邢賀 張潔 葛鳳娟 余昕航 邊會敏 張福亮 方健

肺癌是臨床中最常見的惡性腫瘤之一，其死亡率在全球范圍內(nèi)惡性腫瘤中高居首位。根據(jù)病理特征可將其分為小細(xì)胞癌（small cell lung cancer, SCLC）和非小細(xì)胞癌（non-small cell lung cancer, NSCLC），其中SCLC具有倍增時間快，易發(fā)生迅速耐藥性的特點，患者更加難以治療[1-3]。研究資料[4-8]顯示，處于廣泛期SCLC患者疾病復(fù)發(fā)率超過90%，且復(fù)發(fā)后患者病情常常迅速惡化。目前除拓?fù)涮婵低?，仍缺乏有效二線治療方案。為探討伊立替康（irinotecan, CPT-11）的臨床治療效果，本研究選取我院真實世界中收治的107例難治性復(fù)發(fā)SCLC，采取CPT-11進(jìn)行二線化療，觀察CPT-11單藥化療的療效。

1 對象與方法

1.1 病例選擇 收集吉林國文醫(yī)院腫瘤內(nèi)科自2012年4月-2020年3月期間確診的一線治療6個月內(nèi)復(fù)發(fā)（轉(zhuǎn)移）SCLC患者。納入標(biāo)準(zhǔn)：①組織學(xué)或細(xì)胞學(xué)確診為小細(xì)胞肺癌，且一線治療后6個月復(fù)發(fā)（轉(zhuǎn)移）患者；②患者的Karnofsky功能狀態(tài)評分高于60分；③至少完成2個周期化療，預(yù)計生存＞3個月；④對CPT-11無過敏且無明顯化療禁忌證；⑤治療依從性高，能夠配合接受定期隨訪；⑥應(yīng)用CPT-11單藥進(jìn)行二線治療，具有至少一個可評價病灶；⑦患者二線化療一段時間后出現(xiàn)明顯的二線進(jìn)展。排除標(biāo)準(zhǔn)：①各種原因引起的肝功能異常，存在肝腎功能嚴(yán)重障礙患者；②各種原因?qū)е轮委熐凹闯霈F(xiàn)外周血血細(xì)胞減少，造血功能不足，患有骨髓功能低下的患者；③合并患有嚴(yán)重心腦血管疾??；④患有精神類疾病，無法配合研究；⑤合并其他惡性腫瘤或免疫系統(tǒng)、血液系統(tǒng)疾??；⑥處于妊娠或哺乳期婦女。共計納入一線治療6個月內(nèi)復(fù)發(fā)的SCLC患者107例，進(jìn)行回顧性分析。

1.2 治療方法 所有患者采用依托泊苷+順鉑一線化療方案，二線化療均采用CPT-11（海南錦瑞制造有限公司，國藥準(zhǔn)字H20143126，藥品規(guī)格100 mg）單藥，60 mg/m2靜脈滴注，按照d1、d8、d15，每28天為1個治療周期，中位治療周期時間為3（2-6）個療程，化療直至疾病進(jìn)展或患者出現(xiàn)不可耐受的不良反應(yīng)。

1.3 觀察指標(biāo)和藥效評定 末次隨訪至2020年11月30日，統(tǒng)計患者經(jīng)單藥CPT-11治療后的無進(jìn)展生存期（progression free survival, PFS）和總生存期（overall survival, OS）。采用美國東部腫瘤協(xié)作組（Eastern Cooperative Oncology Group, ECOG）體能狀態(tài)評分標(biāo)準(zhǔn)評估患者的體力評分情況：活動自如完全正常視為0級；從事較重的體力活動受限但可以自由走動和從事包括一般家務(wù)或辦公的輕體力活動視為1級；能自由走動及生活自理，但已喪失工作能力視為2級。按照實體腫瘤的療效評價標(biāo)準(zhǔn)（Response Evaluation Criteria in Solid Tumors, RECIST）1.1版，對藥物治療效果進(jìn)行評價，包括完全緩解（complete response, CR）、部分緩解（partial response, PR）、疾病進(jìn)展（progressive disease, PD）和疾病穩(wěn)定（stable disease, SD）。計算CPT-11治療后藥物客觀緩解率（objective response rate, ORR） 以及疾病控制率（disease control rate, DCR）。統(tǒng)計患者治療期間3級以上不良反應(yīng)的發(fā)生情況，包括遲發(fā)性腹瀉、肝功能異常、嘔吐、中性粒細(xì)胞減少等。

1.4 統(tǒng)計檢驗 將所有患者數(shù)據(jù)輸入SPSS 22.0軟件進(jìn)行處理，計量資料用均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差（Mean±SD）表示，計數(shù)資料用百分率（%）表示，進(jìn)行單樣本Binomial檢驗、單樣本Kolmogorov-Smirnov檢驗以及多元Cox生存分析。采用GraphPad v6進(jìn)行Log-rank檢驗，同時繪制患者的Kaplan-Meier生存曲線。P＜0.05為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 患者基線資料 對所有入組患者一般資料的進(jìn)行統(tǒng)計，總計確認(rèn)107例SCLC患者為研究對象，其中男67例，女40例，患者主要為男性（P=0.012），患者年齡23歲-76歲，平均年齡為（56.51 ± 9.72）歲，其中年齡＞65歲患者占比22.4%，≤65歲占比77.6%，年輕患者居多（P＜0.001）。處于局限期患者57例（53.2%），廣泛期患者50例（46.7%），分期情況并無明顯差異。此外，這些患者好發(fā)各個部位的腫瘤轉(zhuǎn)移（P＜0.001），大多數(shù)患者ECOG評分為1分（P＜0.001）。詳見表1。

表1 入組患者的一般臨床信息Tab 1 General clinical information of patients

2.2 伊立替康的治療效果 CPT-11二線單藥化療后，患者中位PFS為3.8（3.4-4.4）個月，中位OS為8.1（6.5-10.9）個月，見圖1。治療效果：PR 18例（16.82%），SD 41例（38.32%），PD 48例（44.86%），ORR為16.82%（18/107），DCR為55.14%（59/107）。

圖1 入組患者的生存情況。A：患者無進(jìn)展生存時間；B：患者總生存時間。Fig 1 Survival status of the enrolled patients. A: patient's PFS; B: patient's overall survival time. PFS: progression free survival.

2.3 不良反應(yīng)發(fā)生率 3級-4級的不良反應(yīng)發(fā)生率較低，其中中性粒細(xì)胞減少為13.08%、遲發(fā)性腹瀉為7.48%、惡心嘔吐為17.76%、肝功能受損為6.54%，詳見表2。

表2 患者不良反應(yīng)發(fā)生情況Tab 2 The occurrence of adverse reactions in patients

2.4 患者隨訪生存情況 以患者生存情況包括生存時間和生存狀態(tài)為因變量，將患者的所有臨床指標(biāo)視為分析的自變量，而指標(biāo)本身男/女，CEA及NSE數(shù)值的大小視為變量的變化值，進(jìn)行Cox多因素回歸分析，探究單藥CPT-11化療患者PFS及OS的影響因素，結(jié)果顯示，患者PFS的影響因素有性別（P=0.001）、NSE水平（P=0.029）以及積液情況（P=0.040），患者OS的因素影響僅有神經(jīng)元特異性烯醇化酶（neuron-specifific enolase, NSE）水平（P=0.033），詳見表3。

表3 Cox生存分析107例SCLC患者生存情況Tab 3 Cox analysis of 107 SCLC survival status

3 討論

SCLC惡性程度高，患者一線治療后易快速耐藥，NCCN臨床指南定義6個月以內(nèi)復(fù)發(fā)的SCLC為難治性小細(xì)胞肺癌[9-15]。二線單藥化療唯一有證據(jù)的為拓?fù)涮婵?，邢鐠元[16]研究結(jié)果顯示，拓?fù)涮婵礝RR可達(dá)7.7%，DCR可達(dá)46.2%，患者中位PFS為3個月，3級-4級毒副作用發(fā)生也較低。目前其他藥物二線單藥化療的證據(jù)匱乏，急需加以研究。

韓忠誠[17]研究顯示，CPT-11和拓?fù)涮婵档膯嗡幎€化療的近期及遠(yuǎn)期療效相似，提示CPT-11可以潛在作為拓?fù)涮婵堤娲盟?。張良[18]研究表明，拓?fù)涮婵祮嗡幓熤形籔FS為3.2個月，中位OS為13.1個月。本研究具體分析CPT-11二線單藥化療難治性復(fù)發(fā)SCLC患者的療效及安全性，結(jié)果顯示，與拓?fù)涮婵祮嗡幓熛啾?，CPT-11具有更好的綜合療效。Shi[19]研究顯示采用CPT-11治療不增加患者不良反應(yīng)，與本研究CPT-11藥物耐受較好結(jié)果一致。韓森[20]研究顯示CPT-11是否聯(lián)合順鉑進(jìn)行二線化療的總體療效相似，ORR為13.0%，DCR為53.7%，中位PFS為2.5個月，與本研究藥效結(jié)果相似，但比本研究中ORR為16.82%，DCR為55.14%效能偏低，分析原因，本研究納入的病例數(shù)目（107例）2倍多于韓森的研究（54例），隊列大小可能是出現(xiàn)結(jié)果差異的主要原因，與此同時，一方面可能由于韓森研究中的部分患者聯(lián)合順鉑進(jìn)行化療，雖然CPT-11單藥治療或聯(lián)合順鉑未在其研究中顯現(xiàn)統(tǒng)計學(xué)差異，但可能對總體存在細(xì)微的影響，另一方面本研究納入的患者偏向于年輕化（≤65歲占比77.6%），可能因此導(dǎo)致患者耐受較好，治療效果得以提升。與此同時，本研究進(jìn)一步分析影響CPT-11單藥二線化療患者的PFS及OS危險因素，結(jié)果表明，PFS的影響因素有性別、NSE以及積液有無（P＜0.05），OS的影響因素僅有NSE水平（P＜0.05）。這些指標(biāo)在臨床工作中，具有潛在風(fēng)險指示作用。

此外，李旭[21]研究結(jié)果顯示，白蛋白結(jié)合型紫杉醇單藥化療對鱗癌的化療效果較好，但對于SCLC，則顯得治療效果不足。遠(yuǎn)不及CPT-11單藥化療效果。對于NSCLC的患者，單藥吉西他濱與單藥紫杉醇均具有較好的臨床效果，但缺少單藥吉西他濱、單藥多西他賽等二線治療復(fù)發(fā)型SCLC的應(yīng)用[22]。目前SCLC的相關(guān)臨床及病理研究均相對較少，需引起足夠的重視。

綜上所述， CPT-11單藥化療針對于一線治療6個月內(nèi)復(fù)發(fā)的難治性復(fù)發(fā)SCLC，有一定療效，患者生存情況較好且毒性較低耐受較好。CPT-11與拓?fù)涮婵弹熜嗨?，可作為潛在的拓?fù)涮婵堤娲熕幬?。本研究進(jìn)一步豐富了CPT-11單藥在真實世界的臨床研究數(shù)據(jù)，CPT-11單藥作為二線治療方案值得進(jìn)一步推廣應(yīng)用。

Author contributions

Fang J, Xing H and Ge FJ conceived and designed the study. Zhang J, Xing H and Ge FJ performed the experiments and collect patient information. Zhang J and Xing H analyzed the data. Yu XH, Bian HM and Zhang FL provided critical inputs on design, analysis, and interpretation of the study. Xing H wrote the manuscript. All the authors had access to the data. All authors read and approved the final manuscript as submitted.