韓仕鋒，金春風(fēng)，朱磊

（遼寧省盤(pán)錦遼油寶石花醫(yī)院 普通外科，遼寧 盤(pán)錦 124010）

胰腺導(dǎo)管腺癌（pancreatic ductal adenocarcinoma，PDAC）是一種惡性程度高、預(yù)后極差的惡性腫瘤，大多數(shù)患者確診時(shí)已經(jīng)進(jìn)展至局部晚期或合并遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移[1-2]。精準(zhǔn)了解患者在最初診斷時(shí)的狀況和疾病進(jìn)展的實(shí)際程度是治療的關(guān)鍵因素。但到目前為止，腫瘤的生物學(xué)行為特征仍主要是基于影像學(xué)對(duì)侵襲血管程度和是否合并遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移來(lái)判定[3-4]。

近年來(lái)研究[5-8]表明，炎性細(xì)胞因子從腫瘤發(fā)生到擴(kuò)散的不同階段都起了促進(jìn)作用。此外，這些炎癥介質(zhì)不僅影響治療效果，并與腫瘤的迅速惡化和預(yù)后不佳相關(guān)。預(yù)后指數(shù)（prognostic i n d e x，P I）是通過(guò)術(shù)前血清C-反應(yīng)蛋白水平（CRP）和白細(xì)胞計(jì)數(shù)（WBC）計(jì)算出的炎癥指標(biāo)，首次在晚期非小細(xì)胞肺癌患者中被提出，結(jié)果顯示它對(duì)生存狀況的評(píng)估具有重要價(jià)值[9]。然而，目前PI在評(píng)估PDAC患者預(yù)后方面的有效性尚無(wú)確切結(jié)論。本研究的目的是評(píng)估PI作為生物學(xué)標(biāo)志物在PDAC患者術(shù)后中的應(yīng)用，并充分考慮已確定的預(yù)后因素，明確其預(yù)后評(píng)估價(jià)值。

1 資料與方法

1.1 一般資料

回顧性分析2011年1月—2014年12月在盤(pán)錦遼油寶石花醫(yī)院診療的112例PDAC患者臨床資料。其中男69例，女43例；年齡42～81歲。納入標(biāo)準(zhǔn)：(1) 均行手術(shù)切除治療；(2) 經(jīng)術(shù)后病理學(xué)檢查，均有至少2名病理科醫(yī)師確診為PDAC者；(3) 術(shù)前無(wú)重大疾病，可耐受手術(shù)者；(4) 術(shù)前影像學(xué)檢查明確無(wú)遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移者；(5) 具有完整的臨床病理資料；(6) 隨訪資料完整，隨訪時(shí)間≥6個(gè)月或6個(gè)月內(nèi)死于復(fù)發(fā)。排除標(biāo)準(zhǔn)：(1) 術(shù)前合并其它臟器存在嚴(yán)重基礎(chǔ)疾病，不能耐受手術(shù)者；(2) 術(shù)前合并感染性疾病或血液系統(tǒng)疾病者；(3) 術(shù)后病理學(xué)檢查切緣陽(yáng)性者；(4) 臨床病理資料缺失者；(5) 術(shù)前存在遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移或術(shù)中發(fā)現(xiàn)存在腹膜轉(zhuǎn)移者。所有患者均簽署由醫(yī)院倫理委員會(huì)批準(zhǔn)的患者知情同意書(shū)，符合醫(yī)學(xué)倫理學(xué)規(guī)定。

1.2 資料收集

患者入院后在未接受任何治療方式前，抽取空腹靜脈血，檢測(cè)血常規(guī)、CRP及腫瘤學(xué)標(biāo)記物等。將性別、年齡、術(shù)前基礎(chǔ)疾病、腫瘤大小、是否術(shù)前膽道引流、C A 19-9 水平、手術(shù)方式、T N M 分期、腫瘤分化程度、血管受侵、神經(jīng)受侵、術(shù)后輔助化療等臨床病理因素納入本研究中進(jìn)行分析。

所有患者根據(jù)腫瘤位置，由同一組醫(yī)師行胰十二指腸切除術(shù)70例（62.5%）或胰遠(yuǎn)端切除術(shù) 42例（37.5%）伴區(qū)域淋巴結(jié)清掃。根據(jù)《美國(guó)癌癥聯(lián)合委員會(huì)(AJCC)腫瘤分期手冊(cè)》第8版對(duì)切除標(biāo)本的病理特征進(jìn)行分類[10]。

1.3 隨訪

通過(guò)門(mén)診和入院方式完成患者術(shù)后隨訪，以完成手術(shù)治療為隨訪起點(diǎn)，終止隨訪為臨床死亡或截止至2020年5月31日。入組患者術(shù)后每3個(gè)月復(fù)查血常規(guī)、肝腎功能、腫瘤標(biāo)志物，并行胸部和腹部CT掃描，若病情需要，可將檢查日期提前或增加增強(qiáng)磁共振成像 。所有符合治療條件的患者術(shù)后第6周開(kāi)始化療（GS方案），具體方案基于早前研究[11]。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理

應(yīng)用SPSS 18.0統(tǒng)計(jì)軟件進(jìn)行比較分析，計(jì)數(shù)資料用n（%）表示，組間比較采用χ2檢驗(yàn)。影響預(yù)后的單因素分析采用Kaplan-Meier法，組間生存率比較用Log-rank檢驗(yàn)，采用Cox回歸模型對(duì)影響PDAC患者的術(shù)后生存進(jìn)行多因素分析，并計(jì)算風(fēng)險(xiǎn)比（HR）及其對(duì)應(yīng)的95%可信區(qū)間（CI）。以雙側(cè)P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié) 果

2.1 依據(jù)PI 對(duì)PDAC 患者分組

本研究分組基于早前研究[9]結(jié)果，依據(jù)WBC和CRP進(jìn)行分級(jí)，若兩項(xiàng)指標(biāo)均在正常范圍內(nèi)為 0級(jí)，其中一項(xiàng)升高為1級(jí)，同時(shí)升高為2級(jí)，PI 0、 1、2級(jí)患者分別為37、51、24例（表1）。

表1 依據(jù)術(shù)前CRP 和WBC 計(jì)數(shù)組成的PI 分組Table 1 Patient groups according to PI score combining preoperative CRP and WBC count

2.2 與預(yù)后指數(shù)相關(guān)患者的腫瘤特征

將納入本研究的3組患者基本資料進(jìn)行對(duì)比，組間基本資料無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異（均P＞0.05），表明本研究各組間患者具有可比性（表2）。對(duì)3組患者圍手術(shù)期各項(xiàng)臨床病理特征進(jìn)一步分析，結(jié)果顯示，3組患者間術(shù)前CA19-9水平、TNM分期、血管受侵等因素差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（χ2=10.929，3.029，7.540；P＜0.05），而與腫瘤大小、手術(shù)方式、腫瘤分化程度、神經(jīng)受侵、術(shù)后并發(fā)癥、術(shù)后輔助化療等臨床病理因素差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義 （均P＞0.05）（表3）。

表2 各組患者基線資料比較[n（%）]Table 2 Comparison of baseline data among the three groups [n (%)]

表3 各組臨床病理特征的比較[n（%）]Table 3 Comparison of clinicopathologic features among the three groups [n (%)]

2.3 PI 與PDAC 患者術(shù)后生存的關(guān)系

隨訪時(shí)間9～81個(gè)月，中位隨訪時(shí)間23個(gè)月，隨訪期間患者死亡103 例，存活9 例，無(wú)失訪病例。3組患者5年生存率比較，PI分級(jí)越高，生存率越低，18.9%vs.3.9%vs.0.0%（χ2=9.195，P=0.010）（圖1）。

2.4 影響PDAC 患者術(shù)后生存的單因素和多因素分析

單因素分析結(jié)果表明，腫瘤大小、CA19-9水平、TNM分期、腫瘤分化程度、PI、術(shù)后輔助化療與PDAC患者術(shù)后生存有關(guān)（χ2=4.881、8.377、15.022、5.349、9.195、4.066，均P＜0.05）（表4）。多因素分析結(jié)果顯示，CA19-9＞37 IU/mL（HR=1.639， 95%CI=1.073～2.506，P=0.022）、TNM III期（IIIvs.I：HR=2.210，95%CI=1.229～3.974，P=0.008；IIvs.I：H R=1.925，95%CI=1.081～3.426，P=0.026）及PI 2（2vs.0：HR=2.083，95%C I=1.190 ～3.645，P=0.010；1vs.0：HR=1.764，95%CI=1.101～2.828，P=0.018）是影響PDAC患者術(shù)后生存時(shí)間的獨(dú)立危險(xiǎn)因素 （表5）。

圖1 不同PI 分級(jí)PDAC 患者的術(shù)后生存曲線比較Figure 1 Comparison of postoperative survival curves of PDAC patients in different PI scores

表4 影響PDAC 患者術(shù)后5年生存率的單因素分析Table 4 Univariable analysis on influencing factors of the 5-year postoperative survival rate of PDAC patients

表5 影響PDAC 患者術(shù)后5年生存率的多因素分析Table 5 Multivariable analysis of influencing factors for the 5-year postoperative survival rate of PDAC patients

3 討 論

既往研究[12-15]發(fā)現(xiàn)，血清CA19-9水平、腫瘤大小、病理分級(jí)、是否存在殘余腫瘤、淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移和血管受侵襲是PDAC患者預(yù)后的危險(xiǎn)因素。然而，從臨床角度來(lái)看，除CA19-9和腫瘤大小，術(shù)前準(zhǔn)確獲取病理分期類型和分化程度等指標(biāo)是十分困難的，而且這些參數(shù)的臨界值在不同的研究中存在顯著差異[16-17]。基于目前無(wú)法準(zhǔn)確的對(duì)個(gè)體患者進(jìn)行高低危分層，造成對(duì)臨床分期相同的腫瘤預(yù)后判斷效能較差。即便CA19-9是最常用的PDAC診療標(biāo)志物，但受限于膽道良性梗阻亦可造成異常升高，因此只能在治療過(guò)程中通過(guò)標(biāo)志物的變化來(lái)權(quán)衡。此外，大約有20%的PDAC患者術(shù)前血清CA19-9水平是正常的[18]，這支持了對(duì)新型生物學(xué)標(biāo)志物的需求。本研究探索術(shù)前應(yīng)用PI對(duì)PDAC切除患者生存預(yù)后的臨床意義，結(jié)果提示PI是影響術(shù)后生存的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。

研究[19-23]表明，與惡性腫瘤相關(guān)的炎癥反應(yīng)是其進(jìn)展的特征性標(biāo)志，而通過(guò)測(cè)量外周血細(xì)胞計(jì)數(shù)反映腫瘤相關(guān)性炎癥反應(yīng)，并由此對(duì)患者的預(yù)后進(jìn)行評(píng)估，為臨床醫(yī)師制訂更為針對(duì)性的治療策略具有重要意義[5,22,24-25]。本研究選定的評(píng)估指標(biāo)是以CRP和WBC作為預(yù)后生物標(biāo)志物的基礎(chǔ)上建立的，能夠準(zhǔn)確的反映宿主的全身炎癥反應(yīng)。高CRP水平反映了惡性腫瘤發(fā)病率和相關(guān)死亡的風(fēng)險(xiǎn)。一項(xiàng)大型回顧性研究結(jié)果顯示，在PDAC患者中，隨訪期間死亡組患者的中位CRP為 4.9 m g/L，明顯高于隨訪期間生存組患者的 1.9 mg/L，提示CRP水平越高，患者的生存時(shí)間越短，并且是影響PDAC預(yù)后的獨(dú)立危險(xiǎn)因素[26-27]。另有研究[6,28-29]表明，中性粒細(xì)胞淋巴細(xì)胞比率（NLR）、血小板淋巴細(xì)胞比率（PLR）和預(yù)后營(yíng)養(yǎng)指數(shù)（PNI）等炎性指標(biāo)被證實(shí)與惡性腫瘤治療后效果和遠(yuǎn)期預(yù)后存在相關(guān)，但與PI相比，后者作為惡性腫瘤預(yù)后評(píng)估指標(biāo)效果更佳。

本研究中發(fā)現(xiàn)預(yù)后指數(shù)與CA19-9、腫瘤TNM分期、血管受侵等因素具有明顯的相關(guān)性，其中CA19-9越高、分期越高，PI分級(jí)越高，而合并血管受侵患者的PI分級(jí)高于未受侵者，這些結(jié)果反映預(yù)后指數(shù)作為PDAC切除患者標(biāo)志物的實(shí)用性。因此，CRP和WBC兩種指標(biāo)的結(jié)合將最大程度的顯示需要手術(shù)患者的實(shí)際炎癥狀態(tài)。相較于NLR、PLR、PNI等評(píng)分，PI的另一優(yōu)勢(shì)在于不需要通過(guò)相應(yīng)指標(biāo)的差值來(lái)獲得所需參數(shù)，簡(jiǎn)單易行。

本研究對(duì)可能影響術(shù)后生存的多因素進(jìn)行分析，發(fā)現(xiàn)CA19-9＞37 IU/mL、腫瘤TNM為III期及PI 2 的PDAC患者預(yù)后較差，是影響術(shù)后生存的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。值得注意的是，由于治療初始方案的不同，不同研究項(xiàng)目可能會(huì)將部分可邊緣切除或局部進(jìn)展性PDAC患者排除相關(guān)該分析之外，與既往認(rèn)識(shí)不同的是本研究中手術(shù)方式和術(shù)后輔助化療并非是影響PDAC患者術(shù)后生存的獨(dú)立危險(xiǎn)因素，可能是由于本研究中I期和II期患者超過(guò)60%以上，而IIa和IIb期患者同樣存在較大生存差異，且I期和II期PDAC患者手術(shù)并發(fā)癥相對(duì)少而輕，故今后需進(jìn)一步引入亞組分析。另外，本研究?jī)H反映單中心的診療經(jīng)驗(yàn)，同時(shí)由于是回顧性的資料，不可避免存在數(shù)據(jù)選擇偏移，如行胰十二指腸切除術(shù)患者比例明顯高于行胰體尾切除者，但行胰體尾切除者III期和聯(lián)合臟器切除比例較高，因此，需要進(jìn)行更大規(guī)模的對(duì)照試驗(yàn)進(jìn)行評(píng)估。

總之，本研究結(jié)果表明，盡管存在諸如腫瘤分期、CA19-9水平等PDAC特定的危險(xiǎn)因素，但PI仍然是一種可靠的評(píng)估指標(biāo)，即兼顧免疫、炎癥、營(yíng)養(yǎng)等腫瘤相關(guān)特征，又具有廉價(jià)、簡(jiǎn)單、易用的特點(diǎn)，并可在術(shù)前判斷接受手術(shù)治療PDAC患者的遠(yuǎn)期預(yù)后。