周 圍，胡富碧，劉亞斌，朱 靜，吳少平

成都醫(yī)學(xué)院第一附屬醫(yī)院 放射科 (成都 610500)

近年來，隨著人們生活水平和健康意識的不斷提高及胸部低劑量CT掃描的廣泛應(yīng)用[1]，越來越多的肺磨玻璃結(jié)節(jié)(ground-glass nodule，GGN)被發(fā)現(xiàn)，但對其定性診斷仍很困難。人工智能(artificial intelligence, AI)輔助診斷系統(tǒng)可快速自動識別和標(biāo)記肺內(nèi)GGN并進行定量分析。既往研究[2-4]證實AI具有較高的肺結(jié)節(jié)檢出價值，能有效提高醫(yī)師的工作效率。如果能夠利用AI定量參數(shù)分析預(yù)測惡性GGN的侵襲性，將有利于患者的術(shù)前評估和預(yù)后判斷，具有重要的臨床意義。

1 資料與方法

1.1 臨床資料

回顧性分析2018年1月至2019年8月經(jīng)成都醫(yī)學(xué)院第一附屬醫(yī)院放射科CT表現(xiàn)為GGN并經(jīng)手術(shù)病理證實為肺腺癌患者48例，共計54枚GGN，包括不典型瘤樣增生(denomatous atypical hyperplasia, AAH)、原位癌(adenocarcinoma in situ, AIS)、浸潤腺癌(minimal invasive adenocarcinoma, MIA)和浸潤性腺癌(invasive adenocarcinoma, IAC)。按照2011年國際多學(xué)科推出的肺腺癌分類標(biāo)準(zhǔn)[5]，將54枚GGN分為非浸潤性腺癌組(AAH/AIS組，n=21)和浸潤性腺癌組(MIA/IAC組，n=33)。納入標(biāo)準(zhǔn)：1)至少包含1枚磨玻璃密度結(jié)節(jié)并≤3 cm；2)具有符合AI診斷的胸部CT薄層圖像原始數(shù)據(jù)，圖像層厚≤1.5 mm。排除標(biāo)準(zhǔn)：不符合AI診斷的胸部CT圖像。48例患者中女34例，男14例，年齡(58±9)歲，單個患者GGN數(shù)量最多3個。

1.2 GGN定量參數(shù)分析

將54枚GGN導(dǎo)入由深睿醫(yī)療公司提供的基于深度學(xué)習(xí)模型的AI軟件(Dr.wise，版本：1.19.2.16)中，AI自動對GGN進行識別、標(biāo)記和特征定量分析，記錄每個GGN定量參數(shù)分析結(jié)果，包括：GGN的平均CT值(Hu)、3D長徑(mm)、體積(mm3)、表面積(mm2)、最大面面積(mm2)、緊湊度、球形度。

1.3 統(tǒng)計學(xué)方法

采用MedCalc軟件包(19.0.4)進行數(shù)據(jù)分析。各組間定量參數(shù)滿足正態(tài)分布則采用獨立樣本t檢驗，如果不滿足正態(tài)分布則采用Mann-WhitneyU檢驗。對兩組間差異有統(tǒng)計學(xué)意義的變量參數(shù)行受試者工作特征曲線(receiver operating characteristic curves，ROC)分析，根據(jù)最大約登指數(shù)(Youden,sindex, YI)計算各定量參數(shù)最佳診斷閾值，獲得曲線下面積、敏感度和特異度。ROC曲線下面積比較采用Delong檢驗。檢驗水準(zhǔn)α除特別說明外均設(shè)定為0.05。

2 結(jié)果

2.1 兩組GGN 定量參數(shù)比較

54枚GGN的定量參數(shù)值經(jīng)統(tǒng)計學(xué)分析，其球形度、緊湊度在AAH/AIS與MIA/IAC兩組比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)；兩組3D長徑、體積、平均CT值、表面積及最大面面積方面比較，差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)(表1)。

表1 兩組GGN定量參數(shù)比較

2.2 有效定量參數(shù)與病理類型分析

對組間差異有統(tǒng)計學(xué)意義的變量(3D長徑、平均CT值、體積、最大面面積及表面積)繪制ROC曲線分析各參數(shù)值預(yù)測GGN侵襲性價值，包括各參數(shù)曲線下面積(area under curve，AUC)、95%的置信區(qū)間、閾值、敏感性及特異性。確定3D長徑、平均CT值、體積、最大面面積、表面積預(yù)測浸潤性腺癌的最佳閾值為10.35 mm、476.73 Hu、641.7 mm3、79.78 mm2、365.22 mm2，其中當(dāng)病灶直徑>10.35 mm時，可預(yù)測為浸潤性腺癌的敏感度較高，為84.37%、特異度為59.09%(圖1、表2)。

圖1 相關(guān)定量參數(shù)ROC曲線分析

表2 相關(guān)定量參數(shù)診斷肺GGN浸潤性的ROC曲線分析結(jié)果

3 討論

在中國乃至全球范圍內(nèi)，肺癌是男性惡性腫瘤中最常見的死亡原因，發(fā)現(xiàn)時多為中晚期，5年生存率僅為21%[6]，改善這一現(xiàn)狀的關(guān)鍵在于早發(fā)現(xiàn)、早診斷、早治療。近年來，AI的興起和臨床應(yīng)用，讓放射醫(yī)師從繁重工作中解脫，也使得越來越多的早期肺癌被發(fā)現(xiàn)，特別是腫瘤性GGN和表現(xiàn)為GGN的其他多種病變[7]。AI定量分析參數(shù)，如GGN的平均CT值、3D長徑、最大面面積、體積、表面積等對GGN的良惡性鑒別已展現(xiàn)出較高的臨床價值，但對于肺腺癌GGN侵襲性預(yù)判的研究報道尚少。

3D長徑是基于三維空間測量所得，AI將其定義為病灶表面網(wǎng)格頂點之間的最大成對歐幾里的距離，這并非臨床工作中所測量病灶最大截面(軸位)的最大直徑，3D長徑多明顯大于后者。GGN肺腺癌的主要生長方式為腫瘤細胞沿著肺泡壁呈現(xiàn)伏壁式生長，并逐步侵犯肺間質(zhì)及肺血管的過程[8]，其形態(tài)多不規(guī)則，而最大截面的最大直徑僅能在二維層面上反應(yīng)病灶某個截面的具體情況，而AI對GGN 3D長徑的測量方式優(yōu)于常規(guī)二維測量，其結(jié)果更加精確、客觀[9]。關(guān)于3D長徑診斷GGN浸潤性的閾值，因其測量可能受到窗寬窗位、CT機型、后期處理軟件等多種因素的影響，目前并不統(tǒng)一。在本研究中基于AI給出的3D長徑區(qū)分AAH/AIS與MIA/IAC兩組間比較差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)，其最佳閾值為10.35 mm，AUC=0.74，敏感性為84.37%，當(dāng)GGN的3D長徑明顯>閾值，應(yīng)當(dāng)高度懷疑MIA/IAC，因此GGN大小的變化在術(shù)前可以作為肺腺癌病理分類的重要參考指標(biāo)[10]。

研究[11-12]表明，GGN密度的變化在隨訪過程中也與其浸潤性密切相關(guān)，表現(xiàn)為GGN的肺腺癌其病理變化過程大致為AAH→AIS→MIA→IAC[13]，其對應(yīng)多層螺旋CT影像表現(xiàn)的變化過程也可大致分為純磨玻璃結(jié)節(jié)(pGGN)→混合型磨玻璃結(jié)節(jié)(mGGN)→實性結(jié)節(jié)(SN)，隨著密度(CT值)的增高或?qū)嵭猿煞值脑黾樱从巢≡畹膼盒猿潭仍礁遊14]，當(dāng)然pGGN也可見于以上4類病理中任何1種，其中IAC極少見于pGGN。在本研究中，AI給出的GGN平均CT值在AAH/AIS與MIA/IAC兩組間比較差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)，最佳閾值為-476.73 Hu，AUC=0.751，敏感度、特異度分別為78.12%、72.73%，該閾值在各項研究報道中具有一定差異，目前尚無統(tǒng)一標(biāo)準(zhǔn)。Li 等[12]通過分析207例亞實性結(jié)節(jié)得出，AAH/AIS和MIA、MIA和IAC之間的臨界值分別為-548.00 Hu、-364.59 Hu，分析其原因與GGN包含pGGN和mGGN兩類，不同研究所選病例中兩組亞型占比不同可能相關(guān)，也可能與后處理軟件自動分析同樣無法完全避開支氣管和血管，導(dǎo)致測量誤差相關(guān)。當(dāng)然，GGN生長過程中CT值的變化值得關(guān)注，尤其是對于長期持續(xù)存在并在隨訪中的磨玻璃密度結(jié)節(jié)。

表面積能反映pGGN三維外立面的生長變化情況，體積能反映pGGN內(nèi)部大小的變化，兩個參數(shù)可彌補pGGN隨訪過程中肉眼難以鑒別其細微變化的不足。本研究中，GGN體積、表面積判斷侵襲性的閾值分別為641.7 mm3和365.22 mm2，其特異度及敏感度分別為81.82%、65.62%。最大面面積是AI在2D所測GGN最大長徑所在層面的面積，崔效楠等[15]報道最大面面積是pGGN病理侵襲性的獨立影響因素；鄭旻等[16]提出體積與最大面面積可幫助GGN鑒別癌前病變和微浸潤病變與浸潤性病變，而對癌前病變和微浸潤病變之間的差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)。AI將緊湊度定義為病灶邊緣的凹凸程度，也可以表示為病灶邊緣的光滑程度，其邊緣約接近圓形，其值無限接近1；球形度定義為與病灶相同體積的球體表面積/病灶表面積，也稱為類圓度、圓度、球度等，其形狀約接近于圓形，其值無限接近1。在本研究中，基于AI測量GGN的緊湊度、球形度在用于區(qū)分AAH/AIS與MIA/IAC兩組間比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)，分析相關(guān)原因在于每種機型掃描參數(shù)、重建算法、AI軟件等缺乏統(tǒng)一標(biāo)準(zhǔn)，如GGN一定程度上會受低劑量、常規(guī)劑量掃描及CT圖像重建層厚、層間距差異的影響；不同AI公司所推出的軟件側(cè)重點有所差異，其算法不盡相同。AI與之前更多的是研究GGN與支氣管[17]及血管[18]之間的關(guān)系相比，AI能自動識別標(biāo)記GGN，并量化分析其形態(tài)結(jié)構(gòu)特征，計算結(jié)果也更加精確，其對GGN侵襲性的判斷無疑更具價值。

綜上所述，基于深度學(xué)習(xí)的人工智能CT定量參數(shù)對GGN肺腺癌侵襲性的預(yù)判具有一定的價值，3D長徑、平均CT值、體積、最大面面積及表面積可作為有效的影像學(xué)預(yù)測標(biāo)志物。本研究的不足之處：GGN的樣本量偏少，且為回顧性研究，所選GGN包括pGGN及mGGN，在接下來的研究中會將其進行單獨分組研究。