曹昕彤，寧彩虹，李嘉榮，林嘉晏，陽(yáng)建怡，朱帥，黃耿文

（中南大學(xué)湘雅醫(yī)院 普通外科/胰腺外科，湖南 長(zhǎng)沙 410008）

快速康復(fù)外科（enhanced recovery after surgery，ERAS）是指在術(shù)前、術(shù)中及術(shù)后采取各種已證實(shí)有效的措施以減少手術(shù)應(yīng)激及并發(fā)癥，從而加快患者康復(fù)。自1997年Kehlet教授[1]提出該理念以來(lái)，越來(lái)越多的臨床循證醫(yī)學(xué)資料提示，ERAS理念的應(yīng)用在普通外科各領(lǐng)域的圍術(shù)期處理中發(fā)揮了積極的作用[2-3]，可有效減少患者術(shù)后并發(fā)癥、縮短住院時(shí)長(zhǎng)和降低住院費(fèi)用，并促進(jìn)了日間手術(shù)的成功開(kāi)展。然而，胰十二指腸切除術(shù)（pancreaticoduodenectomy，PD）作為腹部外科規(guī)模最大的手術(shù)之一，具有手術(shù)難度大、并發(fā)癥多、住院時(shí)間長(zhǎng)、病死率高等特點(diǎn)。出于對(duì)醫(yī)療風(fēng)險(xiǎn)的顧慮，ERAS在PD圍術(shù)期的應(yīng)用目前十分有限。中南大學(xué)湘雅醫(yī)院胰腺外科自2017年引入ERAS理念以來(lái)，已前瞻性收集32例應(yīng)用ERAS管理模式的PD患者資料，并與同期采用傳統(tǒng)圍術(shù)期管理模式的患者進(jìn)行對(duì)比，以期探討ERAS理念在PD圍術(shù)期管理中的應(yīng)用價(jià)值。

1 資料與方法

1.1 一般資料

前瞻性收集2017年12月—2019年9月間中南大學(xué)湘雅醫(yī)院胰腺外科連續(xù)收治的101 例行開(kāi)腹 PD術(shù)的患者，其中男55例（54.5%），女 46例（45.5%）；年齡27～81歲，中位年齡56歲。所有患者的手術(shù)過(guò)程及圍術(shù)期管理均由同一外科團(tuán)隊(duì)完成。根據(jù)患者是否接受ERAS措施分為ERAS組（共32例）與傳統(tǒng)組（共69例）。兩組的入組標(biāo)準(zhǔn)為：(1) 擇期行標(biāo)準(zhǔn)PD術(shù)的患者[包括經(jīng)典PD（Whipple術(shù)）和保留幽門(mén)的PD（pyloruspreserving PD，PPPD）]；(2) 術(shù)前、術(shù)中均未發(fā)現(xiàn)原發(fā)病灶明顯局部侵犯和遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移，惡性腫瘤可達(dá)到R0切除者；(3) 無(wú)嚴(yán)重心、肺、肝、腎等重要臟器功能不全者。本研究所有過(guò)程遵從赫爾辛基宣言[4]，并經(jīng)過(guò)中南大學(xué)湘雅醫(yī)院倫理委員會(huì)審批者（項(xiàng)目編號(hào)：201707777）。

1.2 圍手術(shù)期處理

1.2.1 ERAS 組術(shù)前：(1) 主刀醫(yī)師主導(dǎo)與患者及家屬溝通（必要時(shí)高風(fēng)險(xiǎn)談話），主管護(hù)士協(xié)助醫(yī)師指導(dǎo)患者學(xué)習(xí)術(shù)后快速康復(fù)貼士（包括戒煙、口香糖假飼、圍術(shù)期飲食和藥物管理、術(shù)后活動(dòng)計(jì)劃、助步器使用）；(2) 手術(shù)高風(fēng)險(xiǎn)患者的特殊準(zhǔn)備：嚴(yán)重梗阻性黃疸患者（總膽紅素≥250 μmol/L）行術(shù)前減黃，嚴(yán)重貧血患者（Hb ≤70 g/L）予輸注濃縮紅細(xì)胞，嚴(yán)重營(yíng)養(yǎng)不良患者（NRS2002 營(yíng)養(yǎng)風(fēng)險(xiǎn)評(píng)分≤3 分）予以術(shù)前營(yíng)養(yǎng)支持治療（首選口服腸內(nèi)營(yíng)養(yǎng)）；(3) 術(shù)前常規(guī)留置胃管，非常規(guī)行術(shù)前腸道準(zhǔn)備（合并腸道梗阻、腫瘤侵犯腸管者除外）；(4) 術(shù)前6 h 禁固體進(jìn)食，術(shù)前2 h 禁液體飲食； (5) 術(shù)前預(yù)防性使用抗生素。術(shù)中：(1) 采用術(shù)中加溫毯，溫鹽水腹腔灌洗，維持患者體溫于37 ℃左右；(2) 在無(wú)明顯術(shù)中失血的情況下（失血量≤800 mL），采用限制性輸液策略[5～6 mL/（kg·h）]；(3) 術(shù)中進(jìn)行胰瘺風(fēng)險(xiǎn)評(píng)分（fistula risk score，F(xiàn)RS），判斷患者的胰瘺風(fēng)險(xiǎn)程度（0～2 分為低危，3～10 分為高危）；(4) 術(shù)畢手術(shù)切口予以羅哌卡因皮下注射。術(shù)后：(1) 限制性補(bǔ)液策略（手術(shù)日及術(shù)后第1、2 天分別給予液體量2000、1500、1000 mL（或20 mL/kg），術(shù)后第3 天給予液體量500 mL（或10 mL/kg），從術(shù)后第4 天始停止所有靜脈給藥，改為口服給藥）；(2) 常規(guī)使用β 受體阻滯劑（美托洛爾，有哮喘等禁忌者禁用）；(3) 預(yù)防性使用NSAIDS（帕瑞昔布，有胃黏膜病變或出血者禁用）、止吐藥（甲氧氯普胺）和糖皮質(zhì)激素（氫化可的松，用于高?；颊撸?，非預(yù)防性使用生長(zhǎng)抑素及其類(lèi)似物；(4) 胃管拔除：術(shù)后第1、2 天以20 mL NS沖洗胃管并抽吸胃液，若術(shù)后第2 天胃液引流量＜300 mL 且無(wú)胃出血，則予以拔除胃管；(5) 飲食計(jì)劃：低危患者于術(shù)后第1、2 天可分別少量飲水和進(jìn)清流質(zhì)（＜30 mL/h），術(shù)后第3 天可正常飲水并進(jìn)半流質(zhì)，術(shù)后第4 天及以后可恢復(fù)普通飲食；高?；颊哂谛g(shù)后第1～3 天禁食，術(shù)后第4 天酌情開(kāi)始進(jìn)清流質(zhì)，并根據(jù)臨床情況適當(dāng)調(diào)整飲食計(jì)劃；(6) 活動(dòng)計(jì)劃：術(shù)后當(dāng)天患者可在床上活動(dòng)下肢，家屬按摩小腿；術(shù)后第1 天可在床上活動(dòng)下肢、半坐位或坐位，術(shù)后第2 天在病房?jī)?nèi)坐椅子；術(shù)后第3 天可在病房?jī)?nèi)少量活動(dòng)；術(shù)后第4 天及以后基本恢復(fù)下床活動(dòng)；⑺ 引流管拔除：常規(guī)于術(shù)后第1、3、7 天動(dòng)態(tài)監(jiān)測(cè)患者的腹腔引流液淀粉酶（drainage fluid amylase，DFA）情況。若術(shù)后第7日或以后的DFA 處于正常范圍，且引流管引流量＜10 mL/d的患者，可拔除腹腔引流管。具體的ERAS 流程圖見(jiàn)表1。

表1 PD 術(shù)的標(biāo)準(zhǔn)化ERAS 路徑Table 1 Standardized ERAS pathway for PD

1.2.2 傳統(tǒng)組術(shù)前常規(guī)與患者進(jìn)行談話，告知手術(shù)方案及風(fēng)險(xiǎn)。術(shù)前12 h 禁食，8 h 禁飲，并常規(guī)進(jìn)行腸道準(zhǔn)備（磷酸鈉鹽90 mL，術(shù)前1 天晚上口服）。術(shù)中無(wú)保溫措施以及輸液量限制，無(wú)胰瘺風(fēng)險(xiǎn)相關(guān)性評(píng)估，術(shù)畢不予以手術(shù)切口局部鎮(zhèn)痛，而采用阿片類(lèi)藥物（布托啡諾、舒芬太尼）持續(xù)靜脈泵入止痛。術(shù)后充分補(bǔ)液（液體量為3000～4000 mL 左右），并預(yù)防性使用生長(zhǎng)抑素（生長(zhǎng)抑素泵，30 mg，術(shù)后連續(xù)5 d 緩慢泵入）。術(shù)后從患者肛門(mén)排氣排便時(shí)開(kāi)始飲食，從流質(zhì) 10 mL/h 開(kāi)始，以后每日增加10 mL/h，直至恢復(fù)正常飲食。無(wú)明確活動(dòng)內(nèi)容規(guī)劃，具體根據(jù)患者的耐受情況決定。當(dāng)患者胃管及腹腔引流管內(nèi)無(wú)明顯液體引流出時(shí)，均予以拔除。

1.3 臨床指標(biāo)觀察

包括患者的術(shù)中相關(guān)資料、術(shù)后恢復(fù)情況和術(shù)后并發(fā)癥及預(yù)后情況。術(shù)中相關(guān)資料包括胰腺質(zhì)地、胰管直徑、FRS評(píng)分、術(shù)中失血量和手術(shù)時(shí)長(zhǎng)。術(shù)后恢復(fù)情況包括肛門(mén)排氣時(shí)間、下床活動(dòng)時(shí)間、術(shù)后血清白蛋白水平、術(shù)后第1、3、7天的DFA值、術(shù)后住院時(shí)長(zhǎng)和住院費(fèi)用。術(shù)后并發(fā)癥情況包括POPF、PPH、DGE、PBL、肺部并發(fā)癥、并發(fā)癥嚴(yán)重程度分級(jí)、術(shù)后90 d內(nèi)死病率和再入院率。其中，POPF、PPH和DGE均參考國(guó)際胰腺外科研究小組（International Study Group of Pancreatic Surgery，ISGPS）發(fā)布的診斷標(biāo)準(zhǔn)[5-7]；而PBL參考國(guó)際肝臟外科研究小組（International Study Group of Liver Surgery）發(fā)布的診斷標(biāo)準(zhǔn)[8]；肺部并發(fā)癥定義為術(shù)后經(jīng)血常規(guī)、痰培養(yǎng)、血?dú)夥治?、胸部X線或者肺部CT等檢查所診斷的肺部感染、胸腔積液、肺不張或急性呼吸窘迫綜合征等；并發(fā)癥嚴(yán)重程度參照 2004年Dindo等[9]發(fā)布的診斷標(biāo)準(zhǔn)，可從輕至重分為I、II、III、IV和V等5個(gè)等級(jí)。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理

計(jì)數(shù)資料以例數(shù)（百分比）[n（%）]表示，其比較采用χ2檢驗(yàn)；計(jì)量資料中符合正態(tài)分布的數(shù)據(jù)以均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差（±s）表示，其比較采用t檢驗(yàn)；符合偏態(tài)分布的數(shù)據(jù)以中位數(shù)（范圍）表示，其比較采用Mann-WhitneyU檢驗(yàn)。以上均通過(guò)SPSS 22.0統(tǒng)計(jì)軟件分析，當(dāng)P＜0.05時(shí)認(rèn)為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié) 果

2.1 一般資料比較

ERAS組與傳統(tǒng)組的一般資料比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（均P＞0.05），具有可比性（表2）。

2.2 手術(shù)相關(guān)資料比較

與傳統(tǒng)組相比，ERAS組具有更低的術(shù)中失血量[（381.3±225.7）mLvs.（528.6±286.6）mL，P=0.012]。余胰腺質(zhì)地、胰管直徑、FRS評(píng)分及手術(shù)時(shí)長(zhǎng)等因素組間差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（均P＞0.05）（表3）。

表2 ERAS 組與傳統(tǒng)組PD 患者臨床基線資料比較Table 2 Comparison of the baseline characteristics of patients undergoing PD between ERAS group and conventional group

表3 ERAS 組與傳統(tǒng)組PD 患者術(shù)中相關(guān)資料比較Table 3 Comparison of intraoperative variables of patients undergoing PD between ERAS group and conventional group

2.3 術(shù)后恢復(fù)情況比較

ERAS組的術(shù)后血清白蛋白水平[（35.4± 5.1）g/Lvs.（31.8±4.4）g/L，P=0.001]明顯高于傳統(tǒng)組，但術(shù)后第1、3、7天的DFA值組間差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（均P＞0.05）。此外，ERAS組較傳統(tǒng)組的術(shù)后肛門(mén)排氣時(shí)間[（2.7±0.9）dvs.（3.1±1.0）d，P=0.003]、下床活動(dòng)時(shí)間[（3.8±0.6）dvs.（5.5±1.7）d，P=0.024]和術(shù)后住院時(shí)長(zhǎng)[（14.1±3.2）dvs.（18.9±9.5）d，P=0.005]明顯短于傳統(tǒng)組，住院費(fèi)用明顯少于傳統(tǒng)組[（9.0± 2.4）萬(wàn)元vs.（11.8±3.9）萬(wàn)元，P ＜0.001] （表4）。

2.4 術(shù)后并發(fā)癥情況及預(yù)后情況比較

在術(shù)后并發(fā)癥方面，ERAS組的術(shù)后胰瘺（postoperative pancreatic fistula，POPF）發(fā)生率（25.0%vs.47.8%，P=0.049）和肺部并發(fā)癥發(fā)生率（28.1%vs.53.6%，P=0.019）明顯低于傳統(tǒng)組，并具有更高的無(wú)并發(fā)癥患者比例（59.4%vs.26.1%，P=0.002）。然而，兩組在PPH率、DGE率、PBL率等并發(fā)癥方面差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（均P＞0.05）。根據(jù)Clavien-Dindo術(shù)后并發(fā)癥分級(jí)，ERAS組術(shù)后總體并發(fā)癥率為40.6%（13/32），其中包括I級(jí)2例（6.3%），II級(jí)7例（21.9%），III級(jí)3例（9.4%），IV級(jí)0例（0.0%）和V級(jí)1例（3.1%），均明顯低于傳統(tǒng)組（P＜0.001）。就預(yù)后情況比較而言，ERAS組的術(shù)后90 d內(nèi)病死率和再入院率均略低于傳統(tǒng)組，但差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（均P＞0.05）（表5）。

表4 ERAS 組與傳統(tǒng)組PD 患者術(shù)后恢復(fù)情況比較Table 4 Comparison of postoperative recovery status of patients undergoing PD between ERAS group and conventional group

表5 ERAS 組與傳統(tǒng)組PD 患者術(shù)后并發(fā)癥情況及預(yù)后情況比較Table 5 Comparison of postoperative complications and outcomes of patients undergoing PD between ERAS group and conventional group

3 討 論

近年來(lái)，隨著ERAS的理念不斷在臨床推廣，如何促進(jìn)患者快速康復(fù)、提高患者的生活質(zhì)量，已成為業(yè)內(nèi)共同追求的目標(biāo)。然而，由于PD 常伴有更高的病死率和并發(fā)癥率，外科醫(yī)生常傾向于選擇保守的圍術(shù)期管理模式，故患者術(shù)后住院時(shí)間長(zhǎng)達(dá)12～27 d不等[10-11]，使得ERAS在胰腺外科中的應(yīng)用相對(duì)滯后[12]。2012年，由加速康復(fù)協(xié)會(huì)（ERAS Society）、歐洲臨床營(yíng)養(yǎng)與代謝協(xié)會(huì)（ESPEN）和國(guó)際手術(shù)代謝與營(yíng)養(yǎng)協(xié)會(huì)共同發(fā)布的《PD圍術(shù)期管理指南》問(wèn)世[13]（后文稱(chēng)指南），其目的旨在為制定PD圍手術(shù)期統(tǒng)一的ERAS流程提供必要的參考標(biāo)準(zhǔn)。此后，國(guó)內(nèi)外的各中心相繼進(jìn)行了相關(guān)的臨床實(shí)驗(yàn)[14-15]，取得了一定的成果。然而，就ERAS是否能降低術(shù)后并發(fā)癥的發(fā)生方面仍尚存爭(zhēng)議[16-17]?；谝陨锨闆r，自2017年12月起，筆者所在的中心對(duì)指南中的推薦意見(jiàn)進(jìn)行合理改良，制定了針對(duì)于PD的、以降低術(shù)后并發(fā)癥為核心的標(biāo)準(zhǔn)化的ERAS方案。前瞻性研究結(jié)果顯示，ERAS模式下的患者，在明顯減少了以POPF為首的多種術(shù)后并發(fā)癥發(fā)生率的基礎(chǔ)上，進(jìn)一步顯著縮短了術(shù)后住院時(shí)長(zhǎng)，降低了住院費(fèi)用，從而證明ERAS是一種行之有效、值得推廣的管理模式。

POPF作為PD術(shù)后最常見(jiàn)、最嚴(yán)重的并發(fā)癥，可繼發(fā)引起PPH、DGE等多種并發(fā)癥，同時(shí)也是導(dǎo)致患者住院時(shí)間延長(zhǎng)，經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)增加，甚至死亡的主要原因[18-19]。盡管對(duì)于高流量胰腺中心而言，PD術(shù)后病死率已經(jīng)降低至5%以下，但POPF的比率仍然高達(dá)20%～40%[20-21]。因此，對(duì)POPF進(jìn)行精準(zhǔn)預(yù)測(cè)以及風(fēng)險(xiǎn)分層，是ERAS在胰腺外科中廣泛應(yīng)用的必要前提。目前國(guó)外研究證實(shí)，F(xiàn)RS是目前第一個(gè)基于結(jié)果的、風(fēng)險(xiǎn)調(diào)整的胰瘺評(píng)分系統(tǒng)，用于測(cè)量PD后的POPF潛在風(fēng)險(xiǎn)[22]。自于2013年由Callery等[23]所創(chuàng)建以來(lái)，F(xiàn)RS已通過(guò)了多項(xiàng)內(nèi)部和外部實(shí)驗(yàn)的驗(yàn)證，表明其對(duì)POPF具有較強(qiáng)的預(yù)測(cè)能力[24-25]。此外，甚至有研究將FRS應(yīng)用于PD術(shù)后患者POPF風(fēng)險(xiǎn)分層以及術(shù)后管理，如腹腔引流管的早期拔除[26-27]。本研究采納FRS作為POPF危險(xiǎn)度分層的評(píng)估指標(biāo)，對(duì)低、高危的患者分別實(shí)現(xiàn)個(gè)體化的ERAS管理途徑。結(jié)果顯示，ERAS組的POPF率與術(shù)后并發(fā)癥率分別為25.0%和40.6%，術(shù)后中位住院時(shí)間和住院費(fèi)用分別為13.5 d 和 8.5萬(wàn)元，明顯促進(jìn)了患者的快速康復(fù)，并帶來(lái)了良好的經(jīng)濟(jì)效益。

除預(yù)測(cè)POPF 發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)外，ERAS流程的關(guān)鍵還在于降低術(shù)后并發(fā)癥率的發(fā)生。傳統(tǒng)標(biāo)準(zhǔn)圍術(shù)期管理認(rèn)為，術(shù)后早期維持大量補(bǔ)液（3000～ 4000 mL）可維持外周循環(huán)穩(wěn)定，減少血容量不足、器官功能不全等情況的發(fā)生。然而有研究表明，過(guò)量補(bǔ)液會(huì)導(dǎo)致水鈉潴留、組織水腫，進(jìn)一步引起DGE、腸梗阻以及胰腸吻合口破裂等并發(fā)癥[28-29]。本研究中ERAS組嚴(yán)格采取限制性補(bǔ)液策略，術(shù)后第4天基本停止靜脈給藥，明顯降低患者的容量負(fù)荷。此外，特殊藥物的使用在降低并發(fā)癥方面也具有一定的作用。Ahl等[30]認(rèn)為圍術(shù)期應(yīng)用β受體阻滯劑可明顯降低患者循環(huán)、呼吸系統(tǒng)并發(fā)癥及膿毒癥的發(fā)生，并可明顯延長(zhǎng)患者的生存期（HR=0.43，P＜0.001）。Laaninen等[31]認(rèn)為術(shù)中胰腺切面的創(chuàng)傷可激活殘余胰腺的一系列炎癥反應(yīng)，成為PD術(shù)后并發(fā)癥的根源，故提倡對(duì)于胰瘺高?；颊撸ㄏ倥荩?0%，與胰腺質(zhì)地相關(guān)）術(shù)后預(yù)防性使用糖皮質(zhì)激素。 另外，術(shù)后疼痛管理是患者早期下床的必要前提，且可減少下肢深靜脈血栓、墜積性肺炎等情況的發(fā)生，成為ERAS成功實(shí)施的另一關(guān)鍵。既往的研究認(rèn)為，硬膜外鎮(zhèn)痛或阿片類(lèi)藥物是術(shù)后鎮(zhèn)痛的最佳選擇[32]。但近年來(lái)試驗(yàn)證明，帕瑞昔布除具有更佳的鎮(zhèn)痛效果外，還可明顯降低術(shù)后炎癥反應(yīng)[33-34]。本研究聯(lián)合采用上述藥物，結(jié)果顯示ERAS組的POPF、肺部并發(fā)癥以及總體并發(fā)癥率均顯著低于傳統(tǒng)組，從而印證了上述措施的有效性。

既往的觀點(diǎn)認(rèn)為，在胰腺切除術(shù)后常規(guī)應(yīng)用生長(zhǎng)抑素（somatostatin，SS）可抑制胰液的分泌，降低胰液中胰酶以及碳酸酐酶活性，減少胰液對(duì)胰腸吻合口的侵蝕，從而能預(yù)防POPF發(fā)生[35-36]。 此外，也有SS的類(lèi)似物（如奧曲肽、帕瑞肽等）被應(yīng)用于術(shù)后預(yù)防POPF發(fā)生的報(bào)道[21,37]。然而，近年來(lái)的研究發(fā)現(xiàn)，該類(lèi)藥物不但無(wú)法減少POPF發(fā)生率，相反可能導(dǎo)致POPF發(fā)生率增加[38]。Ecker等[20]的Meta 分析顯示非預(yù)防性使用生長(zhǎng)抑素是降低POPF 發(fā)生率的獨(dú)立危險(xiǎn)因素（OR=0.49， 95%CI=0.30～0.78）。Matthew等[39]的多中心研究則發(fā)現(xiàn)，預(yù)防性使用奧曲肽可顯著引起患者POPF率升高（21%vs.7%，P＜0.001）和住院時(shí)間延長(zhǎng)（13 dvs.11 d，P＜0.001）。在本研究中，ERAS組患者均采用非預(yù)防性使用SS及其類(lèi)似物的策略，結(jié)果證實(shí)改組術(shù)后POPF 率顯著低于傳統(tǒng)組，與近年來(lái)的研究結(jié)果一致。就其相關(guān)的發(fā)生機(jī)制而言，有學(xué)者[39]提出了如下假說(shuō)：(1) SS及其類(lèi)似物可明顯降低胰腺及腸道黏膜的血流灌注，引起吻合口缺血；(2) 該類(lèi)藥物多有抑制各種激素以及細(xì)胞因子的作用（如生長(zhǎng)激素、IGF-1、EGF等），可導(dǎo)致吻合口愈合緩慢或不愈合；(3) 該類(lèi)藥物可導(dǎo)致胰酶濃度長(zhǎng)時(shí)處于波動(dòng)狀態(tài)，不利于吻合口的愈合。然而，目前這些猜想仍有待后期大樣本前瞻性研究以進(jìn)一步證實(shí)。

總之，通過(guò)上述標(biāo)準(zhǔn)化的ERAS路徑，患者的術(shù)后并發(fā)癥發(fā)生率顯著降低，住院時(shí)長(zhǎng)和住院費(fèi)用明顯減少，達(dá)到了促進(jìn)患者快速康復(fù)的目的。因此，將ERAS理念應(yīng)用于胰十二指腸切除術(shù)圍術(shù)期管理是一項(xiàng)安全、有效的舉措，值得在臨床進(jìn)一步推廣和應(yīng)用。