葉鑫健 姜禾 孟圓夢 湯心怡

摘要：生物機(jī)械微刺激作為一種短期、無創(chuàng)、簡便、不良反應(yīng)少的生物物理療法受到廣泛關(guān)注，越來越多的實(shí)驗(yàn)證明其可能作為促進(jìn)口腔種植體骨結(jié)合的一種新的治療選擇。但其作用于種植體周圍的作用機(jī)制仍未得到系統(tǒng)闡明，有研究證實(shí)MAPK信號通路可能在其促進(jìn)種植體表面成骨細(xì)胞粘附及骨形成的過程中起到重要作用。本文就生物機(jī)械微刺激的種類、MAPK信號通路及其可能作用機(jī)制進(jìn)行簡要概述，以期推進(jìn)機(jī)械微刺激的基礎(chǔ)研究及臨床應(yīng)用。

關(guān)鍵詞：生物機(jī)械微刺激;種植體周圍骨;骨結(jié)合;MAPK信號通路

骨結(jié)合（osseointegration）是指埋植在體內(nèi)的鈦種植體與骨組織之間的一種穩(wěn)定牢固的結(jié)合方式，最早由Branemark教授提出，是現(xiàn)代口腔臨床種植的理論基礎(chǔ)[1]。眾多研究證實(shí)，即刻種植即可形成骨結(jié)合，并能支持種植義齒的修復(fù)，已成為近年來口腔臨床種植修復(fù)的發(fā)展趨勢之一。盡管即刻早期種植修復(fù)成功率較高，但由于周圍組織骨結(jié)合不足而導(dǎo)致臨床種植失敗也時(shí)有發(fā)生。同時(shí)，骨質(zhì)疏松癥、糖尿病等引發(fā)的頜骨骨量減少，也給種植修復(fù)帶來了巨大挑戰(zhàn)[2]。骨質(zhì)疏松是一種以骨量低下、骨微結(jié)構(gòu)破壞、骨脆性增加為特征的全身性疾病，患者常伴隨出現(xiàn)骨質(zhì)疏松性骨缺損[3]。它是骨科手術(shù)中種植失敗最常見的危險(xiǎn)因素之一，若無適當(dāng)?shù)奶幚?，受損的骨可能會(huì)進(jìn)一步增加種植體的松動(dòng)。

1 生物機(jī)械微刺激的分類

19世紀(jì)Julus教授提出骨質(zhì)沉積及骨形態(tài)受生物應(yīng)力機(jī)制調(diào)節(jié)，自此人們開始對作用于骨和骨骼肌的不同形式力學(xué)刺激進(jìn)行生物力學(xué)方面的研究[8]。其中，生物機(jī)械微刺激被報(bào)道可以促進(jìn)種植體骨結(jié)合。機(jī)械微刺激可分為振動(dòng)波和脈沖。前者以低幅度高頻率（low-magnitude high-frequency，LMHF）振動(dòng)波為代表，它是指可引起受力組織發(fā)生微應(yīng)變（≤10 με）或產(chǎn)生加速度（≤0.56 g），振動(dòng)頻率在10-100 Hz的機(jī)械微刺激[4]。低強(qiáng)度脈沖超聲（low-intensity pulsed ultrasound，LIPUS）是指強(qiáng)度低于50 w/cm2且頻率高于10 kHz的生物脈沖，可作為聲波傳遞到活體組織[5]。

2 MAPK信號通路

MAPK系列是指參與細(xì)胞內(nèi)若干信號轉(zhuǎn)導(dǎo)的重要級聯(lián)過程的一系列酶，主要包括 MAPKKK、MAPKK和MAPK三大類，組成一個(gè)依次激活的酶級聯(lián)反應(yīng)過程，其在炎癥與細(xì)胞凋亡等應(yīng)激反應(yīng)中發(fā)揮重要作用。

3 MAPK信號通路介導(dǎo)生物機(jī)械微刺激促進(jìn)骨結(jié)合的機(jī)制

3.1 促進(jìn)種植體表面成骨細(xì)胞粘附 骨結(jié)合成功的基礎(chǔ)是建立骨組織與種植體表面接觸，成骨細(xì)胞在種植體表面的附著增殖是骨結(jié)合的重要環(huán)節(jié)。成骨細(xì)胞作為維持骨代謝的主要細(xì)胞，在種植材料表面的附著、黏附和伸展是細(xì)胞和材料的第一期作用，對于細(xì)胞后期的增殖和分化至關(guān)重要。研究發(fā)現(xiàn)，ERK1/2信號轉(zhuǎn)導(dǎo)通路參與了調(diào)控體外培養(yǎng)的牙周膜細(xì)胞的成骨分化[6]。此外，ERK1/2和p38MAPK信號通路可能在LMHF振動(dòng)波成骨中起到一定作用。LMHFV和LIPUS對成骨細(xì)胞具有刺激作用，通過組織切片的方法得出，LMHFV和LIPUS的刺激可引起多條MAPK信號通路被激活，使得相關(guān)基因蛋白表達(dá)改變，促進(jìn)種植體表面成骨細(xì)胞的粘附增殖，為MAPK信號通路介導(dǎo)LMHFV和LIPUS對種植體表面成骨細(xì)胞的影響的深刻闡明提供了思路[7]。

3.2 促進(jìn)種植體周圍骨形成 成骨細(xì)胞的增殖和分化能進(jìn)一步推動(dòng)形成良好的骨結(jié)合界面，因而其在骨組織的改建修復(fù)，骨基質(zhì)的分泌、礦化及合成中也發(fā)揮了重要作用。體外研究表明，LIPUS在促進(jìn)骨結(jié)合中有積極作用，其可促進(jìn)前成骨樣骨細(xì)胞增殖，促進(jìn)其分化、礦化和ALP活性提高，并通過整合素/FAK/PI3K/Akt和ERK信號通路刺激成骨細(xì)胞的骨形成[8]。

4 小結(jié)與展望

生物機(jī)械微刺激作為一種短期、無創(chuàng)、簡便、不良反應(yīng)少的生物物理療法受到廣泛關(guān)注，當(dāng)下研究已初步證實(shí)MAPK信號通路在其促進(jìn)種植體表面成骨細(xì)胞粘附及骨形成的過程中起到重要作用。但現(xiàn)階段有關(guān)MAPK信號通路介導(dǎo)生物機(jī)械微刺激促進(jìn)成骨的機(jī)制闡明尚不完全，當(dāng)下也期待著對于生物機(jī)械微刺激能有更深入的研究及更廣泛的臨床應(yīng)用。

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第一作者：葉鑫健（1999- ），研究方向：口腔醫(yī)學(xué)，E-mail：513270979@qq.com姓名：葉鑫健 、性別：男、出生年月日：1999.03.05、貫籍：浙江省樂清市、民族：漢族、學(xué)歷：博士在讀、職稱 ：無、研究方向： 口腔醫(yī)學(xué)

工作單位：浙江中醫(yī)藥大學(xué)口腔醫(yī)學(xué)院;浙江大學(xué)口腔醫(yī)學(xué)院

*共同第一作者：姜禾