丁平安，楊沛剛，田園，林葉成，郭洪海，劉洋，張志棟，王冬，李勇，趙群

0 引言

Borrmann Ⅳ型胃癌（彌漫浸潤型胃癌）又稱為皮革胃，是胃癌中的一種特殊類型，通常以胃壁彌散性增厚、變硬，腫瘤細(xì)胞廣泛浸潤并伴隨間質(zhì)高度纖維化為特征，最終使胃壁蠕動消失、呈皮革水筒狀[1]。相關(guān)研究表明，Borrmann Ⅳ型胃癌組織學(xué)類型多分化差，如低分化腺癌、印戒細(xì)胞癌和黏液腺癌較為常見；同時還具有特殊生物學(xué)行為，多表現(xiàn)為較早出現(xiàn)遠(yuǎn)處臟器轉(zhuǎn)移、淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移及腹膜轉(zhuǎn)移，預(yù)后較其他Borrmann類型胃癌差[2-5]。近年來Borrmann Ⅳ型胃癌的治療也逐漸被重視，然而關(guān)于Borrmann Ⅳ型胃癌的臨床病理特征及影響預(yù)后因素的研究較少。本研究對河北醫(yī)科大學(xué)第四醫(yī)院外三科2386例行根治性手術(shù)治療胃癌患者的臨床資料進(jìn)行回顧性分析，比較Borrmann Ⅳ型胃癌與非Borrmann Ⅳ型胃癌患者之間的臨床特點(diǎn)及預(yù)后的差異，并探討B(tài)orrmann分型對胃癌患者預(yù)后的影響。

1 資料與方法

1.1 一般資料

收集河北醫(yī)科大學(xué)第四醫(yī)院外三科2012年1月1日—2015年1月1日行根治性手術(shù)治療的胃癌患者。病例納入標(biāo)準(zhǔn)：（1）術(shù)前經(jīng)胃鏡咬檢病理確診為腺癌；（2）能夠耐受胃大部或全胃切除的手術(shù)治療；（3）可獲得完整的臨床病理資料；（4）術(shù)前未接受過新輔助化療及任何抗腫瘤治療。排除標(biāo)準(zhǔn)：（1）多灶性胃癌和殘胃癌；（2）同時存在遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移的患者；（3）肉眼或鏡下切緣癌細(xì)胞殘留（R1/R2切除）。本研究經(jīng)河北醫(yī)科大學(xué)第四醫(yī)院院倫理委員會批準(zhǔn)（倫理號：2018086），得到全部研究對象或其家屬知情同意。

1.2 方法

1.2.1 Borrmann分型判定方法 BorrmannⅠ型：癌組織向胃腔內(nèi)生長，隆起顯著，基底較寬，與正常組織界限清楚；BorrmannⅡ型：癌組織有明顯的潰瘍形成，并且邊緣隆起明顯，與周圍正常組織界限較清楚；BorrmannⅢ型：癌組織有明顯的潰瘍形成，邊緣部分隆起，癌組織向周圍浸潤明顯，與周圍組織無明顯界限；Borrmann Ⅳ型：癌組織向胃壁各層彌漫性浸潤生長，表面沒有明顯的腫塊隆起或深潰瘍形成，胃壁增厚明顯，黏膜皺襞不規(guī)則，胃腔變狹小，失去彈性，類似皮革。本研究中所有患者均根據(jù)術(shù)后病理確定Borrmann分型。

1.2.2 臨床病理資料 收集患者的性別、年齡、術(shù)前血清腫瘤標(biāo)志物CEA、CAl9-9、CA72-4、Borrmann分型等，以及患者術(shù)后病理資料，包括腫瘤大小、腫瘤分化程度、浸潤深度、淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移、脈管浸潤、神經(jīng)浸潤、Lauren分型、pTNM分期情況及Ki67陽性表達(dá)情況等。

1.2.3 肝轉(zhuǎn)移定義[6]（1）同時性肝轉(zhuǎn)移：胃癌術(shù)前、術(shù)中或術(shù)后6月內(nèi)發(fā)生的肝轉(zhuǎn)移；（2）異時性肝轉(zhuǎn)移：術(shù)后＞6月發(fā)生的肝轉(zhuǎn)移。本研究中出現(xiàn)的同時性肝轉(zhuǎn)移均為術(shù)后6月內(nèi)發(fā)生，且所有患者出現(xiàn)肝轉(zhuǎn)移時均進(jìn)行肝臟MRI掃描，B型超聲引導(dǎo)下穿刺活檢病理證實(shí)為胃腸道腫瘤轉(zhuǎn)移。

1.2.4 治療方法 全組患者均接受胃癌根治術(shù)且均為R0切除，術(shù)后輔助治療按TNM分期進(jìn)行篩選，其中T1期高?；颊呒癟2期以上患者進(jìn)行以氟尿嘧啶類為主的輔助化療，化療方案包括：XELOX（奧沙利鉑+卡培他濱）、SOX（奧沙利鉑+替吉奧）、單藥替吉奧或單藥卡培他濱。

1.3 隨訪

所有患者治療后均給予隨訪，隨訪時間截至2020年1月1日。隨訪工作主要通過電話、門診復(fù)查、住院檢查等方式進(jìn)行。醫(yī)院檢查包括全腹與胸部CT、胃鏡及腫瘤標(biāo)志物檢查等。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

采用SPSS21.0統(tǒng)計(jì)軟件進(jìn)行數(shù)據(jù)分析，計(jì)數(shù)資料采用χ2檢驗(yàn)，計(jì)量資料采用t檢驗(yàn)。采用Kaplan-Meier法繪制生存曲線，單因素生存分析采用Log rank檢驗(yàn)，多因素生存分析采用Cox回歸模型。P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 Borrmann Ⅳ型與非Borrmann Ⅳ型胃癌患者臨床病理特征的比較

按照入組標(biāo)準(zhǔn)共納入2386例胃癌患者，全組患者中Borrmann Ⅳ型者363例（15.21%），2023例為非Borrmann Ⅳ型（84.79%），其中BorrmannⅠ型者262例（10.98%），BorrmannⅡ型者651例（27.28%），BorrmannⅢ型者1110例（46.52%）。兩組年齡、性別、腫瘤直徑、組織學(xué)類型、腫瘤浸潤深度pT分期、淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移pN分期、腫瘤pTNM分期、術(shù)后同時性肝轉(zhuǎn)移發(fā)生率及異時性肝轉(zhuǎn)移發(fā)生率、術(shù)后腹膜轉(zhuǎn)移發(fā)生率、神經(jīng)受侵、脈管瘤栓、Ki67陽性比例、Lauren分型、腫瘤標(biāo)志物CEA、CA19-9、CA72-4的表達(dá)差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（均P＜0.05），見表1。

表1 Borrmann Ⅳ型與非Borrmann Ⅳ型胃癌患者臨床病理資料比較Table 1 Comparison of clinical data between Borrmann type Ⅳ and non-Borrmann type Ⅳ gastric cancer patients

2.2 Borrmann Ⅳ型與非Borrmann Ⅳ型胃癌患者5年OS、DFS的比較

2386例胃癌患者中共有2273例（95.26%）獲得完整隨訪資料，其中Borrmann Ⅳ型者351例（15.44%），非Borrmann Ⅳ型者1922例（84.56%）。全組患者中位隨訪71月（18～92月），5年OS、DFS分別為49.32%和44.61%，其中Borrmann Ⅳ型胃癌患者5年OS為19.37%，5年DFS為16.24%，而非Borrmann Ⅳ型5年OS、DFS分別為54.79%、49.79%，兩組5年OS、DFS之間差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（均P＜0.001），見圖1A、圖2A。對腫瘤pT分期進(jìn)行亞組分析顯示，pT2期、pT3期、pT4a期、pT4b期Borrmann Ⅳ型胃癌患者5年OS分別為46.67%、46.00%、17.18%、8.13%，5年DFS分別為40.00%、38.00%、15.34%、5.69%；而非Borrmann Ⅳ型各pT分期5年OS分別為70.34%、60.70%、45.40%、16.90%，5年DFS分別為67.03%、53.86%、40.56%、14.08%；在同為pT2-pT4a期時Borrmann Ⅳ型與非Borrmann Ⅳ型5年OS、DFS差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（均P＜0.05）；pT4b期非Borrmann Ⅳ型5年OS、DFS均優(yōu)于Borrmann Ⅳ型，但兩亞組之間差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P=0.063、0.543），見圖1B～1E、圖2B～2E、表2。對pN期進(jìn)行亞組分析顯示，在同為pN0～pN3a期的情況下，Borrmann Ⅳ型與非Borrmann Ⅳ型5年OS、DFS差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（均P＜0.005）；而同為pN3b期時，Borrmann Ⅳ型及非BorrmannⅣ型5年OS、DFS兩亞組之間5年OS及DFS差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P=0.400、0.249），見圖1F-1J、圖2F-2J、表3。對Bormann Ⅳ型胃癌分別根據(jù)pT分期的不同進(jìn)行亞組分析發(fā)現(xiàn)，pT2期5年OS、DFS（46.67%、40.00%）與pT3期（46.00%、38.00%）接近，但明顯優(yōu)于pT4a期（17.18%、15.34%）、pT4b期（8.13%、5.69%），見圖3A、圖4A；不同pN期進(jìn)行亞組分析發(fā)現(xiàn)各組之間5年OS、DFS差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（均P＞0.05），見圖3B、圖4B。

2.3 影響B(tài)orrmann Ⅳ型患者預(yù)后危險因素分析

單因素分析顯示，患者年齡、腫瘤直徑、組織學(xué)類型、腫瘤浸潤深度pT分期、淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移pN分期、腫瘤pTNM分期、Lauren分型、是否有脈管瘤栓、是否神經(jīng)受侵、Ki67陽性比例、術(shù)后是否有肝轉(zhuǎn)移及腹膜轉(zhuǎn)移是影響預(yù)后的危險因素（均P＜0.05），見表4。Cox比例風(fēng)險模型多因素分析顯示，腫瘤組織學(xué)類型為低分化-未分化類型（P=0.015）、腫瘤浸潤深度pT分期為T4a～pT4b期（P=0.008）、存在淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移（P=0.024）、腫瘤pTNM分期為ⅢA～ⅢC期（P=0.001）、術(shù)后出現(xiàn)肝轉(zhuǎn)移（P=0.023）及術(shù)后發(fā)生腹膜轉(zhuǎn)移（P=0.002）是影響患者預(yù)后的獨(dú)立危險因素，見表5。

圖1 Borrmann Ⅳ型與非Borrmann Ⅳ型胃癌患者5年OS生存曲線Figure 1 Five-year OS curves of Borrmann type Ⅳ and non-Bormann type Ⅳ gastric cancer patients

圖2 Borrmann Ⅳ型與非Borrmann Ⅳ型胃癌患者5年DFS生存曲線Figure 2 Five-year DFS curves of Borrmann type Ⅳ and non-Borrmann type Ⅳ gastric cancer patients

表2 Borrmann 分型對不同T分期胃癌患者5年OS和DFS的影響Table 2 Impact of different Borrmann types on 5-year OS and DFS of gastric cancer patients with different T stages

3 討論

胃癌的大體分型于1926年由德國病理學(xué)家Borrmann首次提出，根據(jù)大體形態(tài)的不同將胃癌分為4種類型，其中Borrmann Ⅳ型定義為癌腫沿胃壁各層全周性浸潤生長，邊界不清，胃黏膜表面無隆起或凹陷性病變；若全胃受累胃腔縮窄、胃壁僵硬如革囊狀，稱皮革胃[1]。而在第3版日本胃癌處理規(guī)約中在既往分為4型的基礎(chǔ)上又新增2型，即將早期胃癌歸為Borrmann 0型，而將不屬于其他類型的統(tǒng)一歸為Borrmann V型[7]。目前關(guān)于Borrmann Ⅳ型胃癌的診斷與其他胃癌相比并沒有特殊之處，仍依靠術(shù)前胃鏡病理活檢確診、全腹增強(qiáng)CT掃描評估cTNM分期。本研究中所有胃癌患者除上述影像學(xué)檢查外，術(shù)后標(biāo)本離體后均同時需肉眼觀察及病理證實(shí)，若大體標(biāo)本發(fā)現(xiàn)腫瘤沿胃壁浸潤性生長，沿大彎/小彎切開胃壁后均未發(fā)現(xiàn)潰瘍病灶，同時鏡下發(fā)現(xiàn)腫瘤細(xì)胞廣泛浸潤并伴隨間質(zhì)高度纖維化則定義為Borrmann Ⅳ型胃癌。本研究中收治的2386例胃癌中有363例為Borrmann Ⅳ型，約占同期胃癌的15.21%，這與既往報道一致[2]。

表3 Borrmann 分型對不同N分期胃癌患者5年OS和DFS的影響Table 3 Impact of Borrmann types on 5-year OS and DFS of gastric cancer patients with different N stages

圖3 Borrmann Ⅳ型胃癌患者的5年OS曲線Figure 3 Five-year OS curves of Borrmann type Ⅳ gastric cancer patients

圖4 Borrmann Ⅳ型胃癌患者的5年DFS曲線Figure 4 Five-year DFS curves of Borrmann type Ⅳgastric cancer patients

表4 影響351例Borrmann Ⅳ型胃癌患者預(yù)后的單因素分析Table 4 Univariate analysis of prognostic factors of 351 patients with Borrmann type Ⅳ gastric cancer

表5 影響351例Borrmann Ⅳ型胃癌患者預(yù)后的Cox回歸多因素分析Table 5 Multivariate Cox regression analysis of prognostic factors of 351 patients with Borrmann type Ⅳ gastric cancer

Borrmann Ⅳ型胃癌除大體類型表現(xiàn)特殊之外，侵襲性強(qiáng)、早期易發(fā)生轉(zhuǎn)移、病情進(jìn)展迅速也是其一個重要臨床特征。韓國學(xué)者An等[8]研究發(fā)現(xiàn)，Borrmann Ⅳ型胃癌在性別、腫瘤位置、腫瘤大小、浸潤深度、淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移、腫瘤TNM分期以及腹膜轉(zhuǎn)移等方面與其他各型比較都有明顯差別。本研究通過對Borrmann Ⅳ型胃癌患者與非Borrmann Ⅳ型患者臨床病理特征進(jìn)行對比發(fā)現(xiàn)，兩組患者在發(fā)病年齡、同時性肝轉(zhuǎn)移發(fā)生率、異時性肝轉(zhuǎn)移發(fā)生率、Lauren分型、淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移、脈管瘤栓均存在差異。既往有學(xué)者[9]通過對223例Borrmann Ⅳ型胃癌患者回顧性分析發(fā)現(xiàn)，1、3、5年生存率分別為57.9%、14.1%和6.8%，多因素分析結(jié)果提示腫瘤分期、脈管浸潤及術(shù)后化療是影響患者預(yù)后的獨(dú)立危險因素。同時也有相關(guān)研究發(fā)現(xiàn)根治性切除是Borrmann Ⅳ型胃癌患者獲得長期生存的重要途徑，其R0切除術(shù)后5年生存率為7.6%～38.4%[10]，而姑息切除術(shù)后5年生存率僅0～5%[11-12]，這表明能否根治切除是影響患者預(yù)后的最為重要的獨(dú)立危險因素。本研究中Borrmann Ⅳ型胃癌患者行根治性手術(shù)治療后5年OS為19.37%，明顯差于非Borrmann Ⅳ型組。造成這種現(xiàn)象可能主要有以下幾點(diǎn)原因：（1）Borrmann Ⅳ型胃癌早期診斷率較低，大部分患者就診時多已處于中晚期，甚至發(fā)生遠(yuǎn)處臟器轉(zhuǎn)移，R0手術(shù)切除率較其他Borrmann類型更低；（2）BorrmannⅣ型胃癌自身生物學(xué)行為極差，侵襲性強(qiáng)，較其他類型胃癌常表現(xiàn)出更大的腫瘤直徑，更進(jìn)展的TNM分期，并且更容易發(fā)生胃周第一站、第二站，甚至第三站淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移；（3）Borrmann Ⅳ型胃癌術(shù)后極易發(fā)生腹膜轉(zhuǎn)移，一旦出現(xiàn)腹膜轉(zhuǎn)移，患者生存時間很短。

我國學(xué)者徐惠綿團(tuán)隊(duì)[13]通過回顧性分析1622例胃癌患者臨床病理資料發(fā)現(xiàn)，pN分期以及TNM總分期均能夠很好的辨別出不同分期Borrmann Ⅳ型患者的預(yù)后，但各pT期的Borrmann Ⅳ型患者的預(yù)后一致，均與pT4b期胃癌一致。而本研究中通過對不同的pT期胃癌患者進(jìn)行分層分析發(fā)現(xiàn)，Borrmann Ⅳ型胃癌患者隨著pT期的增加，其5年OS均呈逐漸下降趨勢，同時pT2～pT4a期各亞組5年OS均低于非Borrmann Ⅳ型胃癌，但pT4b期5年OS差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。同時我們還發(fā)現(xiàn)，pT2～pT3期Borrmann Ⅳ型胃癌患者的預(yù)后與非Borrmann Ⅳ型pT4a期非常相近，而pT4a期Borrmann Ⅳ型預(yù)后與非Borrmann Ⅳ型pT4b期一致，這部分結(jié)果提示對于Borrmann Ⅳ型pT2期、pT3期胃癌患者pT分期均應(yīng)重新劃分為pT4a期，Borrmann Ⅳ型pT4a期則應(yīng)劃分為pT4b期，術(shù)后治療方案及化療藥物治療劑量均應(yīng)按照重新分期后的新分期進(jìn)行，術(shù)后對于這類患者復(fù)查及隨訪頻次均應(yīng)提升，引起臨床醫(yī)師重視。同樣我們對不同的pN分期進(jìn)行亞組分析發(fā)現(xiàn)，pN分期能夠很好地區(qū)分出不同分期的Borrmann Ⅳ型患者，但是pN3b期的非Borrmann Ⅳ型患者預(yù)后則與Borrmann Ⅳ型患者相似，這可能與患者出現(xiàn)15枚以上淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移時腹膜轉(zhuǎn)移或者腹腔微轉(zhuǎn)移的概率高有關(guān)，導(dǎo)致患者即使接受根治手術(shù)但術(shù)后預(yù)后仍然較差。

綜上所述，Borrmann Ⅳ型胃癌作為胃癌的一種特殊類型，其發(fā)生率較低，但腫瘤惡性度以及侵襲性較高，患者的預(yù)后差，治療上尚無標(biāo)準(zhǔn)方案。早期診斷、外科手術(shù)切除是提高患者生存率的關(guān)鍵；除規(guī)范的手術(shù)操作外，術(shù)后進(jìn)行輔助化療也可改善患者預(yù)后，同時聯(lián)合靶向治療及免疫治療也可能延長患者生存時間，但需多中心、前瞻性隨機(jī)臨床試驗(yàn)進(jìn)行驗(yàn)證。由于Borrmann Ⅳ型胃癌患者具有獨(dú)特的病理特點(diǎn)和生物學(xué)行為，術(shù)后容易發(fā)生肝轉(zhuǎn)移、淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移及腹膜轉(zhuǎn)移，應(yīng)該對此類患者進(jìn)行密切觀察和長期隨訪。