曾思雨，杜 磊，楊 娟，邢怡橋

0引言

玻璃體切除術(shù)因?yàn)槌Ｉ婕暗綇?fù)雜的視網(wǎng)膜病變，一旦角膜不能提供良好的清晰度，將會(huì)影響術(shù)者的精細(xì)操作，所以維持手術(shù)視野的清晰至關(guān)重要。因此術(shù)中通常需要使用角膜保護(hù)劑保證角膜的濕潤(rùn)狀態(tài)，平衡鹽溶液(balanced salt solution，BSS)是最常用的角膜濕潤(rùn)劑，但是反復(fù)沖洗會(huì)有角膜損害的風(fēng)險(xiǎn)[1]。而糖尿病患者因?yàn)榻悄ど窠?jīng)受損感覺減退，導(dǎo)致杯狀細(xì)胞丟失，進(jìn)一步影響淚膜功能的穩(wěn)定性，因此在接受手術(shù)治療時(shí)，角膜上皮更易損傷，術(shù)后眼表癥狀重且恢復(fù)慢[2]。角膜保護(hù)劑羥丙基甲基纖維素(hydroxypropyl methyl cellulose，HPMC)、透明質(zhì)酸鈉-硫酸軟骨素鈉(sodium hyaluronate sodium chondroitin sulfate，SHSCS)均可以覆蓋于眼表形成一層保護(hù)膜，避免角膜干燥，提供穩(wěn)定清晰的屈光狀態(tài)[3]。本研究探討了糖尿病患者行玻璃體切除術(shù)時(shí)使用不同的角膜保護(hù)劑對(duì)眼表的影響，報(bào)告如下。

1對(duì)象和方法

1.1對(duì)象收集2019-01/2020-01于本院擬接受玻璃體切除術(shù)的糖尿病患者90例90眼，原發(fā)病因包括視網(wǎng)膜脫離26眼，糖尿病性視網(wǎng)膜病變30眼，黃斑裂孔10眼，黃斑前膜8眼，其它眼底病變16眼。納入標(biāo)準(zhǔn)：(1)首次發(fā)病，經(jīng)眼部B超、眼底照相等檢查確診玻璃體視網(wǎng)膜病變且符合玻璃體切除手術(shù)適應(yīng)證；(2)既往糖尿病診斷明確，術(shù)前控制空腹血糖≤7.8mmol/L，餐后2h血糖≤10.0mmol/L；(3)既往無(wú)其他眼科疾病史、眼部外傷史及眼科手術(shù)史。排除術(shù)前存在干眼者。隨機(jī)分為HPMC組、SHSCS組和BSS組，各30例30眼。HPMC組和SHSCS組術(shù)中分別使用HPMC和SHSCS覆蓋角膜表面避免角膜干燥，BSS組術(shù)中使用BSS不斷滴眼保持角膜濕潤(rùn)。三組患者年齡、性別構(gòu)成比、術(shù)前眼壓、術(shù)后眼壓和手術(shù)時(shí)間差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，但術(shù)中角膜保護(hù)劑使用次數(shù)差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)，且SHSCS組少于HPMC組(t=8.098，P<0.05)，HPMC組少于BSS組(t=27.022，P<0.05)，見表1。本研究遵循《赫爾辛基宣言》，通過(guò)了本院倫理委員會(huì)批準(zhǔn)，所有患者均簽署知情同意書。

1.2方法

1.2.1手術(shù)方法術(shù)前1d清洗結(jié)膜囊及淚道，左氧氟沙星滴眼液點(diǎn)眼，每日4次。常規(guī)球后麻醉，23G鞏膜穿刺刀在距角膜緣后3.5mm作顳上、顳下、鼻上方位鞏膜穿刺口，顳下方穿刺口置入灌注管灌注平衡液。HPMC組和SHSCS組分別使用HPMC(CORNEA PROTECT，Bausch & Lomb)和SHSCS(DisCoVisc，Alcon)覆蓋角膜表面避免角膜干燥，BSS組使用BSS不斷滴眼保持角膜濕潤(rùn)。清除玻璃體及積血，視情況行視網(wǎng)膜激光光凝、冷凍、注氣或硅油填充等。手術(shù)均由同一有經(jīng)驗(yàn)醫(yī)師順利完成。術(shù)后給予普拉洛芬滴眼液、妥布霉素地塞米松滴眼液點(diǎn)眼，每日4次，持續(xù)抗炎預(yù)防感染2wk。

1.2.2觀察指標(biāo)(1)干眼相關(guān)指標(biāo)：分別于術(shù)前、術(shù)后1wk，1、3mo進(jìn)行淚液分泌試驗(yàn)(Schirmer Ⅰ test， SⅠt)、淚膜破裂時(shí)間(breaking up time，BUT)檢查。SⅠt：表面麻醉后，將淚液檢測(cè)濾紙一端折彎5mm，置于下瞼內(nèi)側(cè)1/3結(jié)膜囊內(nèi)，囑患者輕閉雙眼，5min后測(cè)量濾紙被淚水滲濕的長(zhǎng)度。BUT：囑患者眼球向上轉(zhuǎn)動(dòng)，在下穹窿部結(jié)膜放置熒光素鈉濾紙條，要求患者眨眼數(shù)次后睜眼凝視前方，立即通過(guò)裂隙燈鈷藍(lán)光濾光片觀察并記錄角膜表面出現(xiàn)第1個(gè)黑斑的時(shí)間。(2)角膜厚度：使用Visante OCT分別測(cè)量術(shù)前、術(shù)后第1d, 1wk的角膜中央厚度。所有檢查均由同一位技師在相同環(huán)境下進(jìn)行，重復(fù)測(cè)量3次，取平均值。

統(tǒng)計(jì)學(xué)分析：采用SPSS 25.0統(tǒng)計(jì)學(xué)軟件分析處理數(shù)據(jù)。計(jì)數(shù)資料以n表示，采用卡方檢驗(yàn)進(jìn)行比較；計(jì)量資料以均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差表示，三個(gè)組間比較采用單因素方差分析，進(jìn)一步兩兩比較采用LSD-t檢驗(yàn)；不同觀察時(shí)間點(diǎn)的重復(fù)測(cè)量指標(biāo)采用廣義估計(jì)方程進(jìn)行分析。P<0.05表示差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2結(jié)果

2.1三組患者干眼相關(guān)指標(biāo)比較

2.1.1三組患者SⅠt比較術(shù)前和術(shù)后3mo，三組患者SⅠt差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P=0.870、0.930)；術(shù)后1wk，1mo，HPMC組與SHSCS組患者SⅠt差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P=0.676、0.856)，但BSS組分別與HPMC組、SHSCS組比較，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。HPMC組患者術(shù)前與術(shù)后1wk SⅠt差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)，術(shù)前與術(shù)后1、3mo SⅠt差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P=0.211、0.667)；SHSCS組患者術(shù)前與術(shù)后1wk SⅠt差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)，術(shù)前與術(shù)后1、3mo SⅠt差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P=0.723、0.930)；BSS組患者術(shù)前與術(shù)后1wk，1mo SⅠt差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)，術(shù)前與術(shù)后3mo SⅠt差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P=0.873)，見表2。

2.1.2三組患者BUT比較術(shù)前和術(shù)后3mo，三組患者BUT差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P=0.142、0.238)；術(shù)后1wk，三組患者BUT兩兩比較，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)；術(shù)后1mo，HPMC組與SHSCS組患者BUT差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P=0.367)，但BSS組分別與HPMC組、SHSCS組比較，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。HPMC組患者術(shù)前與術(shù)后1wk BUT差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)，術(shù)前與術(shù)后1、3mo差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P=0.245、0.960)；SHSCS組患者術(shù)前與術(shù)后1wk BUT差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)，術(shù)前與術(shù)后1、3mo差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P=0.124、0.201)；BSS組患者術(shù)前與術(shù)后1wk，1mo BUT差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)，術(shù)前與術(shù)后3mo差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P=0.050)，見表3。

2.2三組患者角膜厚度比較術(shù)前和術(shù)后1wk，三組患者角膜厚度差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P=0.737、0.799)；術(shù)后第1d，HPMC組與SHSCS組患者角膜厚度差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P=0.778)，但BSS組分別與HPMC組、SHSCS組比較，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。三組患者術(shù)后第1d角膜厚度分別與同組術(shù)前比較，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)，但術(shù)后1wk角膜厚度分別與同組術(shù)前比較，差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P=0.175、0.477、0.162)，見表4。

3討論

糖尿病患者的眼底病變雖然十分常見，但角膜、結(jié)膜和淚腺等眼前段的并發(fā)癥往往被忽視。糖尿病對(duì)角膜上皮細(xì)胞和神經(jīng)的進(jìn)行性損害增加了患眼前節(jié)疾病的風(fēng)險(xiǎn)，包括干眼、角膜上皮糜爛、持續(xù)性上皮缺損以及嚴(yán)重威脅視力的角膜潰瘍[4-5]。玻璃體切除手術(shù)常涉及視網(wǎng)膜脫離修復(fù)或視網(wǎng)膜增殖膜的剝除等精細(xì)操作，因此，保證良好穩(wěn)定的可視性是手術(shù)成功的關(guān)鍵。但糖尿病患者在接受玻璃體切除術(shù)時(shí)，角膜需暴露在強(qiáng)光下，并且為了維持角膜的濕潤(rùn)和手術(shù)視野的清晰，常需要使用BSS對(duì)角膜進(jìn)行反復(fù)沖洗，角膜上皮容易受損脫落，患者在術(shù)后往往容易出現(xiàn)干眼癥狀，包括干澀、異物感、視物模糊等癥狀。較大的手術(shù)切口、較長(zhǎng)的手術(shù)時(shí)間和鞏膜縫合都可能會(huì)造成更多的術(shù)后炎癥和不適[1，6]。

表1 三組患者基本資料比較

表2 三組患者手術(shù)前后SⅠt比較

表3 三組患者手術(shù)前后BUT比較

表4 三組患者手術(shù)前后角膜厚度比較

本研究發(fā)現(xiàn)，術(shù)后1wk時(shí)三組患者SⅠt、BUT均較術(shù)前發(fā)生明顯改變，表明玻璃體切除術(shù)對(duì)淚液分泌量、淚膜穩(wěn)定性均造成不同程度的影響。Lee等[6]發(fā)現(xiàn)，相比對(duì)照組，鞏膜切開縫合組玻璃體切除術(shù)后BUT發(fā)生明顯改變，分析認(rèn)為鞏膜切開縫合產(chǎn)生的機(jī)械應(yīng)力以及鞏膜傷口愈合過(guò)程會(huì)促進(jìn)炎癥細(xì)胞反應(yīng)，進(jìn)而影響結(jié)膜杯狀細(xì)胞分泌黏蛋白，主要導(dǎo)致淚膜穩(wěn)定性下降。而Mani等[7]研究發(fā)現(xiàn)，糖尿病患者玻璃體切除術(shù)后結(jié)膜杯狀細(xì)胞密度顯著降低，64%的患者淚液中炎癥因子干擾素-γ水平增加了2倍，水通道蛋白5(aquaporin 5，AQP5)基因表達(dá)下降，而AQP5與淚液形成有關(guān)，結(jié)果表明玻璃體切除術(shù)對(duì)杯狀細(xì)胞的破壞以及引起的功能障礙可能會(huì)導(dǎo)致免疫抑制功能喪失，并通過(guò)對(duì)樹突狀細(xì)胞的負(fù)反饋進(jìn)一步加劇慢性炎癥反應(yīng)。Fujita等[8]研究也發(fā)現(xiàn)玻璃體切除術(shù)后淚液中炎癥因子白細(xì)胞介素(interleukin，IL)-1β、IL-6及IL-8升高。手術(shù)顯微鏡下的光暴露也可能是導(dǎo)致術(shù)后干眼的因素之一，Hwang等[9]對(duì)行光照射后的兔眼表進(jìn)行分析，結(jié)果顯示淚液分泌減少，結(jié)膜杯狀細(xì)胞丟失、黏蛋白生成減少和炎癥反應(yīng)增加，淚液成份分析顯示IL-1β增加，而IL-1β是炎癥反應(yīng)標(biāo)志物之一，它可以刺激細(xì)胞產(chǎn)生活性氧，進(jìn)而通過(guò)炎癥反應(yīng)損傷眼表。Ipek等[10]進(jìn)行的體外研究實(shí)驗(yàn)也表明，與對(duì)照組相比，暴露在光照下的細(xì)胞傷口愈合速度較慢，細(xì)胞存活率降低了20%。此外，有研究發(fā)現(xiàn)局部麻醉劑和含防腐劑的滴眼液在術(shù)前術(shù)后均可能加重炎癥反應(yīng)，導(dǎo)致杯狀細(xì)胞丟失，破壞淚膜的完整性和穩(wěn)定性[11]。

眼科手術(shù)中因?yàn)槭褂瞄_瞼器防止眼睛閉合，常需要使用角膜保護(hù)劑作為淚膜的替代物，以保持角膜上皮細(xì)胞的水合作用，提供清晰的手術(shù)視野。BSS是最常用的角膜濕潤(rùn)劑，由于BSS容易蒸發(fā)且滋潤(rùn)角膜的時(shí)間很短，在手術(shù)過(guò)程中需要經(jīng)常反復(fù)沖洗角膜表面，反復(fù)沖洗不僅會(huì)使患者感到不適，還會(huì)給手術(shù)醫(yī)生及助手帶來(lái)額外的工作量[1]。HPMC、SHSCS均可以作為角膜保護(hù)劑，覆蓋于角膜表面形成一層保護(hù)膜，避免眼表上皮微絨毛和微皺襞受損，提供足夠的角膜水合時(shí)間，保證長(zhǎng)時(shí)間良好的屈光狀態(tài)，還可以避免杯狀細(xì)胞丟失，減少淚液中水液層蒸發(fā)，減緩淚液中脂質(zhì)層與黏蛋白層的接觸，并且兩種角膜保護(hù)劑均不含防腐劑，可以充分維持淚膜的穩(wěn)定性[2，12]。本研究中，HPMC組、SHSCS組相比BSS組術(shù)中使用頻率明顯降低；術(shù)后1wk，1mo時(shí)，HPMC組、SHSCS組相比BSS組，SⅠt、BUT均有顯著差異，HPMC組和SHSCS組SⅠt、BUT在術(shù)后1mo基本恢復(fù)至術(shù)前水平，BSS組則在術(shù)后3mo時(shí)基本恢復(fù)至術(shù)前水平，這表明HPMC、SHSCS均可以促進(jìn)糖尿病患者術(shù)后眼表功能的恢復(fù)。此外，本研究發(fā)現(xiàn)，術(shù)中使用頻率SHSCS組低于HPMC組，術(shù)后1wk時(shí)，HPMC組相比 SHSCS組BUT明顯縮短，可能是因?yàn)镾HSCS是一種主要成分為1.6%透明質(zhì)酸鈉和4%硫酸軟骨素的黏性劑，具有清除自由基的作用，可以保護(hù)角膜，并且具有良好的彌散性[3]，相較于HPMC來(lái)說(shuō)，涂抹于角膜表面后均勻分布的時(shí)間更短，而HPMC的活性成分為2%羥丙基甲基纖維素，術(shù)中應(yīng)用可以長(zhǎng)時(shí)間維持角膜濕潤(rùn)并且減少角膜上皮剝脫的風(fēng)險(xiǎn)[2]，但在實(shí)際手術(shù)中，使用時(shí)早期容易產(chǎn)生小氣泡，可能會(huì)影響術(shù)者的操作，維持角膜濕潤(rùn)的時(shí)間較SHSCS短。但是SHSCS的價(jià)格高昂，幾乎是HPMC的5倍，所以在臨床中應(yīng)用范圍有限。

此外，本研究發(fā)現(xiàn)，術(shù)后第1d時(shí)三組患者角膜厚度較術(shù)前均明顯增加，而Watanabe等[13]研究結(jié)果也發(fā)現(xiàn)，與術(shù)前相比，術(shù)后1wk角膜厚度顯著增加，但術(shù)后1mo時(shí)與術(shù)前無(wú)明顯差異。角膜厚度是反映角膜功能的重要指標(biāo)，而玻璃體切除術(shù)后角膜厚度顯著增加，可能是由于手術(shù)引起的炎癥反應(yīng)導(dǎo)致角膜內(nèi)皮細(xì)胞功能下降所致，并且角膜厚度增加的程度與術(shù)后前房炎癥反應(yīng)的嚴(yán)重程度相關(guān)。此外，角膜厚度作為角膜透明度的替代指標(biāo)，本研究中，術(shù)后第1d HPMC組、SHSCS組患者角膜厚度明顯低于BSS組，表明術(shù)中使用HPMC、SHSCS均可顯著改善術(shù)后角膜水腫，這與Siegel等[3]研究結(jié)果一致。

本研究的不足之處在于納入研究的病例數(shù)、觀察指標(biāo)較少，尚需進(jìn)一步的大范圍、大樣本研究。因?yàn)椴煌〕痰奶悄虿』颊吒裳壑笜?biāo)差異較大，所以本研究排除了原本存在干眼的患者，角膜保護(hù)劑對(duì)于干眼患者的作用未來(lái)尚有待進(jìn)一步研究。此外，本研究使用角膜厚度作為角膜透明度的指標(biāo)，未來(lái)希望可以有方法直接量化角膜清晰度，便于分析術(shù)后角膜水腫的變化。

綜上所述，糖尿病患者因?yàn)榻悄すδ苷系K，玻璃體切除術(shù)后容易出現(xiàn)眼表?yè)p傷，術(shù)中使用HPMC、SHSCS均可以保護(hù)角膜，維持淚膜的穩(wěn)定性，臨床上可以根據(jù)實(shí)際情況選擇不同的角膜保護(hù)劑，優(yōu)化手術(shù)進(jìn)程，為患者提供更好的術(shù)后效果。