冉建川，馮新程，何洪海，姚 林，尚林川

0引言

視神經(jīng)脊髓炎相關(guān)性視神經(jīng)炎(neuromyelitis optica related optic neuritis，NMO-ON)是免疫介導(dǎo)的累及中樞神經(jīng)和脊髓的致盲性疾病，臨床治療棘手，復(fù)發(fā)率高[1]。據(jù)統(tǒng)計(jì)約80%～90%患者可反復(fù)發(fā)作[2]，復(fù)發(fā)患者往往視力損傷進(jìn)一步加重，致盲致殘率高。糖皮質(zhì)激素沖擊或維持治療可避免早期復(fù)發(fā)，但糖皮質(zhì)激素副作用大，易出現(xiàn)耐藥。血漿置換(plasma exchange，PE)是治療激素耐藥的方法之一，可清除致病性自身抗體，減輕患者癥狀和復(fù)發(fā)[3]，但PE費(fèi)用昂貴，且血漿資源有限。靜脈注射免疫球蛋白(intravnous immunoglobulin，IVIG)是重度感染、免疫性疾病、神經(jīng)系統(tǒng)疾病等常用治療方法，國(guó)外報(bào)道顯示IVIG治療NMO可降低疾病復(fù)發(fā)[4]，并且IVIG更容易獲得，治療成本也顯著降低。目前國(guó)內(nèi)少有IVIG治療NMO-ON的報(bào)道，鑒于此本研究擬探討IVIG治療糖皮質(zhì)激素耐藥NMO-ON復(fù)發(fā)的療效，旨在為臨床NMO-ON治療提供參考。

1對(duì)象和方法

1.1對(duì)象前瞻性研究。選擇2016-01/2018-01我院眼科住院部收治的79例對(duì)糖皮質(zhì)激素耐藥的NMO-ON復(fù)發(fā)患者。納入標(biāo)準(zhǔn)：(1)符合國(guó)內(nèi)2014年頒布的《視神經(jīng)炎診斷和治療專(zhuān)家共識(shí)》中相關(guān)診斷標(biāo)準(zhǔn)[5]；(2)既往NMO-ON發(fā)作史經(jīng)治療視力改善后復(fù)發(fā)，復(fù)發(fā)次數(shù)≥1次；(3)復(fù)發(fā)后經(jīng)糖皮質(zhì)激素沖擊治療無(wú)效者。排除標(biāo)準(zhǔn)：(1)眼外傷、眼部感染、白內(nèi)障、青光眼等導(dǎo)致的視力下降；(2)先天性視神經(jīng)病變；(3)合并嚴(yán)重全身系統(tǒng)性疾??；(4)選擇其他方法治療者。根據(jù)治療方式將其分為兩組，IVIG組42例57眼，其中男8例13眼，女34例44眼，年齡21～68(平均40.35±6.59)歲，復(fù)發(fā)距上次治療時(shí)間1～7(平均4.26±1.65)a。裸眼視力：無(wú)光感15例20眼，光感8例14眼，眼前指數(shù)13例15眼，0.02～0.1者4例5眼，>0.1者2例3眼，水通道蛋白4抗體(aquaporin-4 immunoglobulin G antibody，AQP4-IgG)陽(yáng)性35例。PE組37例43眼，其中男6例11眼，女31例32眼，年齡19～70(平均40.01±6.75)歲。復(fù)發(fā)距上次治療時(shí)間1～6(平均4.08±1.43)a。裸眼視力：無(wú)光感14例16眼，光感7例10眼，眼前指數(shù)10例11眼，0.02～0.1者4例4眼，>0.1者2例2眼，AQP4-IgG陽(yáng)性30例。兩組患者年齡、性別、復(fù)發(fā)距上次治療時(shí)間、裸眼視力、MOG-IgG和AQP4-IgG陽(yáng)性比例比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。本研究已經(jīng)通過(guò)書(shū)面申請(qǐng)并獲得我院倫理委員會(huì)批準(zhǔn)，所有患者及其家屬均知曉研究?jī)?nèi)容流程，同意治療方案，簽署本次研究同意書(shū)和治療同意書(shū)。

1.2方法IVIG組：給予IVIG標(biāo)準(zhǔn)給藥方案，靜脈輸入靜脈注射免疫球蛋白0.4g/(kg·d)，連續(xù)治療5d。PE組：給予PE，儀器Amicus血細(xì)胞分離機(jī)，經(jīng)右股靜脈置管建立血液通路，置換血漿容量參照以下公式：血漿容量(mL)=(1-血細(xì)胞比容)×b+(c×公斤體重)，b為常數(shù)，男1530，女864，c為常數(shù)，男41，女47.2。血液流出速度50mL/min，回輸速度60mL/min，共行5次PE，置換過(guò)程中補(bǔ)充鈣劑。

觀察指標(biāo):(1)療效：采用標(biāo)準(zhǔn)對(duì)數(shù)視力表檢測(cè)，患者站或坐于視力表前5m處，保持眼與視力表處于同一高度，光線充足，檢測(cè)患眼矯正視力。視力0.02以下者評(píng)估感光和數(shù)指情況，根據(jù)矯正后視力、感光和數(shù)指情況判斷療效。顯效：治療后視力較治療前視力提高≥4行，無(wú)光感者治療后矯正視力≥0.02，有光感者治療后矯正視力≥0.1，指數(shù)患者治療后矯正視力≥0.15。有效:視力較治療前視力提高2～3行，無(wú)光感者治療后矯正視力在光感～<0.02，光感者治療后矯正視力在指數(shù)～<0.1，指數(shù)者治療后矯正視力在0.1～<0.15。無(wú)效：治療后視力較治療前提高<1行或無(wú)變化或視力下降[6]。(2)抗體：治療前后采集外周血5mL，3000r/min離心10min取血清，-80℃保存待檢。采用放射免疫法檢測(cè)血清AQP4-IgG、髓鞘少突膠質(zhì)細(xì)胞糖蛋白抗體(myelin oligodendrocyte glycoprotein antibody，MOG-IgG)抗體，γ-射線閃爍計(jì)數(shù)儀檢測(cè)AQP4-IgG、MOG-IgG放射性，以空白組陰性對(duì)照，AQP4-IgG、MOG-IgG>陰性對(duì)照的3倍為陽(yáng)性。(3)復(fù)發(fā)：所有患者定期電話隨訪，隨訪至2020-08，每3mo隨訪1次，統(tǒng)計(jì)隨訪期間復(fù)發(fā)情況。(4)并發(fā)癥：觀察兩組患者治療期間是否患有血壓下降、口周麻木、電解質(zhì)紊亂、胃腸道不適、感染、出血、栓塞、心前區(qū)不適、皮膚過(guò)敏反應(yīng)、頭痛、皮疹等不良反應(yīng)發(fā)生情況。

2結(jié)果

2.1兩組患者治療后療效比較兩組患者均順利完成治療，兩組患者治療有效率比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P=1.000)，見(jiàn)表1。

表1 兩組患者治療后療效比較眼(%)

2.2治療前后裸眼視力分布情況比較IVIG組和PE組患者治療后裸眼視力分布情況均較治療前明顯改善，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(Z=24.720、14.151，P<0.01)，組間比較兩組治療前后裸眼視力分布情況比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(Z=0.079、1.071，P>0.05)，見(jiàn)表2、3。

表2 IVIG組患者治療前后裸眼視力分布情況比較眼(%)

表3 PE組患者治療前后裸眼視力分布情況比較眼(%)

2.3兩組患者治療前后血清中抗體比較兩組患者治療后血清中AQP4-IgG(+)、MOG-IgG(+)比例均較治療前明顯下降，組內(nèi)比較差異均具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.001)。兩組間治療前后AQP4-IgG(+)、MOG-IgG(+)比例比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(χ2=0.068、0.347；0.036、1.964，均P>0.05)，見(jiàn)表4、5。

表4 IVIG組患者治療前后血清中抗體比較例(%)

表5 PE組患者治療前后血清中抗體比較例(%)

2.4兩組患者治療過(guò)程中不良反應(yīng)比較治療過(guò)程中兩組患者均未出現(xiàn)電解質(zhì)紊亂、感染、出血、栓塞、心前區(qū)不適等，IVIG組出現(xiàn)1例頭痛和1例皮疹，均為輕度，停藥后自行緩解，PE組患者除頭痛、皮疹外，還出現(xiàn)口周麻木、血壓下降和胃腸道不適反應(yīng)，均給予對(duì)癥治療后好轉(zhuǎn)，PE組不良反應(yīng)明顯高于IVIG組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P=0.075，表6)。

表6 兩組患者治療過(guò)程中不良反應(yīng)差異例(%)

2.5兩組患者隨訪期間復(fù)發(fā)情況比較79例患者中5例失訪，IVIG組失訪2例，PE組失訪3例，中位隨訪40(29～50)mo，截止末次隨訪IVIG組復(fù)發(fā)4例(10%，4/40)，治療后12mo內(nèi)無(wú)1例復(fù)發(fā)，2例(5%，2/40)于治療后13～36mo復(fù)發(fā)，2例(5%，2/40)于治療后37～50mo復(fù)發(fā)。PE組復(fù)發(fā)3例(9%，3/34)，1例(3%，1/34)治療后12mo內(nèi)復(fù)發(fā)，1例(3%，1/34)于治療后13～36mo復(fù)發(fā)，1例(3%，1/34)于治療后37～50mo復(fù)發(fā)。兩組患者復(fù)發(fā)率比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P=1.000)。

3討論

NMO-ON是由致病性自身抗體、補(bǔ)體介導(dǎo)的特發(fā)性、多灶性脫髓鞘和神經(jīng)系統(tǒng)疾病，以反復(fù)發(fā)作的嚴(yán)重視神經(jīng)炎為主要臨床表現(xiàn)，隨著病情進(jìn)展可導(dǎo)致永久性視力損傷、四肢感覺(jué)運(yùn)動(dòng)功能喪失、腸和膀胱功能障礙。AQP4是NMO-ON發(fā)病的主要抗原靶點(diǎn)，廣泛分布于神經(jīng)系統(tǒng)星形膠質(zhì)細(xì)胞、視網(wǎng)膜細(xì)胞、內(nèi)溝細(xì)胞等，IgG可選擇性與AQP4結(jié)合形成AQP4-IgG復(fù)合物，激活補(bǔ)體，導(dǎo)致中性粒細(xì)胞、淋巴細(xì)胞浸潤(rùn)，誘導(dǎo)炎癥反應(yīng)，最終損傷神經(jīng)細(xì)胞，導(dǎo)致神經(jīng)功能缺失[7]。AQP4與NMO-ON反復(fù)發(fā)作也有著密切關(guān)系[8]，有效清除AQP4-IgG抗體對(duì)降低NMO-ON復(fù)發(fā)有著重要意義。

PE是一種常見(jiàn)的體外循環(huán)血液凈化療法，通過(guò)等量置換新鮮血漿將體內(nèi)毒性物質(zhì)、致病抗體、免疫復(fù)合物、大分子蛋白等清除，減輕病理?yè)p害，同時(shí)可補(bǔ)充凝血因子、血漿活性因子等，在腎病、免疫疾病、藥物中毒等疾病中有廣泛的應(yīng)用[9]。PE在視神經(jīng)脊髓炎譜系疾病(neuromyelitis optica spectrum disorder，NMOSD)治療具有較好的療效，可快速清除致病性抗體，緩解穩(wěn)定病情[10]。PE對(duì)糖皮質(zhì)激素治療反應(yīng)性差的NMO-ON患者有滿意的療效，被美國(guó)血漿透析學(xué)會(huì)推薦為NMO-ON急性期治療的有效手段，推薦等級(jí)1B，Ⅱ類(lèi)[11]。本研究PE組治療有效率91%，治療后視力有不同程度提高，MOG-IgG、MOG-IgG抗體陽(yáng)性率大幅下降，復(fù)發(fā)率9%，驗(yàn)證了PE在NMO-ON的療效。張玉鳳等[12]報(bào)道指出PE可提高視力和視覺(jué)誘發(fā)電位，縮短臨床癥狀改善時(shí)間和住院時(shí)間，降低復(fù)發(fā)率。但是值得注意的是，PE組治療過(guò)程中不良反應(yīng)發(fā)生率較高，臨床應(yīng)重視PE治療不良事件的預(yù)防和管理，嚴(yán)重掌握適應(yīng)證和禁忌證，以提高治療安全性。

IVIG是從血漿中分離經(jīng)深加工、病毒滅活等提取的免疫球蛋白組合，是天然、完整、高純度、未被修飾的IgG抗體，經(jīng)靜脈進(jìn)入人體后形成復(fù)雜免疫網(wǎng)絡(luò)，發(fā)揮免疫替代和免疫調(diào)節(jié)的治療作用[13]。IVIG在體液免疫介導(dǎo)的神經(jīng)系統(tǒng)疾病有效[14]，其中包括重癥肌無(wú)力，而重癥肌無(wú)力患者多伴隨NMO[15]。Absoud等[16]報(bào)道顯示IVIG可用于橫貫性脊髓炎和NMO治療，但是由于例數(shù)較少，其療效尚不確定。動(dòng)物研究顯示大鼠NMO模型IVIG后14d后視網(wǎng)膜神經(jīng)節(jié)細(xì)胞數(shù)量和神經(jīng)纖維含量明顯增高，高于模型組[17]，提示IVIG可改善NMO大鼠視神經(jīng)退行性變。目前國(guó)內(nèi)IVIG在NMO-ON的應(yīng)用報(bào)道尚不多見(jiàn)，本研究結(jié)果表明采用IVIG治療NMO-ON具有與PE同等的臨床效果，IVIG治療NMO-ON的機(jī)制為：AQP4具有抗氧化，調(diào)控水分再吸收作用，在維持神經(jīng)功能方面有重要作用，抑制AQP4消耗是目前治療NMO-ON的關(guān)鍵，IVIG可通過(guò)誘導(dǎo)IgG分解降低AQP4-IgG水平，進(jìn)而改善NMO-ON癥狀[18]。補(bǔ)體激活是NMO-ON病情進(jìn)展的主要因素，IVIG可抑制補(bǔ)體激活抑制NMO-ON病情進(jìn)展。IVIG還可通過(guò)干擾抗原識(shí)別，下調(diào)細(xì)胞因子、黏附分子，抑制T細(xì)胞分化，降低神經(jīng)組織炎癥反應(yīng)，保護(hù)視神經(jīng)功能[19]。通過(guò)隨訪發(fā)現(xiàn)兩組復(fù)發(fā)率分別為10%、9%，IVIG組治療后12mo內(nèi)無(wú)1例復(fù)發(fā)，PE組1例復(fù)發(fā)，兩組間復(fù)發(fā)率比較無(wú)差異，提示IVIG和PE均可抑制NMO-ON復(fù)發(fā)，具有滿意的遠(yuǎn)期效果。IVIG組不良反應(yīng)率低于PE組，說(shuō)明IVIG治療NMO-ON更為安全，有望成為PE的替代療法。本研究IVIG組治療過(guò)程中不良反應(yīng)率低于PE組，PE由于新鮮冰凍血漿中含異性蛋白，進(jìn)入人體后可產(chǎn)生抗原抗體反應(yīng)，引起口周麻木、血壓下降和胃腸道等一系列不適反應(yīng)，而IVIG穩(wěn)定性好，純度高，經(jīng)雙重滅活病毒工藝處理，安全性更高。

綜上，IVIG治療激素耐藥的NMO-ON具有和PE類(lèi)似的效果，兩者均可改善NMO-ON臨床癥狀，提高患者視力，降低復(fù)發(fā)，鑒于IVIG操作簡(jiǎn)便、安全性高、并發(fā)癥少，IVIG治療對(duì)糖皮質(zhì)激素耐藥的NMO-ON復(fù)發(fā)患者可能更具有優(yōu)勢(shì)，在血漿資源缺乏時(shí)可考慮采用IVIG替代治療。本研究局限之處在于是單中心研究，且樣本例數(shù)有限，可能導(dǎo)致信息偏倚。IVIG治療糖皮質(zhì)激素耐藥的NMO-ON復(fù)發(fā)患者臨床療效還需前瞻性、多中心、隨機(jī)對(duì)照研究加以證實(shí)。