龍 倩，王懸峰，肖 海

（1. 贛南醫(yī)學(xué)院2019級碩士研究生；2. 贛南醫(yī)學(xué)院2018級碩士研究生；3. 贛南醫(yī)學(xué)院第一附屬醫(yī)院，江西 贛州 341000）

胸膜肺母細(xì)胞瘤（pleuro pulmonary blastoma，PPB）主要發(fā)生在小兒肺部、縱膈及胸部，是一種少見的肺間葉組織惡性腫瘤，具有家族發(fā)病傾向［1］，腫瘤發(fā)生進(jìn)展較快，惡性程度較高，早期不易明確診斷。1988 年首先由MANIVEL 等［2］提出這種與傳統(tǒng)的成人型雙相上皮基質(zhì)形態(tài)不同的肺母細(xì)胞瘤，1999 年被WHO 確立為是一個獨(dú)立于經(jīng)典肺母細(xì)胞瘤以外的病種［3］，在2004 年WHO 會議上將其歸為肺間葉性惡性腫瘤。本文報道2 例PPB，并通過相關(guān)文獻(xiàn)的復(fù)習(xí)，進(jìn)一步了解其臨床病理學(xué)特征、診斷與鑒別診斷，幫助臨床加深此病的印象。

1 資料與方法

1.1 臨床資料收集贛南醫(yī)學(xué)院第一附屬醫(yī)院2015 年12 月至2018 年6 月間手術(shù)摘除并經(jīng)病理科證實的胸膜肺母細(xì)胞瘤2例。病例1：男性，6歲1個月，因喘息氣急，腹部疼痛6 小時余，嘔吐灰褐色血性液體1 次入院。CT 示右側(cè)胸腔占位，其內(nèi)可見約97.7 mm×160.6 mm 大小的團(tuán)塊狀軟組織密度影，邊界不清，其內(nèi)見片狀高密度影，部分區(qū)域見灶狀鈣化影及氣體密度影，占位效應(yīng)明顯。病例2：女性，3 歲8 個月，因胸悶、胸痛1 周余入院。胸部CT示左側(cè)前胸壁見多發(fā)團(tuán)塊狀軟組織腫塊影向肺內(nèi)突出，形態(tài)不規(guī)則，最大者約25 mm×28 mm，增強(qiáng)掃描呈中度不均勻強(qiáng)化，局部胸腔可見巨大囊腔影，內(nèi)見氣液平面（圖1）。

1.2 方法手術(shù)切除標(biāo)本用4%中性甲醛緩沖溶液固定后，經(jīng)取材、脫水固定、石蠟包埋、切片、HE染色，顯微鏡下觀察。免疫組化染色采用EnVision法。所用抗體EMA、CK、CK19、CD117、CD99、S-100、Vimentin、MSA、Desmin、MyoD1、Ki-67等及試劑盒均購自福州邁新生物技術(shù)開發(fā)有限公司，均按照說明書步驟及要求進(jìn)行操作。

圖1 病例2胸部CT圖

2 結(jié) 果

2.1 巨檢病例1送檢物為部分切除肺組織，大小15 cm×10 cm×7 cm，表面見面積為9 cm×6 cm 的破潰區(qū)，內(nèi)可見血凝塊，切面見一直徑為4 cm 囊腔，內(nèi)為灰褐色膠凍樣物。病例2送檢物為灰白灰褐色囊實性組織（圖2），大小8 cm×8 cm×2 cm，囊壁厚0.2～0.4 cm，囊內(nèi)壁光滑，內(nèi)見豐富淡黃色透亮液體，實性區(qū)域大小5 cm×3 cm×2 cm，切面灰白質(zhì)軟，呈魚肉樣。

2.2 鏡檢腫瘤組織鏡下呈囊實性，其中病例1以囊腔和腺樣結(jié)構(gòu)為主。部分囊壁被覆纖毛柱狀上皮，腫瘤細(xì)胞部分區(qū)域呈巢團(tuán)狀排列（圖3A），部分區(qū)域細(xì)胞排列疏松，部分區(qū)域細(xì)胞排列致密，瘤細(xì)胞呈短梭形、卵圓形，胞質(zhì)較少，核深染，部分瘤細(xì)胞呈星芒狀。

圖2 病例2 腫物大體形態(tài)

2.3 免疫表型病例1：腫瘤細(xì)胞Vimentin（+），CD99（+），Ki-67（50%+），其余EMA、CK、S-100、MSA、Desmin、MyoD1 均（-）。病例2：腫瘤細(xì)胞Vimentin（+）、Desmin（+）（圖3B）、CD99（部分+）和CD56（+）（圖3C），CD34（血管+），Bcl-2（+/-），Ki-67（80%+）（圖3D），EMA、CK、S-100、CR、CK7、CK19、M-SMA、CD117、TTF-1、CgA和Syn均（-）。

2.4 病理診斷胸膜肺母細(xì)胞瘤。

2.5 隨訪病例1 患兒在手術(shù)切除3 個月后復(fù)發(fā)，患者家屬自行出院后失訪。病例2患兒出院后情況良好繼續(xù)隨訪中。

圖3 病理組織學(xué)檢查結(jié)果

3 討 論

PPB 常表現(xiàn)為肺和/或胸膜腫物，其主要由原始細(xì)胞組成，具有混合樣和/或肉瘤樣外觀。好發(fā)于6歲以下兒童，12 歲以上人群少見［4］，有家族發(fā)病傾向，惡性程度高，侵襲性強(qiáng)，常表現(xiàn)為咳嗽、胸悶、發(fā)熱等非特異性癥狀，抗感染，抗病毒治療無明顯效果，易被臨床誤診。影像學(xué)顯示PPB 多呈孤立性病灶，境界清楚、體積較大，Ⅰ型PPB 常為局限性囊腫，Ⅱ型呈現(xiàn)囊實性混雜占位性病變，有時可見邊界不清，密度不均軟組織腫塊等，而Ⅲ型則為完全實性占位性病變，均可伴同側(cè)胸膜增厚，腫瘤壓迫致使同側(cè)肺不張。而在本次報道的病例中，腫瘤均呈現(xiàn)囊實性混雜占位性病變，這與以往報道的Ⅱ型PPB 相符?？偟膩碚fPPB 影像學(xué)表現(xiàn)形態(tài)多樣，其發(fā)生可能與肺先天性囊性腺瘤樣畸形（congenital cystic adenomatoid malformation，CCAM）有 一 定聯(lián)系［5］。

3.1 病理學(xué)特征

3.1.1 巨檢與影像學(xué)表現(xiàn)相似，PPB 也具有3 種不同的組織學(xué)分型。Ⅰ型PPB 為多房囊性組織，囊壁較薄，其內(nèi)可見豐富的淡黃色透亮液體；Ⅱ型PPB為囊實性腫物，囊性區(qū)為節(jié)段性斑樣增厚的囊壁或內(nèi)附大量柔軟結(jié)節(jié)樣組織的內(nèi)壁，囊內(nèi)含暗紅色血液，實性區(qū)切面灰白質(zhì)軟，呈魚肉樣；Ⅲ型PPB 為灰白灰褐色實性腫物，與Ⅱ型實性組織部分相似，切面灰白質(zhì)軟、魚肉樣，且在少數(shù)病例中可見腫瘤組織有出血壞死現(xiàn)象。

3.1.2 鏡檢PPB 鏡下可有3 種形態(tài)：Ⅰ型：多囊型，表現(xiàn)為囊壁內(nèi)襯以成熟的呼吸道上皮細(xì)胞，上皮無異型性，但在上皮下可見呈“顆粒層”樣分布的原始間葉細(xì)胞，腫瘤細(xì)胞小而圓，有時可有向橫紋肌母細(xì)胞分化現(xiàn)象。在光鏡下有時可見壞死、玻璃樣變性或形成含鐵血黃素細(xì)胞的囊壁區(qū)域，此為退行性變現(xiàn)象，這可能與Ⅰ型PPB 預(yù)后較好有關(guān)。Ⅱ型：多囊伴實性結(jié)節(jié)型，表現(xiàn)為既有囊性結(jié)構(gòu)，局部又有實性區(qū)域，其囊性結(jié)構(gòu)與Ⅰ型PPB 相似，成熟的呼吸道上皮細(xì)胞下緊密分布著原始間葉細(xì)胞，而實性區(qū)域由不成熟的圓形或梭形細(xì)胞組成，可伴有不同分化方向的間葉組織，如胚胎性橫紋肌肉瘤、軟骨肉瘤、纖維肉瘤等或者這些腫瘤的混合成分。本次報道的病例中，腫瘤囊壁可見纖毛柱狀上皮細(xì)胞，部分區(qū)域可見瘤細(xì)胞呈短梭形、卵圓形，胞質(zhì)較少，且核深染。Ⅲ型：實體型，腫瘤組織可見豐富的不成熟的間葉細(xì)胞，與Ⅱ型的實性區(qū)域無本質(zhì)區(qū)別，但沒有明顯囊性結(jié)構(gòu)，在光鏡下局部可見出血壞死。隨著病情的發(fā)展或手術(shù)切除不完全，Ⅰ型PPB可向Ⅱ型或Ⅲ型PPB發(fā)展、轉(zhuǎn)化，由多囊性逐漸轉(zhuǎn)變?yōu)槟覍嵭曰驅(qū)嵭?，平均轉(zhuǎn)化時間為2～6年，這可能與間葉細(xì)胞過度增殖、分化，形成囊實性或?qū)嵭越Y(jié)構(gòu)有關(guān)。

3.1.3 免疫表型目前，PPB 在免疫組化中，主要通過原始間葉細(xì)胞不同的分化方向出現(xiàn)的相應(yīng)免疫表型來確定其分子標(biāo)記物。通常胚芽及其他原始間葉細(xì)胞Vimentin 表達(dá)陽性，向骨骼肌分化的間葉成分Desmin、Myogenin、SMA 表達(dá)呈陽性；向軟骨分化的間葉成分S-100 表達(dá)呈陽性；向纖維組織細(xì)胞分化的間葉成分CD68 表達(dá)呈散在陽性。在一些病例中NSE、CgA 表達(dá)也會呈陽性，是因為其腫瘤上皮出現(xiàn)了原始內(nèi)分泌功能。而病例1患兒腫瘤手術(shù)切除后復(fù)發(fā)可能與其主要為原始間葉細(xì)胞分子標(biāo)記物表達(dá)陽性、分化程度較低有一定關(guān)系。

3.1.4 分子遺傳學(xué)在大多數(shù)早期病變病例中，8號染色體增加可能是該病唯一的遺傳異常。RONALD 等［6］通過比較基因組雜交和熒光原位雜交分析了5 例PPB 患者的遺傳改變，比較基因組雜交鑒定了所有PPB 的基因畸變。最常見的DNA 增殖異常在于8q11-22.2（4例）和20q（2例），通過熒光原位雜交證實了8 號染色體的增加，每個細(xì)胞核檢測到多達(dá)5 個增殖的8 號染色體著絲粒。VARGAS等［7］通過比較研究11 例CCAM 患者和2 例PPB 患者，發(fā)現(xiàn)PPB 的發(fā)生可能與p53 突變有關(guān)［8］。最近還有研究發(fā)現(xiàn)，所有具有家族史的PPB 兒童都攜帶了1種變異的DICER1基因，這種異常的基因會抑制附近細(xì)胞的信號轉(zhuǎn)導(dǎo)，并引起這些細(xì)胞轉(zhuǎn)變成腫瘤細(xì)胞，但是這種具有變異DICER1 基因的細(xì)胞自身卻不會轉(zhuǎn)化為腫瘤細(xì)胞［4，9］。

3.2 鑒別診斷PPB 是一種可向多種方向分化的侵襲性腫瘤，根據(jù)其發(fā)生部位及組織學(xué)形態(tài)，不同分型的PPB 需與不同疾病相鑒別。首先，Ⅰ型PPB需要與CCAM 相鑒別，Ⅰ型CCAM 和Ⅰ型PPB 在組織學(xué)改變上有部分相似，如存在大的厚壁囊腔，囊腔內(nèi)襯假復(fù)層纖毛柱狀上皮，厚壁周圍有平滑肌和彈力組織［10］。而存在大的厚壁囊腔、囊腔內(nèi)襯假復(fù)層纖毛柱狀上皮及后壁周圍有平滑肌和彈力組織，這些結(jié)構(gòu)與原始間葉細(xì)胞分布比較局限的Ⅰ型PPB之間區(qū)別較為困難。但Ⅰ型PPB 常伴有原始間葉細(xì)胞分化，如橫紋肌母細(xì)胞樣分化、脂肪樣分化，腫瘤細(xì)胞常有核型異常，免疫組化p53陽性等，可從這些方面加以鑒別。其次，Ⅱ、Ⅲ型PPB 原始間葉細(xì)胞因具有多種分化方向，需與不同的腫瘤相鑒別：⑴ 炎性肌纖維母細(xì)胞瘤（Inflammatory Myofibrobalstic Tumor，IMT），IMT 常發(fā)生于兒童胸膜，常見為胸部腫物、發(fā)熱、疼痛等與PPB 相似的非特異性臨床表現(xiàn)。但其梭形細(xì)胞束狀或旋渦狀排列的腫瘤組織周圍有水腫性黏液樣背景，且腫瘤細(xì)胞具有類似于平滑肌細(xì)胞的細(xì)長的豐滿核［11］。光鏡下偶可見到呈現(xiàn)黏液水腫的間質(zhì)。⑵經(jīng)典型肺母細(xì)胞瘤（Pulmonary blastoma，PB），與PPB 主要發(fā)生在小兒患者不同，PB在各個年齡階層均有案例報道，但其常見于30～50歲的成年人，約有20%發(fā)生于20 歲以下，女性患者略多于男性，分為雙向型和上皮型。雙向型PB 由惡性原始上皮成分和原始間葉成分共同構(gòu)成，單層立方狀上皮細(xì)胞，散在分布于幼稚間葉細(xì)胞中，呈管腔樣排列，多見間葉成分，細(xì)胞為圓形或短梭形，可有黏液樣變；也有少數(shù)病例間葉成分多向分化，其中可見肉瘤樣成分和/或混合性成分，此型常與PPB 難鑒別。但這兩種類型的PB中均可見惡性的原始上皮細(xì)胞，與高分化的胎兒型肺腺癌的上皮細(xì)胞類似，而PPB 中的上皮細(xì)胞則是正常形態(tài)的呼吸道上皮。⑶肉瘤樣間皮瘤（Sarcomatoidmesothelioma，SM），SM 的細(xì)胞成分較單一，主要由梭形細(xì)胞組成，呈長條束狀、交織狀或魚骨樣排列，細(xì)胞之間可見多少不等的膠原纖維［12］。但一般難以發(fā)現(xiàn)PPB 中常有的原始間葉細(xì)胞及橫紋肌母細(xì)胞樣成分，免疫表型中Vimentin、鈣結(jié)合蛋白抗體（Calretinin）、間皮細(xì)胞抗體（Mesothelial cell，MC）陽性。⑷滑膜肉瘤（Synovial sarcoma，SS），SS常發(fā)生于青年人，以肢體大型關(guān)節(jié)旁的深部軟組織多見。鏡下形態(tài)多樣，具有向上皮和纖維雙相分化的特點(diǎn)，間質(zhì)血管豐富，常?？梢娧芡馄ぜ?xì)胞瘤樣結(jié)構(gòu)，以及神經(jīng)鞘瘤樣的柵欄狀結(jié)構(gòu)［13］，局部間質(zhì)內(nèi)可見鈣化灶。腫瘤細(xì)胞通常同時表達(dá)EMA、CK和Vimentin，而EMA、CK 常呈散在陽性。⑸胚胎性橫紋肌肉瘤（Embryonic rhabdomyosarcoma，ERMS），ERMS 與PPB 的發(fā)病年齡相似，主要發(fā)生于小兒和青少年，具有胚胎型骨骼肌分化的表型和生物學(xué)特征，常與有橫紋肌母細(xì)胞分化的Ⅱ型和Ⅲ型PPB 相鑒別，但ERMS好發(fā)于鼻腔、女性生殖道等有腔隙的器官或組織間，且為單向性肌源性分化，無原始間葉細(xì)胞及軟骨樣成分。

3.3 治療與預(yù)后目前，完整切除腫瘤組織是胸膜肺母細(xì)胞瘤的主要治療手段之一，術(shù)后化療也具有一定的治療效果，主要的化療方案為IVADo 方案（異環(huán)磷酰胺+長春新堿+阿霉素+放線菌素D）［14］，若腫瘤出現(xiàn)復(fù)發(fā)或遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移則可使用放射治療。預(yù)后與腫瘤體積大小、包膜是否完整及分化程度有直接關(guān)系，據(jù)報道，腫瘤囊性成分越多預(yù)后越好。PPB 5 年生存率Ⅰ型為80%～85%，Ⅲ型為45%～50%，Ⅱ型介于兩者之間［15］，大多數(shù)PPB 復(fù)發(fā)時間常在隨訪期間的前2～3 年［16］。本文中病例1 患兒在手術(shù)切除3 個月后復(fù)發(fā)，患者家屬放棄治療，自行出院后失訪。病例2患兒目前情況良好，繼續(xù)隨訪中。