牛 琪， 劉立新，2，3， 郭曉紅，2，3

1.山西醫(yī)科大學(xué)，山西 太原 030001； 2.山西醫(yī)科大學(xué)第一醫(yī)院消化內(nèi)科科研實(shí)驗(yàn)中心； 3.山西醫(yī)科大學(xué)肝病與器官移植研究所

非酒精性脂肪性肝病(non-alcoholic fatty liver disease，NAFLD)是一種與胰島素抵抗(insulin resistance，IR)和遺傳易感性密切相關(guān)的代謝應(yīng)激性肝損傷[1]，近10年來(lái)，NAFLD被公認(rèn)為世界上最常見(jiàn)的慢性肝病。一項(xiàng)流行病學(xué)的薈萃分析表明，全球NAFLD的患病率達(dá)到25.24%[2]。如不及早干預(yù)，NAFLD可能進(jìn)展至非酒精性脂肪性肝炎(non-alcoholic steatohepatitis，NASH)，甚至肝硬化或肝癌，給患者帶來(lái)極大的痛苦，給家庭和社會(huì)帶來(lái)沉重的經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)[3-4]。有研究表明，NAFLD與代謝綜合征(metabolic syndrome，MS)、2型糖尿病、心血管疾病、肥胖等密切相關(guān)[5]，是MS的肝臟表現(xiàn)。IR是NAFLD的病理生理特征，也是NAFLD和MS聯(lián)系的關(guān)鍵因素[6]。

血清尿酸(serum uric acid，SUA)是嘌呤核苷酸分解代謝的最終產(chǎn)物，其升高與MS、心血管事件、慢性腎臟疾病、2型糖尿病等密切相關(guān)[7]。近年來(lái)越來(lái)越多的研究表明，SUA升高與NAFLD[8-30]、IR[31-34]相關(guān)，但也有報(bào)道NAFLD與SUA升高之間無(wú)相關(guān)性[35]。且綜合評(píng)價(jià)SUA與IR、NAFLD三者關(guān)系的研究尚未見(jiàn)文獻(xiàn)報(bào)道。本研究將采用Meta分析方法對(duì)國(guó)內(nèi)外關(guān)于SUA與IR、NAFLD相關(guān)性的臨床研究進(jìn)行系統(tǒng)評(píng)價(jià)，以明確SUA與IR、NAFLD之間的關(guān)聯(lián)性，為臨床早期干預(yù)、防治NAFLD提供循證學(xué)依據(jù)。

1 資料與方法

1.1 檢索策略通過(guò)計(jì)算機(jī)檢索PubMed、Embase、中國(guó)知網(wǎng)、萬(wàn)方及維普等數(shù)據(jù)庫(kù)，人工檢索建庫(kù)以來(lái)至2020年6月公開(kāi)發(fā)表的關(guān)于SUA與IR、NAFLD相關(guān)性的中英文文獻(xiàn)。中文檢索詞：尿酸、非酒精性脂肪性肝病、非酒精性脂肪性肝炎、胰島素抵抗；英文檢索詞：uric acid/UA、serum uric acid/SUA、non-alcoholic fatty liver disease/NAFLD、non-alcoholic steatohepatitis/NASH、insulin resistance/IR。

1.2 文獻(xiàn)納入及排除標(biāo)準(zhǔn)納入標(biāo)準(zhǔn)：(1)文獻(xiàn)發(fā)表時(shí)間為2020年6月之前；(2)研究SUA與IR、NAFLD相關(guān)性的文獻(xiàn)；(3)提供SUA水平值；(4)通過(guò)影像學(xué)、肝臟活組織檢查等方式診斷NAFLD/NASH；(5)提供IR診斷標(biāo)準(zhǔn)；(6)文獻(xiàn)中報(bào)告了P值、OR值及95%可信區(qū)間(95%CI)；(7)中英文文獻(xiàn)。排除標(biāo)準(zhǔn)：(1)關(guān)于SUA與IR、NAFLD相關(guān)性的綜述、報(bào)告、會(huì)議記錄等；(2)無(wú)法獲取全文或數(shù)據(jù)不完整的研究；(3)重復(fù)發(fā)表或重復(fù)收錄及資料雷同的研究；(4)參考文獻(xiàn)質(zhì)量評(píng)價(jià)量表——紐卡斯?fàn)?渥太華(NOS)量表[36]和醫(yī)療保健研究和質(zhì)量機(jī)構(gòu)(AHRQ)量表[37]，評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)分別<5分和<4分的低質(zhì)量文獻(xiàn)。

1.3 文獻(xiàn)篩選、質(zhì)量評(píng)價(jià)及數(shù)據(jù)提取通過(guò)閱讀文獻(xiàn)標(biāo)題和摘要進(jìn)行初篩，隨后閱讀全文，進(jìn)行二次篩選，由兩名研究人員嚴(yán)格按照納入、排除標(biāo)準(zhǔn)獨(dú)立對(duì)檢索出的文獻(xiàn)進(jìn)行篩選，當(dāng)對(duì)納入的文獻(xiàn)產(chǎn)生分歧時(shí)，查看全文互相討論進(jìn)行處理。對(duì)納入的橫斷面研究參考AHRQ量表進(jìn)行評(píng)分[37]，病例對(duì)照及隊(duì)列研究參考NOS量表進(jìn)行評(píng)分[36]。收集納入文獻(xiàn)的相關(guān)數(shù)據(jù)資料并繪制表格，包括第一作者、發(fā)表年份、研究設(shè)計(jì)類型、NAFLD例數(shù)/病例總例數(shù)、年齡、SUA和NAFLD診斷標(biāo)準(zhǔn)或IR診斷標(biāo)準(zhǔn)、OR值及95%CI、模型中調(diào)整的混雜因素、文獻(xiàn)質(zhì)量評(píng)分等。為了單位的統(tǒng)一，尿酸水平可用公式換算，1 mg/dl=59.52 μmol/L。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法采用RevMan 5.3及Stata 15.1軟件進(jìn)行數(shù)據(jù)分析，效應(yīng)分析統(tǒng)計(jì)量用OR和95%CI表示，P<0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。采用χ2檢驗(yàn)進(jìn)行異質(zhì)性分析，結(jié)果用I2表示。若各研究間具有同質(zhì)性(P>0.05或I2≤50%)，采用固定效應(yīng)模型進(jìn)行分析；若各研究間存在異質(zhì)性(P≤0.05或I2>50%),則采用隨機(jī)效應(yīng)模型進(jìn)行分析。當(dāng)存在較大異質(zhì)性時(shí)，可通過(guò)敏感性分析、亞組分析等方法尋找異質(zhì)性來(lái)源。繪制漏斗圖，評(píng)估潛在的發(fā)表偏倚。

2 結(jié)果

2.1 SUA與NAFLD

2.1.1 文獻(xiàn)基本信息：初步篩選出文獻(xiàn)1 662篇，經(jīng)去重、剔除綜述類文獻(xiàn)、不相關(guān)文獻(xiàn)、資料不全等文獻(xiàn)后獲得104篇，再由兩名研究者篩選處理后最終納入23篇[8-30]文獻(xiàn)共24項(xiàng)研究(其中由Wu等[13]發(fā)表的文章中包含1項(xiàng)橫斷面研究和1項(xiàng)前瞻性研究)，包括291 069例患者，文獻(xiàn)篩選流程圖見(jiàn)圖1。其中橫斷面研究12項(xiàng)[8-19]，前瞻性研究7項(xiàng)[20-25，13]，回顧性隊(duì)列研究5項(xiàng)[26-30]。納入文獻(xiàn)的基本特征及文獻(xiàn)質(zhì)量評(píng)分如表1所示。

表1 納入文獻(xiàn)的基本信息

圖1 文獻(xiàn)篩選流程圖

由于異質(zhì)性較大，對(duì)所納入的文獻(xiàn)逐一剔除進(jìn)行敏感性分析，顯示剩余文獻(xiàn)綜合得到的效應(yīng)量均在95%CI之內(nèi)，表示單項(xiàng)研究不會(huì)影響最終結(jié)果(見(jiàn)圖2)，即本結(jié)果的穩(wěn)定性良好。雖然Zhou等[19]、Zheng等[29]離均值較遠(yuǎn)，但去除后合并效應(yīng)值仍有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(OR=2.11，95%CI：1.92～2.31，P<0.05)，且異質(zhì)性有所下降(I2=76%)。

圖2 納入文獻(xiàn)的敏感性分析

續(xù)表1

2.1.2 Meta分析結(jié)果：共納入24項(xiàng)研究，各研究間存在較大的異質(zhì)性(I2=83%，P<0.05)，故采用隨機(jī)效應(yīng)模型，結(jié)果顯示，隨著SUA升高，引起NAFLD的風(fēng)險(xiǎn)增大(OR=2.04，95%CI：1.87～2.22，P<0.05)(見(jiàn)圖3)。

圖3 SUA升高與NAFLD相關(guān)性的Meta分析

亞組分析：為了進(jìn)一步尋找異質(zhì)性來(lái)源，首先根據(jù)研究設(shè)計(jì)類型進(jìn)行亞組分析，共12項(xiàng)橫斷面研究[8-19]，各研究間存在異質(zhì)性(I2=87%，P<0.05)，采用隨機(jī)效應(yīng)模型，結(jié)果顯示，合并的OR值為2.21，95%CI：1.90～2.57，P<0.05；7項(xiàng)前瞻性隊(duì)列研究[20-25，13]，各研究間存在異質(zhì)性(I2=74%，P<0.05)，采用隨機(jī)效應(yīng)模型，結(jié)果顯示，合并的OR值為2.00，95%CI：1.66～2.41，P<0.05；5項(xiàng)回顧性隊(duì)列研究[26-30]，各研究間無(wú)異質(zhì)性(I2=0，P=0.66)，采用固定效應(yīng)模型，合并的OR值為1.70，95%CI：1.62～1.80，P<0.05，(見(jiàn)圖4)。三者均提示SUA升高與NAFLD發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)呈正相關(guān)。

圖4 SUA升高與NAFLD相關(guān)性的研究設(shè)計(jì)類型亞組分析

根據(jù)性別不同進(jìn)行亞組分析，納入的文獻(xiàn)中有11項(xiàng)研究[8-9，13-17，24，26，28]根據(jù)性別不同進(jìn)行了相關(guān)性的分析，其中男性樣本量34 325例，各研究間存在異質(zhì)性(I2=64%，P=0.001)，采用隨機(jī)效應(yīng)模型，結(jié)果顯示，合并的OR為1.79，95%CI：1.59～2.02，P<0.05；女性樣本量36 980例，各研究間存在異質(zhì)性(I2=75%，P<0.001)，采用隨機(jī)效應(yīng)模型，結(jié)果顯示，女性合并的OR為2.31，95%CI：1.88～2.83，P<0.05，表明在兩性中SUA升高與NAFLD發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)均相關(guān)，且在女性中更明顯(見(jiàn)圖5)。

圖5 SUA升高與NAFLD相關(guān)性的性別亞組分析

為了調(diào)查國(guó)家地域差異是否影響結(jié)果，根據(jù)國(guó)家不同進(jìn)行了亞組分析。23篇文獻(xiàn)包含的研究人群來(lái)自四個(gè)不同的國(guó)家，其中3篇來(lái)自韓國(guó)，18篇來(lái)自中國(guó)，1篇來(lái)自日本，1篇來(lái)自土耳其。18篇來(lái)自中國(guó)人群的文獻(xiàn)，各研究間存在異質(zhì)性(I2=86%，P<0.001)，采用隨機(jī)效應(yīng)模型，結(jié)果顯示，合并的OR值為2.15，95%CI：1.92～2.40，P<0.05；3篇來(lái)自韓國(guó)人群的文獻(xiàn)，各研究間無(wú)異質(zhì)性(I2=29%，P=0.21)，采用固定效應(yīng)模型，研究顯示合并的OR值為1.71，95%CI：1.49～1.96，P<0.05(見(jiàn)圖6)。結(jié)果表明SUA升高與NAFLD發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)的關(guān)聯(lián)性在不同國(guó)家地區(qū)中均存在。

圖6 SUA升高與NAFLD相關(guān)性的國(guó)家地域差異的亞組分析

2.1.3 發(fā)表偏倚分析：采用漏斗圖觀察所納入的文獻(xiàn)是否存在發(fā)表偏倚，結(jié)果顯示所有納入文獻(xiàn)基本對(duì)稱分布于漏斗圖兩側(cè)，表明納入的文獻(xiàn)無(wú)明顯發(fā)表偏倚(見(jiàn)圖7)。

圖7 SUA升高與NAFLD相關(guān)性的漏斗圖

2.2 SUA與IR

2.2.1 文獻(xiàn)基本信息：初步篩選出文獻(xiàn)1 045篇，去重、剔除綜述類文獻(xiàn)、不相關(guān)文獻(xiàn)、資料不全、閱讀標(biāo)題及摘要等文獻(xiàn)后獲得7篇，再由兩名研究者篩選處理后最終納入4篇[31-34]文獻(xiàn)，共包括6 788例患者。納入文獻(xiàn)的基本特征如表2所示。

表2 納入文獻(xiàn)的基本特征

2.2.2 Meta分析結(jié)果：共納入4項(xiàng)研究，各研究間無(wú)異質(zhì)性(I2=48%，P=0.12)，故采用固定效應(yīng)模型，合并OR為1.61，95%CI：1.49～1.75，P<0.05，表明隨著SUA升高，發(fā)生IR的風(fēng)險(xiǎn)更大(見(jiàn)圖8)。本研究所納入文獻(xiàn)數(shù)量少于10篇，因此未采用漏斗圖來(lái)評(píng)價(jià)是否存在發(fā)表偏倚。對(duì)納入的文獻(xiàn)逐一刪除進(jìn)行敏感性分析，結(jié)果顯示，各項(xiàng)指標(biāo)結(jié)論均無(wú)改變，表明本研究中Meta分析結(jié)果穩(wěn)定性良好。

圖8 SUA升高與IR發(fā)生相關(guān)性的Meta分析

3 討論

NAFLD是MS在肝臟中的一種表現(xiàn)，疾病譜包括非酒精性單純性肝脂肪變、NASH及其相關(guān)的肝硬化和肝細(xì)胞癌。對(duì)于其發(fā)病機(jī)制，目前普遍接受的是“多重打擊”學(xué)說(shuō)，其認(rèn)為：IR、脂肪組織功能障礙、線粒體功能障礙、內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激、炎癥激活、脂肪酸、腸道菌群、鐵超載、飲食因素及遺傳因素等均參與NAFLD的疾病進(jìn)展。SUA作為體內(nèi)嘌呤的代謝產(chǎn)物，水平升高與MS密切相關(guān)，被認(rèn)為是MS的組成之一。目前關(guān)于SUA與IR和NAFLD之間關(guān)系的研究結(jié)論不一，故本研究通過(guò)Meta分析來(lái)探討SUA升高與IR、NAFLD三者之間的關(guān)聯(lián)性。

本研究結(jié)果表明SUA升高與NAFLD之間存在關(guān)聯(lián)性，提示SUA升高是NAFLD發(fā)生的危險(xiǎn)因素(OR=2.04，95%CI：1.87～2.22)，SUA可能通過(guò)氧化應(yīng)激、IR、脂肪代謝紊亂等機(jī)制導(dǎo)致NAFLD[38]。由于納入的研究間存在較大的異質(zhì)性(I2=83%)，行敏感性分析提示本結(jié)果的穩(wěn)定性良好，將離均值較遠(yuǎn)的Zhou等[19]、Zheng等[29]去除后合并效應(yīng)值仍有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，且異質(zhì)性下降，分析可能與文獻(xiàn)樣本量過(guò)大、診斷NAFLD的方法不同有關(guān)。

為進(jìn)一步尋找異質(zhì)性來(lái)源，對(duì)研究設(shè)計(jì)類型、性別、國(guó)家地域進(jìn)行了亞組分析。對(duì)研究設(shè)計(jì)類型進(jìn)行亞組分析顯示，橫斷面研究、前瞻性隊(duì)列研究、回顧性隊(duì)列研究三者合并OR值均>1.5，提示SUA升高與NAFLD之間的相關(guān)性不受研究設(shè)計(jì)類型的影響。對(duì)性別進(jìn)行亞組分析顯示，在兩性中SUA升高均與NAFLD發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)相關(guān)，且其相關(guān)性在女性中更明顯(男性合并的OR值為1.79，女性合并的OR值為2.31)。這可能是由于SUA代謝受雌激素影響、男性和女性SUA水平不同導(dǎo)致的[17]。對(duì)國(guó)家地域進(jìn)行亞組分析顯示，SUA升高與NAFLD發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)的關(guān)聯(lián)性在不同國(guó)家地區(qū)中均存在，與韓國(guó)人群相比，二者關(guān)聯(lián)性在中國(guó)人群中更明顯(中國(guó)：OR=2.15；韓國(guó)：OR=1.71)，可能與生活環(huán)境、飲食文化差異有關(guān)。

本研究結(jié)果也表明，SUA升高與IR密切相關(guān)，隨著SUA升高，發(fā)生IR的風(fēng)險(xiǎn)更大(OR=1.61，95%CI：1.49～1.75)。這可能是由于SUA升高使尿酸鹽結(jié)晶析出并沉積于胰島，致β細(xì)胞功能受損；增多的尿酸可刺激活化白細(xì)胞釋放炎性細(xì)胞因子，并促進(jìn)LDL-C氧化和脂質(zhì)過(guò)氧化，增加氧自由基生成，參與炎癥反應(yīng)，從而導(dǎo)致IR[39]。

IR是NAFLD的病理生理特征，在NAFLD的發(fā)生發(fā)展中發(fā)揮了重要作用。綜上所述，本研究結(jié)果表明SUA升高與IR、NAFLD三者明顯相關(guān)，并增加IR、NAFLD的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)。因此，我們應(yīng)提高對(duì)SUA升高人群的重視，以便及早發(fā)現(xiàn)NAFLD，從而及早制定NAFLD治療策略，改善預(yù)后。

本研究不足之處在于：(1)不同文獻(xiàn)中關(guān)于SUA的截?cái)嗨讲煌绊懏愘|(zhì)性；(2)關(guān)于SUA與IR相關(guān)性的研究納入文獻(xiàn)數(shù)量偏少，納入樣本量偏低；關(guān)于SUA升高與IR、NAFLD相關(guān)性的前瞻性研究較少，今后仍需大規(guī)模、多中心臨床試驗(yàn)，以期進(jìn)一步證實(shí)尿酸與IR、NAFLD之間的關(guān)聯(lián)性，為臨床早期干預(yù)、防治NAFLD提供循證學(xué)依據(jù)。