孫慧悅，趙愛霞，劉會榮，李昊洋

0引言

糖尿病視網(wǎng)膜病變(diabetic retinopathy,DR)為糖尿病全身并發(fā)癥中最為嚴(yán)重的微血管病變之一，可導(dǎo)致糖尿病性黃斑水腫(diabetic macular edema,DME)，為患者視力下降的重要原因[1]。DME的發(fā)生與視網(wǎng)膜缺血缺氧、血-視網(wǎng)膜屏障受損及新生血管形成等有關(guān)，高血糖與低氧環(huán)境使血管內(nèi)皮生長因子(vascular endothelial growth factor,VEGF)上調(diào)，導(dǎo)致視網(wǎng)膜毛細(xì)血管通透性增加，血-視網(wǎng)膜屏障受損，液體聚積于視網(wǎng)膜外叢狀層及內(nèi)核層之間，形成黃斑水腫[2-3]。經(jīng)玻璃體腔注射VEGF拮抗劑以阻礙新生血管形成是目前治療DME的主要手段，其中美國生產(chǎn)的貝伐單抗、瑞士生產(chǎn)的雷珠單抗及德國生產(chǎn)的阿柏西普等VEGF拮抗劑價(jià)格較昂貴，而康柏西普為我國近年來自主研發(fā)的新一代VEGF拮抗劑，其價(jià)格較國外同類產(chǎn)品低，且能特異性結(jié)合VEGF，經(jīng)對VEGF及其受體信號傳遞發(fā)揮拮抗作用而下調(diào)VEGF水平，繼而達(dá)到抑制血管新生的目的[4]，但單用時(shí)療效欠佳。中醫(yī)認(rèn)為黃斑色黃屬脾，脾主濕，主運(yùn)化，DME多因陰虛燥熱、日久耗氣，氣陰兩虛、血瘀水停，水濕凝聚，出現(xiàn)黃斑水腫、滲出，可配合益氣養(yǎng)陰活血湯進(jìn)行治療[5]。本文主要分析益氣養(yǎng)陰活血湯聯(lián)合玻璃體腔內(nèi)注射康柏西普對DME的療效及血清VEGF表達(dá)的影響，以期為DME的治療提供參考。

1對象和方法

1.1對象本研究為前瞻性、單盲、隨機(jī)、對照、單中心臨床研究。選取2017-01/2019-06河南省中醫(yī)院眼科門診及住院診斷為DME患者60例為研究對象。納入標(biāo)準(zhǔn)：(1)經(jīng)臨床確診為2型糖尿病，且空腹血糖控制在9mmol/L以下，糖化血紅蛋白<6.5%，全身狀況良好；(2)行裂隙燈、眼底鏡、眼底熒光血管造影(fluoeroscein fundus angiography,FFA)與光相干斷層掃描(optical coherence tomography,OCT)確診為DME[6]，且為單眼發(fā)病，黃斑厚度≥250μm，黃斑中心500μm可觀察到視網(wǎng)膜增厚；(3)中醫(yī)辨證標(biāo)準(zhǔn)參照《中醫(yī)眼科學(xué)》[7]中消渴內(nèi)障氣陰兩虛、瘀血阻絡(luò)證標(biāo)準(zhǔn)，主癥：視物昏朦，目睛干澀，眼底見視網(wǎng)膜黃斑水腫，視網(wǎng)膜出血、滲出；次癥：神疲乏力、自汗，五心煩熱、口渴喜飲、盜汗、便秘，腰膝酸軟、頭暈耳鳴；舌脈象：舌紅少津、舌暗淡或有瘀點(diǎn)，脈細(xì)數(shù)無力；(4)納入研究前未進(jìn)行任何眼底治療。排除標(biāo)準(zhǔn)：(1)患有黃斑前膜等其他黃斑部疾病、青光眼等；(2)接受過眼底激光、球內(nèi)注射或其他眼科手術(shù)；(3)FFA顯示黃斑區(qū)毛細(xì)血管無灌注、黃斑拱環(huán)擴(kuò)大或屈光介質(zhì)混濁影響眼底觀察及治療者。采用隨機(jī)數(shù)字表法分為兩組，對照組30例30眼予以玻璃體腔內(nèi)注射康柏西普治療，觀察組30例30眼在對照組基礎(chǔ)上予以口服益氣養(yǎng)陰活血湯治療。兩組患者治療前一般資料比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，有可比性，見表1。本研究經(jīng)我院倫理委員會批準(zhǔn)，且患者均簽署知情同意書。

表1 兩組患者治療前一般資料比較

1.2方法所有病例均進(jìn)行糖尿病健康教育和嚴(yán)格控制飲食等基礎(chǔ)治療，并采用口服降血糖藥或注射胰島素控制血糖，予以降壓、降脂等常規(guī)治療，控制糖化血紅蛋白<6.5%、空腹血糖<6.5mmol/L、餐后2h血糖<8.0mmol/L，血壓<140/90mmHg，治療期間停服影響血凝的中西藥。對照組在常規(guī)治療基礎(chǔ)上，依據(jù)FFA結(jié)果予以玻璃體腔內(nèi)注射康柏西普治療1次：術(shù)前1d常規(guī)滴氧氟沙星滴眼液，4次/天，患者仰臥，以鹽酸丙美卡因滴眼液進(jìn)行表面麻醉，放置開瞼器使眼瞼撐開，常規(guī)消毒鋪巾，慶大霉素稀釋液沖洗結(jié)膜囊。以1mL注射針頭在距角膜緣后4mm處睫狀體平坦部垂直進(jìn)針，避開結(jié)膜與鞏膜血管，向玻璃體腔內(nèi)注射康柏西普眼用注射液(成都康弘生物科技有限公司，國藥準(zhǔn)字S20130012)0.05mL，退針后以棉簽壓迫針眼10s防止返流與出血，檢查有無光感，術(shù)眼涂氧氟沙星眼膏后包眼，并囑患者休息。若術(shù)畢眼壓偏高可以15°穿刺刀穿刺前房放出部分房水降低眼壓直至眼壓正常，所有玻璃體腔注射均由同一醫(yī)師完成。每例患者玻璃體腔內(nèi)共注射3次，每月1次，3次玻璃體腔內(nèi)藥物注射方法與劑量均不變。觀察組在對照組基礎(chǔ)上加服中藥益氣養(yǎng)陰活血湯，藥物組成：生黃芪30g，生地20g，麥冬、玄參、當(dāng)歸、枸杞子、山藥、葛根、赤芍、丹皮各15g，丹參30g，川芎12g，茺蔚子20g，隨癥加減。服用方法：每日1劑，煎400mL，每次200mL，早晚各服1次。4wk為1個療程，觀察3個療程。兩組患者均隨訪6mo。觀察指標(biāo)：(1)觀察兩組患者治療前、治療3mo中醫(yī)癥候積分改善情況，主要評估視物昏花、目睛干澀、倦怠乏力、腰膝酸軟、口渴喜飲五項(xiàng)，按輕度、中度、重度分別記1、2、3分。(2)比較兩組患者治療前及治療后7、14d，1、3、6mo最佳矯正視力(best corrected visual acuity,BCVA)、黃斑中心凹視網(wǎng)膜厚度(central macular thickness,CMT)、FFA下視網(wǎng)膜新生血管熒光素滲漏面積(retinal neovascularization,RNV)、血清VEGF表達(dá)變化；(3)記錄兩組患者并發(fā)癥發(fā)生情況。

2結(jié)果

2.1兩組患者治療前后中醫(yī)癥候積分比較治療前兩組患者中醫(yī)癥候積分比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，治療3mo觀察組視物昏花、目睛干澀、倦怠乏力、腰膝酸軟、口渴喜飲積分低于對照組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)，兩組患者治療后較治療前中醫(yī)癥候積分比較差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)，見表2。

表2 兩組患者治療前后中醫(yī)癥候積分比較分)

2.2兩組患者治療前后BCVA比較治療前后兩組患者BCVA比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(F組間=39.451，P組間<0.001；F時(shí)間=102.664，P時(shí)間<0.001；F交互=52.449，P交互<0.001)。治療前兩組患者BCVA比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，治療后不同時(shí)間兩組患者BCVA均較治療前改善，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。觀察組治療1、3、6mo BCVA優(yōu)于對照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)，見表3。

表3 兩組患者治療前后BCVA比較

2.3兩組患者治療前后CMT比較治療前后兩組患者CMT比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(F組間=16.759，P組間<0.001；F時(shí)間=28.776，P時(shí)間<0.001；F交互=163.597，P交互<0.001)。治療前兩組患者CMT比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。治療后不同時(shí)間兩組患者CMT均較治療前降低，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。觀察組治療7、14d，1、3、6mo CMT低于對照組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)，見表4。

表4 兩組患者治療前后CMT比較

2.4兩組患者治療前后RNV比較治療前后兩組患者RNV比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(F組間=16.425，P組間<0.001；F時(shí)間=9.876，P時(shí)間<0.001；F交互=26.758，P交互<0.001)。治療前兩組患者RNV比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。治療后不同時(shí)間兩組患者RNV均較治療前降低，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。觀察組治療后7、14d，1、3、6mo RNV低于對照組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)，見表5。

表5 兩組患者治療前后RNV比較

2.5兩組患者治療前后血清VEGF表達(dá)情況比較治療前后兩組患者血清VEGF表達(dá)情況比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(F組間=26.987，P組間<0.001；F時(shí)間=46.541，P時(shí)間<0.001；F交互=12.634，P交互<0.001)。治療前兩組患者血清VEGF表達(dá)情況比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。治療后不同時(shí)間兩組患者血清VEGF表達(dá)情況均較治療前降低，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。觀察組治療后7、14d，1、3、6mo血清VEGF表達(dá)情況低于對照組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)，見表6。

表6 兩組患者治療前后血清VEGF表達(dá)情況比較

2.6兩組治療后并發(fā)癥發(fā)生率比較隨訪6mo，觀察組和對照組分別有2、4眼出現(xiàn)暫時(shí)性高眼壓，經(jīng)局部點(diǎn)噻嗎洛爾滴眼液后眼壓復(fù)常，兩組患者并發(fā)癥發(fā)生率7%(2/30)、10%(3/30)比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(連續(xù)校正χ2=0.185，P=0.667)。兩組患者患眼均未出現(xiàn)眼內(nèi)炎、玻璃體出血或并發(fā)性白內(nèi)障等其他并發(fā)癥。

3討論

DR是成人致盲的主要原因，DR病理改變?yōu)橐暰W(wǎng)膜毛細(xì)血管、小動脈、小靜脈病理性改變及微血管阻塞或滲漏，引起DME病變[8]。DME的發(fā)生主要源于眼部血流受阻，VEGF過度表達(dá)導(dǎo)致內(nèi)皮細(xì)胞功能受損，血管通透性增加，繼而引起視網(wǎng)膜屏障功能障礙，視網(wǎng)膜水腫可產(chǎn)生間隙內(nèi)液體積聚，積聚的液體經(jīng)對視網(wǎng)膜血管的壓迫導(dǎo)致視網(wǎng)膜血供減少，繼而加重其缺血，因此VEGF在DR發(fā)生發(fā)展中發(fā)揮重要作用[9]。玻璃體腔注射抗VEGF藥物為目前治療DME的主要方法，其中康柏西普眼用注射液為一種VEGF受體與人免疫球蛋白Fc段基因重組的融合蛋白，可快速降低患眼玻璃體腔VEGF表達(dá)，減輕黃斑水腫，提高視力，但藥效較難持久，復(fù)發(fā)率高，因此持續(xù)降低玻璃體腔VEGF濃度，減少黃斑水腫復(fù)發(fā)已成為臨床亟需解決的問題[10-11]。中醫(yī)將DME歸于“視瞻有色”范疇，認(rèn)為黃斑屬水輪，內(nèi)應(yīng)于腎，肝主目，肝經(jīng)系目系，而黃斑又色黃屬脾，脾主中央，因此DME病變多與肝脾腎三臟有關(guān)，其發(fā)病機(jī)制在于消渴日久、傷精耗氣、氣陰兩虛、瘀血阻滯、痰瘀互結(jié)、阻閉目絡(luò)、目失濡養(yǎng)、神光失靈、則目不能見，需從益氣健脾、活血祛瘀入手進(jìn)行治療[12-13]。

前期有學(xué)者采用自擬益氣利水方聯(lián)合康柏西普治療糖尿病患者白內(nèi)障術(shù)后DME，發(fā)現(xiàn)其可有效改善患者的視力及CMT[14]。本研究觀察組經(jīng)益氣養(yǎng)陰活血湯聯(lián)合玻璃體腔內(nèi)注射康柏西普治療1、3、6mo BCVA優(yōu)于對照組，觀察組治療7、14d，1、3、6mo CMT低于對照組，表明益氣養(yǎng)陰活血湯聯(lián)合玻璃體腔內(nèi)注射康柏西普治療DME有利于改善患者的BCVA及CMT，這與上述研究結(jié)論相符?？蛋匚髌湛赏ㄟ^抑制玻璃體腔VEGF的表達(dá)及活性，而抑制眼部新生血管形成，降低血管通透性，減少血管滲漏，從而有效減輕黃斑水腫癥狀[15-16]。益氣養(yǎng)陰活血湯中黃芪、山藥補(bǔ)中益氣，生地補(bǔ)益肝腎之陰，共為君藥；麥冬潤肺養(yǎng)胃，玄參清熱涼血、滋陰降火，當(dāng)歸補(bǔ)血活血，枸杞子滋補(bǔ)肝腎、益精明目，葛根生津止渴，共為臣藥；赤芍、丹皮、丹參、川芎、茺蔚子行氣活血、祛瘀通絡(luò)，共為佐藥。諸藥合用，共奏益氣養(yǎng)陰、活血祛瘀之效[17]，可進(jìn)一步提高西藥康柏西普的療效，這也是觀察組治療3mo中醫(yī)癥候積分改善效果優(yōu)于對照組的原因。

DME病變后可見黃斑區(qū)視網(wǎng)膜增厚、水腫及大量毛細(xì)血管滲漏，可彌散至上下血管弓，在FFA上可觀察到某一段毛血管滲漏或滲漏熒光，甚至大量毛細(xì)血管擴(kuò)張滲漏。本研究觀察組治療7、14d，1、3、6mo RNV小于對照組，表明益氣養(yǎng)陰活血湯聯(lián)合玻璃體腔內(nèi)注射康柏西普治療DME可較好減輕患者毛細(xì)血管滲漏，與曾志成等[18]報(bào)道的結(jié)果相近，但與上述研究不同的是，本次觀察組在治療7d黃斑熒光素滲漏情況即已開始減少，因此療效更佳。康柏西普為一種真核表達(dá)的重組融合蛋白，該藥可通過抑制VEGF及其受體信號傳導(dǎo)途徑而減少新生血管生成和滲漏，有效減少視網(wǎng)膜水腫病變，減輕牽拉性視網(wǎng)膜脫離的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)[19-20]，而聯(lián)合中藥湯方后中藥材活性成分也利于抑制血管生成，減少滲漏。

VEGF作為促血管內(nèi)皮生長因子，可促進(jìn)內(nèi)皮細(xì)胞增生，同時(shí)促進(jìn)血管滲漏，在DME患者的血-視網(wǎng)膜屏障破壞及發(fā)病過程中發(fā)揮重要作用[21]。本研究觀察組治療7、14d，1、3、6mo血清中VEGF表達(dá)水平低于對照組，這與彭俊等[22]報(bào)道的治療組治療后第5mo VEGF表達(dá)水平低于對照組的結(jié)果相近，但本研究VEGF改善時(shí)間較上述報(bào)道的結(jié)果更早，說明觀察組所采用的方案對VEGF有較好改善作用。康柏西普主要作用靶點(diǎn)是VEGF-A所有亞型、VEGF-B及胎盤生長因子，可通過結(jié)合VEGF，競爭性抑制VEGF與VEGF家族受體結(jié)合并抑制其激活，減少內(nèi)皮細(xì)胞增殖和血管新生，從而達(dá)到減輕黃斑水腫及滲漏的目的[23-24]。聯(lián)用益氣養(yǎng)陰活血湯后可進(jìn)一步降低VEGF水平，使后期療效更穩(wěn)定，改善視網(wǎng)膜微循環(huán)及缺血缺氧狀態(tài)[25]?，F(xiàn)代藥理研究也表明，黃芪有加強(qiáng)毛細(xì)血管抵抗力、保護(hù)肝臟、利水消腫等作用[26]；生地黃中有效成分梓醇有降血糖、抗腫瘤、保心保腦、抗炎、瀉下與止血等作用[27]。同時(shí)本研究兩組并發(fā)癥發(fā)生率比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，表明益氣養(yǎng)陰活血湯聯(lián)合康柏西普治療DME安全性較好。

綜上所述，益氣養(yǎng)陰活血湯聯(lián)合玻璃體腔內(nèi)注射康柏西普治療DME可較好改善患者BCVA、CMT及血清中VEGF水平，減輕視網(wǎng)膜水腫、滲出及出血、滲漏，安全性好。