態(tài)，此二者增加了胎盤絨毛發(fā)生微血栓的風(fēng)險(xiǎn)。因此，子宮動(dòng)脈血流阻力升高可能也是血栓前狀態(tài)的誘發(fā)因素或表現(xiàn)之一。血栓前狀態(tài)(prethrombotic state, PTS)是RSA發(fā)生的重要因素，PTS在妊娠期可導(dǎo)致患者子宮螺旋動(dòng)脈或絨毛血管微血栓形成，甚至形成多發(fā)性胎盤梗死灶，導(dǎo)致子宮-胎盤循環(huán)血液灌注不良，增加RSA、胎死宮內(nèi)等風(fēng)險(xiǎn)[1]；因此，降低妊娠后URSA患者異常增高的子宮動(dòng)脈血流阻力、減少血栓發(fā)生的概率，可能增加子宮血流灌注量、改善URSA患者的妊娠結(jié)局。

阿司匹林、低分子肝素作為常見且安全的抗血栓、抗凝藥物已被廣泛應(yīng)用于治療RSA的血栓前狀態(tài)。阿司匹林與環(huán)氧化酶(cyclooxygenase，COX)中的COX-1 活性部位多肽鏈530位絲氨酸殘基的羥基發(fā)生不可逆的乙?；瑢?dǎo)致COX失活，進(jìn)而阻斷花生四烯酸轉(zhuǎn)化為血栓烷(TXA2)，抑制血管的收縮以降低子宮動(dòng)脈阻力，同時(shí)抑制血小板聚集進(jìn)而預(yù)防微血栓形成，改善內(nèi)膜及胎盤的血液循環(huán)[7]。而依諾肝素鈉是一種高抗凝血因子Ⅹa活性、低抗Ⅱa活性、低抗凝血酶活性的低分子肝素，通過其抗凝作用改善血液高凝狀態(tài)、減少微血栓及局部梗死灶形成等，從而改善局部微循環(huán)血流、降低子宮動(dòng)脈阻力、增加子宮血流灌注。此外，低分子肝素還能調(diào)節(jié)滋養(yǎng)細(xì)胞增殖、侵襲能力，調(diào)節(jié)內(nèi)皮細(xì)胞血管形成及凋亡，進(jìn)而影響胎盤血管重鑄過程，最終使其形成高流低阻狀態(tài)，以滿足胎兒生長(zhǎng)發(fā)育的需要[6,13]。

因此，本研究對(duì)納入的URSA患者妊娠后均予口服阿司匹林聯(lián)合低分子肝素治療，對(duì)孕6周時(shí)子宮動(dòng)脈血流參數(shù)仍異常的患者將阿司匹林劑量由50 mg/d增加到75 mg/d，同時(shí)繼續(xù)皮下注射低分子肝素(依諾肝素鈉，0.4 mL/4 000 AxaIU/d)，在孕9周時(shí)復(fù)查，A組血流參數(shù)正常比例為87.5%，B組血流參數(shù)正常比例為66.7%，A組正常比例高于B組，但兩組間差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，這可能是因?yàn)闃颖玖刻賹?dǎo)致，也可能是因?yàn)榻?jīng)過適當(dāng)增加阿司匹林的劑量，及繼續(xù)積極的阿司匹林聯(lián)合低分子肝素治療，對(duì)糾正異常的子宮動(dòng)脈血流參數(shù)有重要價(jià)值。研究[14]報(bào)道，未糾正子宮動(dòng)脈血流異常的RSA患者的妊娠丟失率75.86%，而本研究結(jié)果表明，經(jīng)阿司匹林預(yù)處理1個(gè)月或2個(gè)月，妊娠后繼續(xù)服用阿司匹林并聯(lián)合低分子肝素治療的URSA患者妊娠丟失率分別是35.7%和13.3%，均明顯低于75.86%。因此，對(duì)于子宮動(dòng)脈血流異常的URSA患者，采用阿司匹林預(yù)處理降低子宮動(dòng)脈血流阻力后，再計(jì)劃妊娠，妊娠后繼續(xù)口服阿司匹林并聯(lián)合低分子肝素治療，能明顯改善URSA患者的孕早期妊娠結(jié)局。

本研究表明，孕前經(jīng)阿司匹林預(yù)處理2個(gè)月，較預(yù)處理1個(gè)月更能降低再次妊娠的孕早期妊娠丟失率，其原因可能是子宮動(dòng)脈血流阻力異常的URSA患者，其局部的凝血、抗凝之間平衡異常，需要較長(zhǎng)時(shí)間才能恢復(fù)。而經(jīng)過阿司匹林預(yù)處理2個(gè)月，可能更有利于恢復(fù)兩者間的動(dòng)態(tài)平衡，以應(yīng)對(duì)妊娠這一生理性的獲得性易栓因素。故筆者推薦對(duì)子宮動(dòng)脈血流異常的URSA患者，在孕前進(jìn)行阿司匹林預(yù)處理的時(shí)間最好為2個(gè)月，這對(duì)改善其孕早期的子宮動(dòng)脈血流阻力及妊娠結(jié)局可能更有益。

另外，小劑量阿司匹林、低分子肝素已被證明對(duì)孕婦及胎兒是安全的[1,6]。本研究同時(shí)觀察了阿司匹林、低分子肝素的副作用，如肝功能損害、出血傾向、血小板減少、注射部位皮膚硬結(jié)、過敏等，結(jié)果表明，未發(fā)現(xiàn)明顯的肝功能損害、出血傾向、血小板減少、過敏現(xiàn)象，有少量的患者出現(xiàn)注射部位皮膚硬結(jié)。

綜上所述， URSA患者存在子宮動(dòng)脈血流參數(shù)異常，異常升高的子宮動(dòng)脈血流阻力可能是其流產(chǎn)的重要原因之一，因此，建議孕前對(duì)URSA患者常規(guī)采用彩色多普勒超聲監(jiān)測(cè)子宮動(dòng)脈血流參數(shù)。對(duì)參數(shù)異常者，孕前進(jìn)行小劑量阿司匹林預(yù)處理，妊娠后繼續(xù)阿司匹林同時(shí)聯(lián)合低分子肝素治療，對(duì)改善其子宮動(dòng)脈血流動(dòng)力學(xué)和妊娠結(jié)局都有重要價(jià)值。孕前阿司匹林預(yù)處理2個(gè)月者的改善效果優(yōu)于1個(gè)月者，故推薦孕前預(yù)處理2個(gè)月或盡可能讓患者再次妊娠前的子宮動(dòng)脈血流參數(shù)恢復(fù)正常，以應(yīng)對(duì)妊娠這一生理性的血栓前狀態(tài)，最終改善其孕早期妊娠結(jié)局。