倪軍 黃淼 張力 吳楠 白春學(xué) 陳良安 梁軍 劉謙 王潔 吳一龍 張奉春 張抒揚(yáng) 陳椿 陳軍 方文濤 高樹庚 胡堅(jiān) 姜濤 李單青 李鶴成 廖永德 劉陽 劉德若 劉宏旭 劉建陽 劉倫旭 王孟昭 王長利 楊帆 楊躍 張?zhí)m軍 支修益 鐘文昭 管宇宙 郭瀟瀟 何春霞 李少雷 李玥 梁乃新 魯方亮 呂超 呂瑋 斯曉燕 譚鋒維 王漢萍 王江山 閻石 楊華夏 朱惠娟 莊俊玲 卓明磊

2015年以來以程序性死亡因子-1（programmed cell death-1, PD-1）單抗，程序性死亡因子-1配體（programmed cell death ligand-1, PD-L1）單抗為代表的免疫檢查點(diǎn)抑制劑（immune checkpoint inhibitors, ICIs）在晚期非小細(xì)胞肺癌（non-small cell lung cancer, NSCLC）治療中的數(shù)據(jù)不斷公布[1-3]，陸續(xù)在多個(gè)國家/地區(qū)獲批二線、后線及一線治療的適應(yīng)證，開啟了NSCLC免疫治療時(shí)代。2017年P(guān)ACIFIC研究[4]的結(jié)果表明，將免疫治療進(jìn)一步前移，應(yīng)用于不可切除III期NSCLC患者化放同步治療后的維持治療，取得了較傳統(tǒng)放化療更優(yōu)的生存，成為III期不可切除NSCLC的標(biāo)準(zhǔn)治療模式，改變了臨床實(shí)踐。為了提高局部進(jìn)展期患者治愈率和延長患者的無病生存期（disease free survival,DFS），圍手術(shù)期免疫治療的臨床研究正在陸續(xù)開展[5]?？汕谐齆SCLC中新輔助免疫治療殺傷腫瘤同時(shí)，能夠觸發(fā)機(jī)體釋放更多腫瘤抗原激活T細(xì)胞，同時(shí)活化T細(xì)胞通過血管和淋巴管達(dá)到微病灶，引發(fā)更大范圍的抗腫瘤免疫反應(yīng)，從而達(dá)到降期、提高R0切除率、控制微衛(wèi)星灶、提高總生存期（overall survival, OS）率等新輔助治療目標(biāo)。新輔助的治療模式包括免疫單藥、雙免疫治療、化療聯(lián)合/序貫免疫治療、放化療聯(lián)合免疫治療，結(jié)果陸續(xù)發(fā)表；術(shù)后輔助治療的II期/III期臨床研究也正在進(jìn)行中，結(jié)果尚未知曉。其中，NADIM、SAKK 16/14等圍手術(shù)期化療聯(lián)合免疫治療的II期研究[6,7]表明，化療聯(lián)合免疫治療在早期/局部晚期NSCLC患者新輔助治療期間達(dá)到的效果主要表現(xiàn)在，主要病理緩解（major pathologic response, MPR）率可達(dá)60%-85%，病理完全緩解（pathologic complete response,pCR）率可達(dá)18.2%-71.4%。并且，NSCLC新輔助治療的pCR和MPR與OS有顯著的相關(guān)性[8]，可以預(yù)見免疫圍手術(shù)期治療模式未來將有良好的應(yīng)用前景。

然而，在臨床獲益的同時(shí)，卻也避免不了免疫治療相關(guān)毒副反應(yīng)的增加以及少數(shù)情況下可能危及生命，造成不能手術(shù)、延遲手術(shù)及增加術(shù)后并發(fā)癥的可能[9]。肺癌輔助順鉑評(píng)估協(xié)作組（Lung Adjuvant Cisplatin Evaluation,LACE）和NSCLC Collaborative Group先后進(jìn)行的薈萃分析[9,10]顯示，新輔助治療降低13%死亡風(fēng)險(xiǎn)，輔助化療將患者的5年生存率提升了5.3% （HR=0.89），但3級(jí)-4級(jí)的不良反應(yīng)高達(dá)66%。雖然免疫聯(lián)合化療與單純化療相比，絕大多數(shù)3級(jí)-4級(jí)不良反應(yīng)發(fā)生率沒有顯著意義的上升[11]，但免疫相關(guān)不良反應(yīng)（immune-related adverse events, irAE），尤其是免疫相關(guān)肺炎、心臟毒性、消化道毒性及其他少見但嚴(yán)重毒性等已經(jīng)嚴(yán)重影響患者的預(yù)后[12]。由此，臨床上迫切需要更精細(xì)化的免疫相關(guān)不良反應(yīng)的管理，其具體的步驟應(yīng)體現(xiàn)在基線檢查、診斷與鑒別診斷以及多學(xué)科聯(lián)動(dòng)的管理模式。肺癌治療已經(jīng)進(jìn)入免疫治療時(shí)代，胸部外科在肺癌免疫治療臨床應(yīng)用以及不良反應(yīng)管理方面處于至關(guān)重要的地位；特別是在綜合性醫(yī)療單位的多科聯(lián)動(dòng)式管理模式中，胸部外科所起到的作用將不容忽視。隨著業(yè)界對(duì)于免疫治療相關(guān)不良反應(yīng)的認(rèn)識(shí)，尤其是圍手術(shù)期免疫相關(guān)不良反應(yīng)的關(guān)注與認(rèn)識(shí)不斷增加，對(duì)于相應(yīng)的不良反應(yīng)管理也提出更高要求。目前，在已有的研究數(shù)據(jù)和循證醫(yī)學(xué)證據(jù)尚且不能滿足臨床需要的情況下，肺癌診療領(lǐng)域的醫(yī)生，特別是胸部外科醫(yī)生正面臨著知識(shí)結(jié)構(gòu)重組、專業(yè)延展性增加，縱深度加強(qiáng)等諸多挑戰(zhàn)。面對(duì)這些痛點(diǎn)和挑戰(zhàn)，我們綜合了多學(xué)科意見，針對(duì)性地推出了這篇診療建議，旨在幫助大家梳理相關(guān)知識(shí)結(jié)構(gòu)的同時(shí)，引發(fā)更多思考，不斷完善肺癌圍手術(shù)期免疫相關(guān)不良反應(yīng)的診療理念，為臨床工作提供更多有效的指導(dǎo)。

1 概述

目前對(duì)于免疫相關(guān)不良反應(yīng)的具體發(fā)生機(jī)制尚不十分明確，一些主要的潛在機(jī)制包括T細(xì)胞對(duì)抗存在于腫瘤和正常組織上的抗原的活性增強(qiáng)；已存在的自身免疫抗體；炎癥細(xì)胞因子水平增高；細(xì)胞毒性T淋巴細(xì)胞相關(guān)抗原4（cytotoxic T lymphocyte associated antigen-4, CTLA-4）抗體與表達(dá)CTLA-4抗體的正常組織直接結(jié)合的成分介導(dǎo)的免疫反應(yīng)增強(qiáng)[13]。然而，激活的免疫系統(tǒng)也可能會(huì)攻擊人體正常的器官系統(tǒng)，引起一系列的irAE，常見的irAE包括皮膚毒性、內(nèi)分泌毒性、肝臟毒性、胃腸道毒性、肺毒性、骨骼肌肉毒性、輸液反應(yīng)，少見的irAE包括神經(jīng)毒性、血液毒性、腎臟毒性、心臟毒性、眼毒性等。

基于免疫檢查點(diǎn)抑制劑的獨(dú)特作用機(jī)制，irAE的發(fā)生率、嚴(yán)重程度及不良反應(yīng)類型也有別于傳統(tǒng)的化療。據(jù)文獻(xiàn)[14]報(bào)道，在接受免疫治療患者中，任何級(jí)別和≥3級(jí)不良事件（adverse event, AE）的發(fā)生率顯著低于單純化療（任何級(jí)別AE：65.8% vs 85.2%，OR=0.35；≥3級(jí)AE：16.5% vs 41.1%，OR=0.26），且因AE中斷治療的比例（6.4% vs 10.8%,OR=0.55, 95%CI: 0.39-0.78）以及因治療相關(guān)AE死亡的比例（0.87% vs 1.28%, OR=0.67, 95%CI: 0.46-0.98）也均較低。另外，在免疫治療中，最常見的irAE是腹瀉、甲狀腺功能減退、天門冬氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶升高、白癜風(fēng)、丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶升高；最常見的3級(jí)以上irAE是天門冬氨酸轉(zhuǎn)氨酶升高、丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶升高、肺炎、腹瀉、結(jié)腸炎[15]。irAE通常出現(xiàn)在治療后的數(shù)周至數(shù)月之間，持續(xù)時(shí)間較長，且可貫穿整個(gè)治療過程，甚至在治療結(jié)束后出現(xiàn)。

圍手術(shù)期免疫治療目前有多項(xiàng)III期臨床研究正在積極探索，包括CheckMate 816、KEYNOTE-671、IMpower030、AEGEAN等。在大部分既往I期/II期研究的主要研究終點(diǎn)中，新輔助免疫治療的MPR為19%-45%，雙免疫聯(lián)合MPR為33%，免疫聯(lián)合化療MPR高達(dá)85%。雖然從前期的I期/II期臨床研究中看到了圍手術(shù)期免疫治療的獲益潛力，但同時(shí)也觀察到了一些問題，從各項(xiàng)研究公布的數(shù)據(jù)[6,16-18]中可以看到有一部分患者因不良反應(yīng)或其他原因?qū)е率中g(shù)時(shí)機(jī)延誤，手術(shù)方式轉(zhuǎn)換，手術(shù)效果降低，住院時(shí)間延長，患者的經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)增加，嚴(yán)重者可導(dǎo)致圍手術(shù)期并發(fā)癥發(fā)生率和病死率的上升。因此，對(duì)于接受圍手術(shù)期免疫治療的肺癌患者，irAE的精細(xì)化管理需要早期識(shí)別和應(yīng)用免疫抑制和/或免疫調(diào)節(jié)劑及時(shí)干預(yù)。因此，中國臨床腫瘤學(xué)會(huì)（Chinese Society of Clinical Oncology, CSCO）、美國國立綜合癌癥網(wǎng)絡(luò)（National Comprehensive Cancer Network, NCCN）等權(quán)威指南均指出，預(yù)防、評(píng)估、檢查、治療和監(jiān)測五個(gè)環(huán)節(jié)在irAE管理的整體過程中必不可少。

1.1 irAE預(yù)防

1.1.1 特殊人群的免疫治療 免疫治療在可手術(shù)期NSCLC的應(yīng)用目前處于探索之中，尚需更高級(jí)別循證醫(yī)學(xué)證據(jù)支持。雖然已完成的研究結(jié)果令人振奮，但這些研究納入病例數(shù)量有限，表現(xiàn)出的高疾病控制率需要未來大型臨床研究的結(jié)果進(jìn)一步證實(shí)。因此，在臨床實(shí)踐過程中，需充分評(píng)估患者的可能獲益與潛在風(fēng)險(xiǎn)，尤其是在合并自身免疫性疾病、有器官功能障礙、器官抑制等特殊人群中，應(yīng)用免疫治療應(yīng)當(dāng)更加謹(jǐn)慎，需充分評(píng)估圍手術(shù)期免疫治療的安全性和手術(shù)本身的安全性。①存在自身免疫性疾病患者：ICIs治療可導(dǎo)致基礎(chǔ)疾病復(fù)發(fā)或嚴(yán)重活動(dòng)[19,20]，也可誘發(fā)新發(fā)irAE出現(xiàn)[21]。因此，建議對(duì)于這部分人群的免疫抑制情況由?？漆t(yī)生進(jìn)行密切監(jiān)測；在啟動(dòng)免疫治療之前，盡量把潑尼松的劑量控制在＜10 mg/d或其等效劑量。自身免疫性神經(jīng)系統(tǒng)疾病患者或危及生命的自身免疫性疾病的患者，尤其是免疫抑制藥物不能控制或需要大劑量免疫抑制藥物控制病情的患者，不適合免疫治療；②接受過器官移植或造血干細(xì)胞移植患者：接受免疫治療會(huì)導(dǎo)致移植物抗宿主病（graft-versus-host disease, GVHD）或移植器官衰竭，其中腎移植患者GVHD發(fā)病率約為50%，肝移植患者為44%，心臟移植患者為25%[22]。因此在啟動(dòng)免疫治療前，需要和患者及移植外科醫(yī)師充分討論；既往接受過實(shí)體器官移植，且發(fā)生移植物排斥時(shí)有可行替代治療方案的患者，可能是免疫治療的適應(yīng)證（無移植排斥的證據(jù)，且處于免疫抑制的維持治療階段）；③慢性病毒感染：因ICIs與慢性病毒感染間相互作用尚不清楚，因此臨床試驗(yàn)中排除了乙型肝炎病毒（hepatitis B virus, HBV）、丙型肝炎病毒（hepatitis C virus, HCV）、人類免疫缺陷病毒（human immunodeficiency virus, HIV）慢性病毒感染患者。目前認(rèn)為，ICIs治療HBV、HCV感染的肝細(xì)胞肝癌患者，安全性和療效與無感染患者相當(dāng)[23]。對(duì)于HIV感染患者非ICIs治療禁忌癥，不良事件發(fā)生率與療效相當(dāng)[24]，少數(shù)個(gè)案報(bào)道[25]認(rèn)為HIV感染患者CD4+T淋巴細(xì)胞明顯下降，免疫系統(tǒng)缺陷，ICIs治療難以起效并可能誘發(fā)免疫重建炎癥綜合征。

1.1.2 圍手術(shù)期患者的選擇 免疫檢查點(diǎn)抑制劑（PD-1/L1或CTLA-4單抗等）已經(jīng)證實(shí)可用于治療局部晚期或轉(zhuǎn)移性NSCLC，針對(duì)可手術(shù)期NSCLC的輔助/新輔助免疫治療的臨床試驗(yàn)正在開展當(dāng)中（表1，表2）。

表1 新輔助免疫聯(lián)合或不聯(lián)合化療治療可切除NSCLC的I期/II期臨床試驗(yàn)匯總Tab 1 Summary of phase I/II clinical trials of neoadjuvant immunization combined with or without chemotherapy for resectable NSCLC

表2 正在進(jìn)行的可切除NSCLC新輔助免疫聯(lián)合化療的III期臨床試驗(yàn)匯總Tab 2 Summary of phase III clinical trials of neoadjuvant immunotherapy combined with chemotherapy in resectable NSCLC

新輔助免疫治療臨床試驗(yàn)主要集中在早期（Ib期-IIIb期）NSCLC患者。由于目前ICIs在新輔助階段的應(yīng)用仍未寫入指南，根據(jù)各地醫(yī)政管理的要求，需要在病例中完善必要的文書告知工作，并在藥學(xué)部和醫(yī)務(wù)處進(jìn)行超適應(yīng)癥備案。注冊臨床研究入組的患者可以按照研究的入組篩選流程進(jìn)行。目前的臨床實(shí)踐傾向于選擇高T分期或者多發(fā)N2轉(zhuǎn)移及融合狀N2轉(zhuǎn)移為新輔助免疫治療對(duì)象，更早期的病例依然在探索中。

NCCN指南中對(duì)于完全切除（R0）的NSCLC，推薦IIa期-IIIa期的患者進(jìn)行術(shù)后輔助治療（化療、放療或靶向治療），Ia期NSCLC明確不建議輔助化療，而Ib期合并有高危因素的肺癌，可考慮行術(shù)后輔助化療，但缺乏高級(jí)別證據(jù)的支持。目前正在進(jìn)行的術(shù)后輔助免疫治療的臨床試驗(yàn)，也正是基于指南的推薦，主要是納入完全切除的Ib期-IIIa期NSCLC（表3）。

表3 正在進(jìn)行的可切除NSCLC術(shù)后輔助免疫治療的III期臨床試驗(yàn)匯總Tab 3 Summary of phase III clinical trials of adjuvant immunotherapy after resectable NSCLC

對(duì)于不完全切除（R1或R2）的Ib期之后的NSCLC，若不考慮二次手術(shù)，也可以考慮在術(shù)后輔助治療之后，進(jìn)行免疫維持治療。由于ICIs在輔助階段的應(yīng)用仍未寫入指南，目前仍不是常規(guī)治療，根據(jù)各地醫(yī)政管理的要求，需要在病例中完善必要的文書告知工作，并在藥學(xué)部和醫(yī)務(wù)處進(jìn)行超適應(yīng)證備案。注冊臨床研究入組的患者可以按照研究的入組篩選流程進(jìn)行。

1.2 irAE評(píng)估與檢查 免疫治療前的評(píng)估與常規(guī)篩查是irAE管理中最重要的一部分，有助于我們篩選出特殊人群，早期識(shí)別和干預(yù)。在開始ICIs治療之前，醫(yī)師必須評(píng)估患者發(fā)生irAE的易感性，主要包括：現(xiàn)病史、既往史（特別是自身免疫性疾病病史、免疫缺陷疾病病史、特殊感染病史）、個(gè)人史、家族史、一般狀況、基線實(shí)驗(yàn)室檢驗(yàn)和影像學(xué)檢查［胸腹盆計(jì)算機(jī)斷層掃描（computed tomography,CT）、頭顱磁共振成像（magnetic resonance imaging, MRI）等］（表4）。所有患者都應(yīng)該在治療開始前被告知免疫治療潛在的不良反應(yīng)。在出現(xiàn)不良反應(yīng)時(shí)，患者應(yīng)該直接向治療團(tuán)隊(duì)報(bào)告癥狀。一旦出現(xiàn)irAE，需要及時(shí)治療，防止加重或惡化。

1.2.1 新輔助治療之后的術(shù)前評(píng)估 ①詢問病史及術(shù)前體格檢查，對(duì)伴有高血壓、糖尿病、冠心病患者，進(jìn)行相關(guān)治療，待病情穩(wěn)定后可考慮手術(shù)；②術(shù)前血常規(guī)、血生化、凝血，糾正貧血、電解質(zhì)紊亂、營養(yǎng)不良、出凝血障礙等，待好轉(zhuǎn)后可考慮手術(shù)；③術(shù)前胸部影像學(xué)、心電圖；④術(shù)前可選擇纖維支氣管鏡、經(jīng)支氣管鏡腔內(nèi)超聲（endobronchial ultrasonography, EBUS）等檢查；⑤肺功能檢查評(píng)估呼吸功能；⑥對(duì)基線異常檢驗(yàn)檢查進(jìn)行必要的復(fù)查；⑦由資深胸外科專家評(píng)估手術(shù)指征，必要時(shí)進(jìn)行胸外科主導(dǎo)的多學(xué)科會(huì)診。

1.2.2 術(shù)后評(píng)估 ①評(píng)估患者神志、呼吸及循環(huán)狀態(tài)；②評(píng)估傷口愈合情況；③評(píng)估引流管通常情況；④評(píng)估有無排痰困難、皮下氣腫、肺內(nèi)啰音、呼吸音不對(duì)稱、心律失常等手術(shù)并發(fā)癥；⑤術(shù)后評(píng)估血常規(guī)、血生化、凝血，并根據(jù)患者術(shù)后情況增加必要的檢驗(yàn)檢查項(xiàng)目。

1.2.3 常規(guī)評(píng)估 ①詢問患者有無新發(fā)癥狀或原有癥狀加重，詳盡且細(xì)致的全身體格檢查，評(píng)估身高、體重、體力評(píng)分［美國東部腫瘤協(xié)作組（Eastern Cooperative OncologyGroup, ECOG）體能狀態(tài)（performance status, PS）、卡氏PS（Karnofsky PS, KPS）］，必要時(shí)疼痛評(píng)分；②每個(gè)周期全身治療前均應(yīng)進(jìn)行一般檢驗(yàn)以及可疑不良反應(yīng)的針對(duì)性檢查（表4）；③一般術(shù)后每3個(gè)月進(jìn)行影像學(xué)檢查，對(duì)原發(fā)腫瘤進(jìn)行復(fù)查。

表4 基線評(píng)估Tab 4 Baseline assessment

表4 基線評(píng)估（續(xù)表）Tab 4 Baseline assessment (continued)

1.3 圍手術(shù)期治療方案的探索 目前正在探索中的新輔助免疫治療的III期臨床研究，包括CheckMate 816、KEYNOTE-671、IMpower030、AEGEAN等，設(shè)計(jì)了ICIs聯(lián)合化療的新輔助方案，這也是前期I期/II期臨床試驗(yàn)中，MPR/pCR率最高的方案。因此，對(duì)于身體狀況良好（PS評(píng)分0分-1分）的可手術(shù)患者，新輔助ICIs聯(lián)合化療應(yīng)作為優(yōu)先推薦。除此之外，在眾多其他新輔助治療方案之中，ICIs單藥也是重要選擇方案之一，對(duì)于PD-L1高表達(dá)的可手術(shù)NSCLC，可考慮行ICIs單藥新輔助治療，但切實(shí)療效仍有待大型III期臨床試驗(yàn)的結(jié)果。另外，PD-1/L1抑制劑+CTLA-4抑制劑的雙免疫治療，尚需大樣本研究證實(shí)其在圍手術(shù)期治療中的安全性。關(guān)于新輔助免疫治療的最佳療程目前尚無結(jié)論，當(dāng)前的臨床研究大多經(jīng)驗(yàn)性地選擇在術(shù)前進(jìn)行2個(gè)-4個(gè)周期的新輔助治療。

目前關(guān)于NSCLC圍手術(shù)期免疫治療的III期臨床研究，更熱衷于在術(shù)前完成3個(gè)-4個(gè)周期的化療聯(lián)合免疫新輔助治療，術(shù)后進(jìn)行免疫單藥聯(lián)合/不聯(lián)合化療的輔助治療。對(duì)于術(shù)前未經(jīng)治療，直接手術(shù)的Ib期-IIIa期NSCLC來說，目前的III期臨床研究很少采用化療聯(lián)合免疫的輔助治療的方案，而是更傾向于采用序貫治療，比如IMpower010和ALCHEMIST研究，均設(shè)計(jì)了標(biāo)準(zhǔn)術(shù)后輔助化療4個(gè)周期之后序貫免疫單藥維持治療組。然而考慮到圍手術(shù)期化療對(duì)于術(shù)后5年生存率的改善僅有5%，效果甚微，因此ANVIL、PEARLS、BR.31這三項(xiàng)研究，均將術(shù)后輔助化療設(shè)計(jì)為可選項(xiàng)，而免疫單藥維持治療的時(shí)間均設(shè)計(jì)為1年。

總而言之，圍手術(shù)期免疫治療的方案選擇，暫無高級(jí)別的循證醫(yī)學(xué)證據(jù)支持。前期結(jié)果表明，新輔助免疫聯(lián)合化療取得了較好的病理緩解率，但高M(jìn)PR率/pCR率能否轉(zhuǎn)化為生存獲益，尚需等待III期臨床試驗(yàn)的研究結(jié)果證實(shí)。而對(duì)于術(shù)后輔助治療來說，生存指標(biāo)是最重要的評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)，而目前的術(shù)后輔助研究大多需2024年以后才能完成，在得到結(jié)論之前，無論是化療聯(lián)合ICIs、化療序貫ICIs、或是單藥/雙藥ICIs，都值得嘗試和探索。

1.4 圍手術(shù)期irAE

1.4.1 術(shù)前irAE 新輔助免疫治療多在2個(gè)-4個(gè)周期完成，一些小樣本的II期臨床研究，重點(diǎn)探索了免疫治療對(duì)于外科手術(shù)的影響。LCMC3研究[28]初步匯報(bào)了101例早期可切除NSCLC患者，術(shù)前2個(gè)周期Atezolizumab之后，3級(jí)-4級(jí)不良反應(yīng)發(fā)生率為29%，主要為疲勞、發(fā)熱、食欲減退、轉(zhuǎn)氨酶升高、惡心、關(guān)節(jié)痛、流感樣癥狀、腹瀉、肺炎、貧血等，但患者總體耐受良好，未出現(xiàn)手術(shù)延遲。NEOSTAR研究[17]評(píng)估了Nivolumab單藥對(duì)比Nivolumab聯(lián)合Ipilimumab雙藥免疫新輔助治療，兩組之間不良反應(yīng)發(fā)生率無顯著差異，3級(jí)-5級(jí)不良反應(yīng)的發(fā)生率：高鎂血癥為4%、低氧血癥為4%、嚴(yán)重腹瀉為4%、低鈉血癥為4%，其中單藥免疫組有1例患者由于嚴(yán)重不良反應(yīng)未接受手術(shù)，而雙藥免疫組有4例患者最終未接受手術(shù)。

1.4.2 術(shù)中中轉(zhuǎn)開胸率 一項(xiàng)評(píng)估20例Nivolumab單藥新輔助免疫治療可切除NSCLC（Ia期-IIIa期）患者安全性的研究[31]顯示，13例術(shù)前預(yù)計(jì)接受微創(chuàng)治療（胸腔鏡或機(jī)器人手術(shù)）患者新輔助免疫治療后，7例（53.8%）最終因肺門炎癥或纖維化轉(zhuǎn)為開胸手術(shù)，其中Ia期患者轉(zhuǎn)換率為25%（1/4），Ib期-IIIa期患者轉(zhuǎn)換率高達(dá)67%（6/9）。手術(shù)時(shí)間（228 min）、術(shù)中出血量（100 mL）與新輔助化療無顯著差異。

1.4.3 術(shù)后irAE及并發(fā)癥 一項(xiàng)納入20例Nivolumab新輔助免疫單藥治療NSCLC的研究中[31]，術(shù)后房性心律失常發(fā)生率約30%（6/20），心肌梗死為5%（1/20），肺部感染為5%（1/20），肺栓塞為5%（1/20），膿胸為5%（1/20）。NEOSTAR研究顯示[28]，術(shù)前單藥Nivolumab治療2個(gè)周期，術(shù)后并發(fā)癥的發(fā)生率：持續(xù)肺漏氣為22%、支氣管胸膜瘺為9%、膿胸為4%、肺部感染為4%、非特異性肺炎為4%。NADIM研究[6]最新匯報(bào)的結(jié)果顯示，術(shù)前Nivolumab聯(lián)合卡鉑紫杉醇方案化療3個(gè)周期后，術(shù)后并發(fā)癥發(fā)生率為17.1%（7/41），包括心律失常、持續(xù)肺漏氣、呼吸道感染、術(shù)后疼痛、喉返神經(jīng)麻痹、血小板減低、術(shù)后肺部感染、下肢蜂窩織炎、房顫。

總體而言，可手術(shù)NSCLC患者的新輔助免疫治療相對(duì)安全，免疫單藥治療所有級(jí)別和≥3級(jí)AE發(fā)生率分別為23%-57%和4.5%-13%。但目前新輔助免疫治療幾乎均為I期/II期小樣本探索性研究，隨訪時(shí)間較短，數(shù)據(jù)不完整，對(duì)于新輔助免疫治療相關(guān)irAE無法窺其全貌，仍需待更多大規(guī)模、前瞻性、長期隨訪研究結(jié)果披露。既往的經(jīng)驗(yàn)和數(shù)據(jù)告訴我們，在晚期腫瘤患者中，多種irAE類型均有出現(xiàn)的可能，影響患者預(yù)后；而對(duì)于可手術(shù)的肺癌患者，圍手術(shù)期irAE也必然會(huì)對(duì)其后續(xù)治療產(chǎn)生深遠(yuǎn)影響。因此，良好而規(guī)范的圍手術(shù)期免疫不良反應(yīng)管理，不僅能夠保證整體治療方案的順利實(shí)施，也會(huì)對(duì)患者臨床結(jié)局的改善起到積極正向的作用，廣大的肺癌從業(yè)臨床醫(yī)生應(yīng)給予足夠的重視。

2 irAE治療

2.1 irAE分級(jí) 免疫檢查點(diǎn)抑制劑對(duì)T細(xì)胞功能的激活會(huì)導(dǎo)致一系列炎癥性不良事件的發(fā)生，對(duì)其確切的病理生理學(xué)機(jī)制尚未完全了解，目前認(rèn)為irAE可能通過自身反應(yīng)性T細(xì)胞，自身抗體和細(xì)胞因子等多種途徑產(chǎn)生。irAE涉及全身多個(gè)系統(tǒng)及器官，具體分級(jí)根據(jù)受累靶器官不同而有所差異，一般而言，1級(jí)-2級(jí)不良反應(yīng)無需住院治療，患者無癥狀或癥狀輕微；3級(jí)不良反應(yīng)需住院治療，患者出現(xiàn)顯著癥狀或癥狀持續(xù)加重；4級(jí)不良反應(yīng)需考慮收入重癥監(jiān)護(hù)病房治療，患者出現(xiàn)威脅生命的癥狀或體征（表5）。

表5 irAE分級(jí)（續(xù)表）Tab 5 irAE classification (continued)

表5 irAE分級(jí)（續(xù)表）Tab 5 irAE classification (continued)

2.2 一般原則 ①堅(jiān)持以“預(yù)防、評(píng)估、檢查、治療、監(jiān)測”作為免疫檢查點(diǎn)抑制劑安全管理的重要原則，做到早期發(fā)現(xiàn)、準(zhǔn)確診斷、精準(zhǔn)治療；②鼓勵(lì)與特定疾病的?？漆t(yī)生密切協(xié)商；復(fù)雜病例或多系統(tǒng)irAE可能需要轉(zhuǎn)診至三級(jí)醫(yī)療機(jī)構(gòu)進(jìn)行診治，對(duì)于危重癥irAE需爭分奪秒，避免延誤最佳治療時(shí)機(jī)；③出現(xiàn)≥2級(jí)irAE應(yīng)暫停ICIs治療，若癥狀或/和實(shí)驗(yàn)室檢驗(yàn)降至1級(jí)及以下可恢復(fù)治療；若癥狀持續(xù)＞1周，應(yīng)開始糖皮質(zhì)激素（glucocorticoid, GC）治療；④出現(xiàn)3級(jí)-4級(jí)irAE患者，應(yīng)給與GC治療，癥狀逐步恢復(fù)至1級(jí)及以下后開始減量，總體療程一般維持在4周-6周；⑤對(duì)于出現(xiàn)4級(jí)irAE（非替代治療可控制的內(nèi)分泌irAE）患者，需永久停用ICIs治療；對(duì)于≥2級(jí)irAE持續(xù)6周以上、GC無法在12周內(nèi)減量至潑尼松10 mg以下的患者也許考慮永久停用ICIs治療；⑥若靜脈GC≥3 d（72 h）癥狀無改善患者，應(yīng)考慮免疫調(diào)節(jié)劑或其他方案治療；⑦在ICIs治療過程中，允許使用滅活或滅活制劑的疫苗，但不建議在ICIs治療期間接種活疫苗。

2.3 預(yù)防原則 ①在大劑量GC（1 mg/kg/d-2 mg/kg/d），尤其是沖擊量GC期間或者合并消化道出血高危因素的患者，考慮加用質(zhì)子泵抑制劑或H2受體阻滯劑；②對(duì)于潑尼松≥20 mg/d，持續(xù)4周或4周以上者，需考慮預(yù)防卡氏肺孢子蟲肺炎；對(duì)更長時(shí)間使用GC（潑尼松＞20 mg/d，持續(xù)6周-8周以上）的患者，可考慮使用抗真菌藥物預(yù)防真菌感染；③長期使用GC的患者有發(fā)生骨質(zhì)疏松癥的風(fēng)險(xiǎn)，推薦口服補(bǔ)充維生素D和鈣劑，并監(jiān)測骨代謝指標(biāo)，必要時(shí)考慮加用抗骨質(zhì)疏松藥物治療；④GC使用期間，應(yīng)注意患者宣教，避免人多密集場所或避免接觸感染源；加強(qiáng)個(gè)人防護(hù)（戴口罩、勤洗手等）；注意飲食衛(wèi)生及食量控制，避免大幅度體重增加；監(jiān)測血糖、血壓、電解質(zhì)等。

2.4 GC使用原則 GC是由腎上腺皮質(zhì)分泌的甾體類激素，對(duì)機(jī)體的發(fā)育、生長、代謝以及免疫功能等方面起著重要調(diào)節(jié)作用，具有抗炎、抗過敏、抗休克、免疫調(diào)節(jié)等功能。通常認(rèn)為，GC通過經(jīng)典的基因組效應(yīng)（轉(zhuǎn)錄機(jī)制）發(fā)揮作用，即脂溶性GC可以自由或經(jīng)轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白透過細(xì)胞膜進(jìn)入細(xì)胞內(nèi)，與胞漿內(nèi)糖皮質(zhì)激素受體α結(jié)合，導(dǎo)致胞漿內(nèi)糖皮質(zhì)激素受體α構(gòu)象改變，與熱休克蛋白90（heat shock protein 90, HSP90）、HSP70、HSP56、HSP40等分子伴侶解離。解離后的分子伴侶與靶基因特異序列激素反應(yīng)原件（glucocorticoid response elements, GRE）或負(fù)性糖皮質(zhì)激素反應(yīng)原件（negative glucocorticoid response elements,nGRE）相結(jié)合，影響細(xì)胞核的轉(zhuǎn)錄和翻譯過程，上調(diào)免疫蛋白的合成，下調(diào)炎癥介質(zhì)的釋放，從而完成抗炎、免疫調(diào)節(jié)。因基因轉(zhuǎn)錄和蛋白質(zhì)合成需要一定的時(shí)間，因此經(jīng)典的基因組效應(yīng)需要數(shù)小時(shí)或數(shù)天產(chǎn)生顯著臨床作用。GC的非基因組效應(yīng)（非轉(zhuǎn)錄機(jī)制）可與特異性的糖皮質(zhì)激素受體作用和（或）與細(xì)胞膜的物理化學(xué)作用和（或）與細(xì)胞漿中經(jīng)典糖皮質(zhì)激素受體的特異性作用，最終達(dá)到快速（幾秒鐘或數(shù)分鐘）起效的生理或藥理作用。因而，不同種類的GC具有不同強(qiáng)度和不同速度的效力及毒副作用（表6）。根據(jù)GC的藥代動(dòng)力學(xué)特征，按照半衰期長短，GC可分為短效、中效及長效（表6）。大多數(shù)口服GC 30 min即可吸收，口服生物利用度較高。

表6 激素種類及其藥代動(dòng)力學(xué)特征Tab 6 Hormone species andtheir pharmacokinetic characteristics

臨床上irAE治療很大程度上依賴于早期使用GC，目前國內(nèi)外各大指南對(duì)于GC劑量及療程意見大致相同，個(gè)別存在細(xì)節(jié)差異，具體可參考表7?？傮w而言，對(duì)于1級(jí)irAE不推薦應(yīng)用GC或免疫調(diào)節(jié)劑，無需暫停ICIs；對(duì)于2級(jí)irAE需暫停ICIs，建議局部或全身中等量中效GC（0.5 mg/kg/d-1 mg/kg/d）；3級(jí)-4級(jí)irAE需永久停用ICIs，建議全身大劑量乃至沖擊劑量中效GC，可在GC應(yīng)用后3 d-5 d內(nèi)根據(jù)癥狀加用免疫調(diào)節(jié)劑或其他治療手段。

表7 NCCN指南、ESMO指南、SITC指南、CSCO指南中irAE治療糖皮質(zhì)激素起始劑量建議Tab 7 Suggestions on initial dose of glucocorticoid for irAE treatment in NCCN guidelines, ESMO guidelines, SITC guidelines andCSCOguidelines

表7 NCCN指南、ESMO指南、SITC指南、CSCO指南中irAE治療糖皮質(zhì)激素起始劑量建議（續(xù)表）Tab 7 Suggestions on initial dose of glucocorticoid for irAE treatment in NCCN guidelines, ESMO guidelines, SITC guidelines andCSCOguidelines (continued)

2.5 靜注免疫球蛋白（intravenous immunoglobulin, IVIG）IVIG來自于正常人血漿，是一類由二硫鍵連接四條肽鏈組成的結(jié)構(gòu)對(duì)稱的具有抗體活性的球蛋白，其中兩條長鏈稱為重鏈（heavy chain，H鏈），兩條短鏈稱為輕鏈（light chain，L鏈）；重鏈分為μ（IgM）、γ（IgG）、α（IgA）、δ（IgD）、ε（IgE），輕鏈分為κ型和λ型。IVIG通過抑制致病性自身抗體的產(chǎn)生、抑制補(bǔ)體產(chǎn)生、抑制Fc受體、下調(diào)致病性細(xì)胞因子和黏附分子、抑制T細(xì)胞功能等多種機(jī)制，達(dá)到免疫調(diào)節(jié)作用，被廣泛用于各種重癥irAE的治療，包括格林巴利綜合征、重癥肌無力、大皰性皮疹、SJS/TEN、DRESS、血小板減少等抗體介導(dǎo)或伴炎癥反應(yīng)的irAE。

初次應(yīng)用，總劑量為2 g/kg，可3 d-5 d內(nèi)分次給予，目前臨床多采用400 mg/kg/d，連用3 d-5 d為1個(gè)療程，若疾病復(fù)發(fā)，可重復(fù)此療程。IVIG需緩慢靜脈輸注，開始為1 mL/min，最快不超過3 mL/min；應(yīng)單獨(dú)應(yīng)用，不應(yīng)和其他藥品混合滴注；藥品開啟后，應(yīng)一次性輸注完畢，不得分次或給予第二人輸注。

IVIG是一種相對(duì)安全的治療藥物，副作用發(fā)生率為1%，常見副作用包括頭痛、脊背疼痛、惡心、嘔吐、腹瀉、面部潮紅、發(fā)熱、寒戰(zhàn)、呼吸急促、胸悶、低血壓、高血壓及皮疹。不良反應(yīng)多為暫時(shí)性，通常發(fā)生在第一次或第二次輸注時(shí)，且與靜滴速度過快、使用不同廠家制劑相關(guān)。減慢輸注速度反應(yīng)可減輕，極少情況下需在輸注前30 min給與小劑量GC或抗組胺藥物。因IVIG中含有少量IgA，先天性IgA缺乏癥患者易出現(xiàn)過敏反應(yīng)，需嚴(yán)格慎用/禁用。

2.6 其他治療藥物/方法 因?qū)τ趪中g(shù)期患者，長期中等劑量及以上劑量GC可能增加感染或延遲愈合，經(jīng)多學(xué)科討論后，對(duì)于重癥irAE可早期采用多種手段聯(lián)合治療。

2.6.1 腫瘤壞死因子α（tumor necrosis factor-α, TNF-α）抑制劑 ①48 h-72 h內(nèi)對(duì)GC治療無反應(yīng)的重癥irAE，可早期（72 h內(nèi)）開始TNF-α抑制劑治療（如英夫利昔單抗5 mg/kg；阿達(dá)木單抗、依那西普也有個(gè)案報(bào)道）；②需要對(duì)接受GC和英夫利昔單抗治療的患者進(jìn)行密切監(jiān)測和隨訪，以評(píng)估療效。根據(jù)需要可考慮2周、6周后重復(fù)給藥；③英夫利昔單抗有再次激活乙型肝炎病毒的潛在風(fēng)險(xiǎn)，因此在接受TNF-α抑制劑治療前需要檢測乙型和丙型肝炎病毒，且對(duì)于HBV/HCV攜帶者需要在治療期間和治療結(jié)束后數(shù)月動(dòng)態(tài)監(jiān)測；④英夫利昔單抗有激活結(jié)核病（tuberculosis, TB）的風(fēng)險(xiǎn)。在開始TNF抑制劑治療前需檢測潛伏性/活動(dòng)性TB；在緊急情況下需要給予抗TNF-α抑制劑治療時(shí)，無需等待TB的檢測結(jié)果。

2.6.2 白細(xì)胞介素6受體（interleukin-6 receptor, IL-6R）抑制劑 ①48 h-72 h內(nèi)對(duì)GC治療無反應(yīng)的嚴(yán)重irAE患者，評(píng)估存在炎癥狀態(tài)后 ，可早期（72 h內(nèi)）開始IL-6R抑制劑治療（如托珠單抗4 mg/kg-8 mg/kg）；根據(jù)需要可考慮8 h后重復(fù)應(yīng)用，24 h不可超過3次；②慢性或復(fù)發(fā)性感染患者需慎用，對(duì)于存在結(jié)核感染、侵襲性真菌感染、細(xì)菌感染、病毒感染和其他機(jī)會(huì)性感染患者，需在應(yīng)用托珠單抗前進(jìn)行充分抗感染治療；應(yīng)用過程中密切監(jiān)測患者血液學(xué)指標(biāo)、肝腎功能。

2.6.3 抗CD20（cluster of differentiation 20）單抗 ①CD20是一種由MS4A1基因編碼位于B淋巴細(xì)胞表面的跨膜磷脂蛋白。CD20作為B細(xì)胞的表面抗原，可標(biāo)記前B細(xì)胞到成熟B細(xì)胞階段，在造血干細(xì)胞、祖B細(xì)胞及成熟漿細(xì)胞表面不表達(dá)；②以CD20為靶點(diǎn)的單克隆抗體殺傷腫瘤機(jī)制主要包括：①抗體依賴的細(xì)胞毒作用（antibody dependent cell mediated cytotoxicity, ADCC）、補(bǔ)體依賴的細(xì)胞毒作用（complement dependent cytotoxicity, CDC）以及單克隆抗體與CD20分子結(jié)合引起的直接效應(yīng)，包括抑制細(xì)胞生長、改變細(xì)胞周期以及凋亡；③目前NCCN指南推薦利妥昔單抗用于治療GC耐藥大皰性皮炎、難治性神經(jīng)損害（重癥肌無力、無菌性腦膜炎、腦炎）；④用法：1)大皰性皮炎：利妥昔單抗1,000 mg，Q2w，4 wk→500 mg，12月/次或18月/次；2)神經(jīng)損害：利妥昔單抗375 mg/m2，Qw，4 wk或500 mg/m2，Q2w，4 wk。

2.6.4 霉酚酸酯（mycophenolate mofetil, MMF） ①M(fèi)MF口服后在體內(nèi)抑制次黃嘌呤核苷磷酸脫氫酶，使鳥嘌呤核苷酸合成減少，因而能選擇性抑制T、B淋巴細(xì)胞的增殖和功能；②對(duì)于難治性肝炎、肺炎、大皰性疾病的irAE患者可考慮應(yīng)用1 g/d-2 g/d，分2次口服，后續(xù)可根據(jù)患者癥狀變化及?？漆t(yī)師會(huì)診意見調(diào)量；③可出現(xiàn)胃腸道反應(yīng)，藥物減量或停用后可明顯緩解；具有致畸作用；長期應(yīng)用可繼發(fā)機(jī)會(huì)性感染。

2.6.5 環(huán)孢素A（cyclosporin A, CsA） ①環(huán)孢素是一種從真菌代謝產(chǎn)物中提取的含有11個(gè)氨基酸的環(huán)狀多肽，其與細(xì)胞內(nèi)免疫嗜素親環(huán)蛋白結(jié)合，抑制Th細(xì)胞活化，IL-2的反應(yīng)性，進(jìn)一步影響B(tài)淋巴細(xì)胞分化，抑制由其介導(dǎo)的免疫反應(yīng)；②目前指南建議用于治療ICIs引起的再生障礙性貧血、難治性腎損害、難治性神經(jīng)損害；③初始劑量4 mg/kg/d-5 mg/kg/d，分2次口服（Q12h），起效后緩慢減量至2 mg/kg/d-3 mg/kg/d；對(duì)于血清肌酐升高的患者，初始劑量為2.5 mg/kg/d；使用過程中血清肌酐較基礎(chǔ)值升高30%，則應(yīng)考慮減量（0.5 mg/kg/d-1.0 mg/kg/d）。監(jiān)測血藥谷濃度，安全窗100 ng/mL-200 ng/mL；④環(huán)孢素可引起腎小管間質(zhì)及腎血管的結(jié)構(gòu)和功能改變，導(dǎo)致腎間質(zhì)纖維化、血管透明樣變性、腎小球硬化等腎毒性；其中急性腎毒性多于血流動(dòng)力學(xué)下降相關(guān)，減量或停藥后可緩慢恢復(fù)；⑤對(duì)于存在水痘、帶狀皰疹等病毒感染患者需禁用。

2.6.6 血漿置換 ①血漿中存在各種分子質(zhì)量不等的生理物質(zhì)和致病因子，血漿置換可通過膜式血漿分離或離心式血漿分離的方法，從全血中分離出異常血漿，以清除其中含有的致病因子（如毒性物質(zhì)、細(xì)胞因子、炎癥介質(zhì)等），同時(shí)向體內(nèi)補(bǔ)充等量新鮮血漿或其他替代品，達(dá)到暫時(shí)減輕和治療疾病的目的；②血漿置換通過去除細(xì)胞免疫和體液免疫的抑制因子，可暫時(shí)達(dá)到恢復(fù)免疫功能的作用，并促進(jìn)T細(xì)胞亞群恢復(fù)正常比例。輸入的免疫球蛋白分子的Fc段可暫時(shí)性封閉單核細(xì)胞和巨噬細(xì)胞的Fc受體，減少單核細(xì)胞和巨噬細(xì)胞對(duì)結(jié)合有特異性抗體的靶細(xì)胞的結(jié)合和損傷。因此，血漿置換

對(duì)大多數(shù)疾病都并非病因性治療，只是比藥物更迅速、更有效的降低致病因子的濃度，終止由此導(dǎo)致的損害，使疾病得以暫時(shí)性緩解；③目前NCCN指南推薦用于重癥肌無力、格林巴利綜合征、免疫性腦炎、橫斷性脊髓炎等神經(jīng)系統(tǒng)疾病，通常作為二線治療方案。現(xiàn)對(duì)于重癥或進(jìn)展迅速的神經(jīng)系統(tǒng)irAE的治療成功率參差不齊；④由于體外循環(huán)容量過大或回輸液膠體滲透壓偏低等在體外循環(huán)開始1 h之內(nèi)可能出現(xiàn)低血壓；因血漿置換過程中需應(yīng)用肝素抗凝，體外循環(huán)30 min后可能出現(xiàn)穿刺部位滲血、血腫、消化道出血等；體外循環(huán)時(shí)肝素用量不足或血流不暢、中斷或血流量過小或高齡患者，體外循環(huán)過程中可能出現(xiàn)血漿分離及管路阻塞等；對(duì)肝素、魚精蛋白過敏患者禁用。

目前irAE治療中涉及的還包括環(huán)磷酰胺、甲氨蝶呤、柳氮磺胺吡啶、來氟米特、艾曲波帕等藥物，但多為個(gè)案報(bào)道，尚未形成共識(shí)或診療意見，臨床治療過程中對(duì)于部分難治性irAE經(jīng)多學(xué)科討論后給予個(gè)體化治療。

3 irAE監(jiān)測

一旦開啟ICIs治療，需全程考慮irAE可能性，包括治療中癥狀及檢查檢驗(yàn)結(jié)果的動(dòng)態(tài)管理、治療后長時(shí)間隨訪、irAE治療期間療效及并發(fā)癥。

3.1 ICIs治療中監(jiān)測 在ICIs治療過程中，需要定期對(duì)機(jī)體功能狀態(tài)和臟器功能進(jìn)行檢測，從而早期、及時(shí)發(fā)現(xiàn)毒性（表4）。

3.2 ICIs治療后監(jiān)測 是指ICIs治療結(jié)束一段時(shí)間內(nèi)，定期或不定期對(duì)機(jī)體功能狀態(tài)和臟器功能進(jìn)行檢測，從而發(fā)現(xiàn)一些遲發(fā)性毒性。部分毒性出現(xiàn)時(shí)間較晚，尤其是腎功能、垂體功能，目前認(rèn)為患者在ICIs治療結(jié)束后，至少監(jiān)測隨訪1年。

3.3 GC及免疫調(diào)節(jié)劑治療后監(jiān)測 是指因irAE應(yīng)用GC或免疫調(diào)節(jié)劑治療后，定期對(duì)irAE癥狀、體征及異常檢查檢驗(yàn)治療進(jìn)行評(píng)估和檢測，同時(shí)包括對(duì)GC或免疫調(diào)節(jié)劑相關(guān)副作用及機(jī)會(huì)性感染的監(jiān)測。

建議至少每72 h對(duì)患者相關(guān)irAE癥狀、體征及檢查檢驗(yàn)指標(biāo)進(jìn)行評(píng)估，重新分級(jí)，調(diào)整治療方案及決策。對(duì)于重癥及危重癥患者，評(píng)估間隔應(yīng)進(jìn)一步縮小，24 h或48 h。

應(yīng)用GC患者，副作用發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)與GC劑量及療程呈正相關(guān)，低劑量短時(shí)間GC副作用風(fēng)險(xiǎn)明顯減低?；颊叩谝淮问褂肎C后，即可出現(xiàn)神經(jīng)精神癥狀，3 d左右出現(xiàn)水鈉潴留、電解質(zhì)紊亂、心率增快、血壓升高等情況，1周內(nèi)出現(xiàn)血糖升高，3周或更長時(shí)間出現(xiàn)機(jī)會(huì)性感染，8周或更長時(shí)間出現(xiàn)真菌感染、骨質(zhì)疏松等，12周以上可出現(xiàn)Cushing綜合征、腎上腺皮質(zhì)功能抑制等內(nèi)分泌疾病。使用GC和（或）免疫調(diào)節(jié)劑期間，嚴(yán)密監(jiān)測新發(fā)感染或潛伏感染的激活（表8）。

表8 GC及免疫抑制劑治療合并感染臨床診斷及治療建議Tab 8 Clinical diagnosis and treatment suggestions of GC and immunosuppressant in the treatment of complicated infection

4 危重及難治性irAE的管理

盡管輕度irAE（1級(jí)-2級(jí)）和大部分3級(jí)-4級(jí)的irAE經(jīng)過早期GC的治療后可控制良好，但仍有一小部分irAE臨床表現(xiàn)嚴(yán)重或不能通過類固醇有效控制，屬于危重或難治類型，患者后續(xù)可能因irAE未控制、類固醇使用繼發(fā)的不良反應(yīng)或原發(fā)腫瘤進(jìn)展等原因危及生命。2018年發(fā)表在JAMA Oncology期刊上的一篇綜述針對(duì)致死性irAE的發(fā)生情況進(jìn)行了分析和總結(jié)[32]，研究共篩選了31,059例免疫相關(guān)不良事件報(bào)告，其中613例為致死性irAE。不同治療藥物的致死性irAE的發(fā)生類型不同，其中接受Ipilimumab單藥治療的患者中，最常見的致死性irAE為結(jié)腸炎/腹瀉（70%），而接受抗PD-1/PD-L1抑制劑單藥治療的患者中最常見的為肺炎（35%），其次為肝炎（22%）、神經(jīng)系統(tǒng)毒性（15%），其他還包括皮膚病等（8%）。另外，免疫聯(lián)合治療常見的致死性irAE是結(jié)腸炎（37%）和心肌炎（25%）。在所有致死性irAE中，心肌炎的致死率最高（39.7%）。因此，針對(duì)這些危重及難治性irAE的相關(guān)研究進(jìn)展進(jìn)行了總結(jié)，以期為臨床專家提供參考依據(jù)。

4.1 免疫相關(guān)性肺炎 近來年，隨著免疫治療適應(yīng)癥的擴(kuò)大，更多復(fù)雜的方案使用，使得免疫相關(guān)性肺炎的發(fā)生率有所增加，且致死率也逐漸升高。Moey等[33]對(duì)VigIbase數(shù)據(jù)庫和全球藥品安全性病例報(bào)告（individual case safety report, ICSR）數(shù)據(jù)庫中致死性免疫相關(guān)肺炎的發(fā)生情況進(jìn)行了匯總顯示，2010年-2014年期間致死性免疫相關(guān)肺炎的發(fā)生率為1例/月，而在2017年-2018年期間已經(jīng)升高至10例/月，免疫治療相關(guān)肺炎發(fā)生的中位時(shí)間為2.1個(gè)月，且致死性肺炎的發(fā)生時(shí)間較非致死性肺炎要更早（平均24 d vs 53 d；P＜0.000,1）。因此，臨床上需重點(diǎn)關(guān)注，早期識(shí)別，給與及時(shí)干預(yù)。

對(duì)于3級(jí)及以上肺炎，推薦收入重癥加強(qiáng)護(hù)理病房（intensive care unit, ICU）治療，行支氣管鏡和支氣管肺泡灌洗以評(píng)價(jià)肺部情況，對(duì)于不典型病變可考慮進(jìn)行活檢。對(duì)于經(jīng)驗(yàn)性使用廣譜抗生素，予以大劑量靜脈類固醇激素治療［如（甲基）潑尼松龍1 mg/kg/d-4 mg/kg/d或等效藥物］，根據(jù)患者癥狀及影像改善情況，逐步減量。10%-15%的患者對(duì)激素治療可能不敏感，建議對(duì)皮質(zhì)類固醇治療2 d無好轉(zhuǎn)的患者加用免疫抑制劑治療，可選擇英夫利西單抗、霉酚酸酯或環(huán)磷酰胺。指南均建議GC減量應(yīng)該非常緩慢謹(jǐn)慎，4周-8周逐漸減停。建議可靜脈注射免疫球蛋白，建議ICU的支持，支氣管鏡檢查指導(dǎo)治療應(yīng)該成為常規(guī)，可以糾正經(jīng)驗(yàn)治療的偏差[34]。

4.2 免疫相關(guān)性心臟毒性 已報(bào)道的不良反應(yīng)包括心肌病變（心肌炎為主）、心包疾病、心律失常、急性冠脈綜合征和瓣膜病變等。心臟不良事件具有高致死性，其中心肌炎的致死率高達(dá)39.7%-50%，心包疾病的致死率可達(dá)21%[35]。治療前應(yīng)進(jìn)行詳細(xì)心血管相關(guān)基線檢查（表4），發(fā)生嚴(yán)重心臟毒性需立即請心內(nèi)科會(huì)診，完善心電圖檢查、心肌損傷標(biāo)志物（肌酸激酶和肌鈣蛋白）、炎性標(biāo)志物（紅細(xì)胞沉降率、C反應(yīng)蛋白、白細(xì)胞等）、甲狀腺功能，并動(dòng)態(tài)觀察心電圖、心肌損傷標(biāo)志物（肌酸激酶和肌鈣蛋白）的變化，完成心臟彩超和（或）心肌增強(qiáng)MRI檢查。如明確有心肌損害，應(yīng)給予患者持續(xù)心電監(jiān)護(hù)，停用ICIs。如考慮為重癥心肌炎，應(yīng)立即給予甲基潑尼松龍沖擊，1 g/d，持續(xù)3 d-5 d，NCCN/美國臨床腫瘤學(xué)會(huì)（American Society of Clinical Oncology,ASCO）/CSCO指南均推薦治療至心功能恢復(fù)基線后，在4周-6周內(nèi)逐漸減量。激素治療24 h無改善時(shí)考慮加用免疫球蛋白、抗胸腺細(xì)胞球蛋白（antithymocyte globulin,ATG）、IL-6R抑制劑、英夫利昔單抗（但應(yīng)注意的是，英夫利昔單抗與心力衰竭有關(guān)，對(duì)中-重度心力衰竭患者禁用大劑量英夫利昔單抗）等。如出現(xiàn)心包炎，在大劑量GC治療的基礎(chǔ)上，應(yīng)警惕心包填塞。嚴(yán)重心臟相關(guān)毒性反應(yīng)在給予免疫抑制治療的同時(shí)，需嚴(yán)密心電監(jiān)護(hù)、維持電解質(zhì)平衡、調(diào)整容量負(fù)荷，及時(shí)調(diào)整抗心力衰竭或抗心律失常的藥物和器械治療也尤為重要[34]。

4.3 免疫相關(guān)性神經(jīng)系統(tǒng)不良反應(yīng) 免疫相關(guān)神經(jīng)系統(tǒng)的發(fā)生率大約為3.8%-12%，其中CTLA-4聯(lián)合PD-1治療的發(fā)生率最高。與心臟毒性類似，嚴(yán)重神經(jīng)系統(tǒng)的發(fā)生率并不高（1%以下），但其致死率可達(dá)15%。嚴(yán)重的神經(jīng)毒性及其基本的處理原則包括：①格蘭巴雷綜合癥（Gran Barre syndrome, GBS）：2級(jí)癥狀即需永久停止ICIs，住院或入住ICU監(jiān)護(hù)病房，密切監(jiān)測神經(jīng)系統(tǒng)癥狀和呼吸功能，請神內(nèi)科會(huì)診?？梢允褂妹庖咔虻鞍?，0.4 g/kg/d進(jìn)行治療，或者采用血漿置換，連續(xù)5 d。對(duì)疼痛患者，給予非阿片類藥物治療疼痛；②重癥肌無力：3級(jí)以上需要永久停止ICIs，住院治療，甲基潑尼松龍起始量為1 mg/kg/d-2 mg/kg/d（根據(jù)病情調(diào)整劑量）。同時(shí)應(yīng)避免使用可能加重肌無力的藥物（如β-受體阻滯劑、含鎂離子藥物、喹諾酮類、氨基糖苷類及大環(huán)內(nèi)酯類抗生素等）。治療效果不佳時(shí)免疫球蛋白0.4 g/kg/d或者血置換，連續(xù)5 d。治療過程中需要密切注意肺功能、神經(jīng)系統(tǒng)癥狀變化；③無菌性腦膜炎：3級(jí)以上需要永久停止ICIs，住院治療。在腦脊液結(jié)果明確以前，考慮靜脈注射無環(huán)鳥苷直至獲得聚合酶鏈反應(yīng)（polymerase chain reaction, PCR）結(jié)果，或靜脈給予阿昔洛韋抗病毒治療。除外細(xì)菌和病毒感染，密切監(jiān)控而不使用GC。如果出現(xiàn)中重度癥狀，試驗(yàn)性應(yīng)用甲基潑尼松龍1 mg/kg/d-2 mg/kg/d治療腦炎。如診斷明確甲基潑尼松龍1 mg/kg/d-2 mg/kg/d，如果癥狀嚴(yán)重或者出現(xiàn)寡克隆帶，給予甲基潑尼松龍，1 g/d，連續(xù)3 d-5 d，即GC增量。同時(shí)給予免疫球蛋白，0.4 g/kg/d，連續(xù)5 d；④橫斷性脊髓炎：永久停止ICIs，請神經(jīng)內(nèi)科會(huì)診，給予甲基潑尼松龍2 mg/kg/d，根據(jù)病情，可給予沖擊劑量甲基潑尼松龍1 g/d，連續(xù)3 d-5 d，免疫球蛋白0.4 g/kg/d，連續(xù)5 d，或者血漿置換[34]。

4.4 免疫相關(guān)性皮膚不良反應(yīng) 根據(jù)現(xiàn)有指南/共識(shí)，危重型皮疹定義為大皰性皮炎、Stevens-Johnson綜合征（Stevens Johnson syndrome, SJS）即中毒性表皮壞死松解癥（SJS/toxic epidermal necrolysis, SJS/TEN）和伴嗜酸粒細(xì)胞增多和系統(tǒng)癥狀的藥疹（drug rash with eosinophilia and systemic symptoms, DRESS），多為3級(jí)-4級(jí)毒性，并可同時(shí)出現(xiàn)。治療策略包括永久停用ICIs，潑尼松/甲基潑尼松龍1 mg/kg/d-2 mg/kg/d，需要住院治療。

在真實(shí)世界中，銀屑病、血管炎伴紫癜性皮疹等均可呈危重和難治性，因此鼓勵(lì)患者一出現(xiàn)癥狀即進(jìn)行報(bào)告。治療除考慮潑尼松外，硫唑嘌呤、霉酚酸酯、甲氨蝶呤、四環(huán)素類抗生素（四環(huán)素、多西環(huán)素、米諾環(huán)素等）、達(dá)普松和煙酰胺可作為有效的類固醇替代藥物。對(duì)于急性期嚴(yán)重銀屑病，可考慮應(yīng)用抗TNF-α、IL-1阻斷劑、抗IL-23和抗IL-12單抗。皮膚血管炎推薦應(yīng)用抗CD20單抗[34]。

4.5 免疫相關(guān)性消化系統(tǒng)不良反應(yīng) 危重和難治性消化系統(tǒng)毒性包括肝臟毒性、胰腺毒性（急性胰腺炎）、胃腸毒性（腹瀉/結(jié)腸炎），此外，也有關(guān)于食道炎、胃炎、十二指腸炎和小腸炎、膽管炎及胰管炎的個(gè)案報(bào)道。

肝臟毒性：通常表現(xiàn)為無癥狀性免疫相關(guān)肝炎，表現(xiàn)為谷丙轉(zhuǎn)氨酶或谷草轉(zhuǎn)氨酶升高，合并或不合并膽紅素升高，大部分患者伴有發(fā)熱。總體的治療原則是，靜脈使用GC、霉酚酸酯和他克莫司或?qū)？漆t(yī)師指導(dǎo)下治療。若肝酶及癥狀好轉(zhuǎn)，可考慮GC逐步減量；若觀察2 d-3 d，療效不佳時(shí)，ATG作為GC無效時(shí)的推薦治療，不推薦英夫利昔單抗（大多以風(fēng)險(xiǎn)過大提出警戒）。建議永久停用免疫治療。在同一類ICIs中不提倡換用，在不同類ICI中可以慎重考慮。此外，已有應(yīng)用IL-6單抗、抗CD20、抗TNF-α單抗成功的案例，最佳治療尚有待進(jìn)一步探索。

胰腺毒性（急性胰腺炎）：治療建議GC及?？浦委煟熜Р羁煽紤]霉酚酸酯。由于目前報(bào)道的病例數(shù)少，治療經(jīng)驗(yàn)不足，GC和霉酚酸酯以外的治療尚無明確推薦，但根據(jù)irAE的發(fā)病機(jī)理，特異性免疫抑制治療值得進(jìn)一步探索。

胃腸毒性：胃腸毒性主要表現(xiàn)腹瀉/結(jié)腸炎，一般發(fā)生在平均3次治療之后，也可能發(fā)生在緊隨第一次治療之后或免疫治療中止后的數(shù)月，臨床表現(xiàn)類似于慢性炎癥性腸病。接受免疫聯(lián)合治療的患者中，3度-4度腹瀉發(fā)生的風(fēng)險(xiǎn)要高于免疫單藥治療。建議對(duì)于初發(fā)初治、臨床典型的3度-4度腹瀉，無需等待腸鏡檢查即可開始GC。如48 h GC無效，可考慮加用英夫利昔單抗；如果仍無效，可考慮α4β7整合素拮抗劑維多珠單抗治療，少有建議霉酚酸酯。歐洲腫瘤內(nèi)科學(xué)會(huì)指南（European Society for Medical Oncology,ESMO）指南不排斥止瀉藥應(yīng)用，其他指南未做建議。對(duì)于長期使用GC效差的難治性腹瀉，建議需要盡快進(jìn)行腸鏡檢查，首先排除感染，抗TNF-α單抗效果不佳時(shí)還可以嘗試使用IL-6R抑制劑、IL-1抑制劑、IL-17單抗、IL-23單抗及IL-12單抗。必要時(shí)需外科手術(shù)引流術(shù)和穿孔修復(fù)術(shù)[34]。

《肺癌圍手術(shù)期免疫治療相關(guān)不良反應(yīng)管理的臨床診療建議》編審委員會(huì)成員名單（按姓氏漢語拼音排名）