吳珍萍 王群英 滕衛(wèi)軍 丁進

幽門螺旋桿菌（Helicobacter pylori，Hp）感染被證實與慢性胃炎、消化性潰瘍、消化不良、胃癌密切相關(guān)，質(zhì)子泵抑制劑（proton pump inhibitor，PPI）+鉍劑+2 種抗生素的標準四聯(lián)方案的根除率僅為85%～94%，而通常Hp根除失敗后的補救治療仍是標準四聯(lián)方案，但反復抗Hp 治療不僅增加Hp 對抗生素的耐藥性而更難以根除，還可增加腸道菌群紊亂的風險[1]。胡伏蓮[2]提出，根除Hp 的新方案不僅要提高根除率，還需能減少抗生素治療中的不良反應發(fā)生率，而補充益生菌既可以抑制Hp 達到“以菌制菌”的作用，又可以減少腸道菌群紊亂的發(fā)生。有Meta 分析結(jié)果顯示益生菌可提高Hp 根除率及臨床癥狀緩解率、降低不良反應發(fā)生率[3-4]，但是使用何種益生菌、何時使用尚無統(tǒng)一認識。有研究表明酪酸梭酸活菌代謝產(chǎn)物丁酸不僅能直接殺死Hp，同時可抑制Hp 的定植[5]。本研究探討酪酸梭酸活菌與埃索美拉唑鎂腸溶片+膠體果膠鉍+阿莫西林分散片+呋喃唑酮標準四聯(lián)方案序貫組成的“三明治”方案補救治療Hp 感染的療效，現(xiàn)將結(jié)果報道如下。

1 對象和方法

1.1 對象 選取2018 年10 月至2019 年10 月浙江大學醫(yī)學院附屬金華醫(yī)院消化內(nèi)科收治的Hp 根除失敗的患者142 例。納入標準：（1）年齡20～65 歲，男女不限，既往有1 次或以上規(guī)范抗Hp 治療失敗者；（2）所有患者均經(jīng)胃鏡檢查取胃黏膜組織送病理檢查，經(jīng)HE 染色或14C-尿素呼氣試驗確診Hp 陽性；（3）前次治療失敗距本次治療開始間隔6～12 個月；（4）本研究中使用的抗Hp 方案所含的2 種抗生素與患者既往使用的不完全相同。排除標準：（1）妊娠或哺乳期婦女；（2）對青霉素過敏者；（3）心肺及肝腎功能不全者；（4）消化道惡性腫瘤患者。采用隨機數(shù)字表法將所有患者分成研究組和對照組，其中研究組73 例，男39 例，女34 例，年齡23～62（45.8±6.3）歲；對照組69 例，男41 例，女28 例，年齡21～64（46.2±6.8）歲。兩組患者性別、年齡比較差異均無統(tǒng)計學意義（均P ＞0.05）。本研究經(jīng)本院醫(yī)學倫理委員會批準，所有患者均知情同意。

1.2 方法

1.2.1 抗Hp 治療 研究組采用“三明治”方案：酪酸梭酸活菌片（日本米雅利桑制藥株式會社，進口藥品注冊標準：JS20140054，350 mg/20 片/盒，）2 片/次，3 次/d，共2 周；埃索美拉唑鎂腸溶片（中國阿斯利康制藥有限公司，國藥準字：H20046379，20 mg/7 片/盒，）1 片/次，2 次/d+膠體果膠鉍（桂林華信制藥有限公司，國藥準字：H20103187，100 mg/12 粒/盒，）2 粒/次，2 次/d+阿莫西林分散片（山西同達藥業(yè)有限公司，國藥準字：H20000492，250 mg/24 片/盒，）4 片/次，2 次/d+呋喃唑酮（天津力生制藥股份有限公司，國藥準字：H12020160，100 mg/100片/瓶）1 片/次，2 次/d，共2 周；酪酸梭酸活菌（2 片/次，3次/d），共2 周。對照組采用標準四聯(lián)方案：埃索美拉唑鎂腸溶片（1 片/次，2 次/d）+膠體果膠鉍（2 粒/次，2 次/d）+阿莫西林（4 片/次，2 次/d）+呋喃唑酮（1 片/次，2 次/d），總療程為2 周，藥品批號規(guī)格同研究組。

1.2.214C-尿素呼氣試驗法 所有患者空腹或禁食2 h以上后口服1 粒14C-尿素膠囊，靜坐25 min，開啟集氣卡1 片，用口對準吹氣口吹氣，當指示窗口內(nèi)指示劑由橙紅色變成黃色時停止吹氣（約2～3 min），將集氣卡插入儀器插槽內(nèi)進行測試，檢測值≥50 cpm 判定為陽性，＜50 cpm 判定為陰性。

1.3 觀察指標 （1）Hp 根除率：兩組患者療程結(jié)束停藥4 周后均進行14C-尿素呼氣試驗，陰性為Hp 根除成功，陽性則為根除失敗。（2）癥狀療效評價：記錄患者治療前、后上腹痛、腹脹、腹部不適、燒心、噯氣等癥狀及程度，按照表1 進行癥狀療效評價，根據(jù)評分變化率制定療效評定的標準，分別計算單項癥狀和綜合癥狀的療效，顯效：臨床癥狀消失或基本消失，評分減少＞80%；有效：癥狀減輕或有所改善，評分減少＞50%；無效：臨床癥狀無改善或加重，評分減少≤50%；總有效率=（顯效+有效）/總數(shù)。（3）不良反應發(fā)生率：患者治療前沒有的、服藥治療過程中或之后出現(xiàn)的新的癥狀或體征，且該癥狀或體征在所用藥品的不良反應目錄中則視為藥物相關(guān)的不良反應（服用膠體果膠鉍時出現(xiàn)大便呈黑褐色屬于正常反應，停藥1～2 d 后可轉(zhuǎn)正常）。觀察并記錄兩組不良反應發(fā)生情況。

表1 癥狀評分量表

1.4 統(tǒng)計學處理 采用SPSS 23.0 統(tǒng)計軟件。計數(shù)資料用率表示，組間比較采用χ2檢驗。P＜0.05 為差異有統(tǒng)計學意義。

2 結(jié)果

兩組患者的依從性均較好，均按研究設(shè)計完成了規(guī)范治療。兩組患者的Hp 根除率、癥狀療效總有效率、不良反應發(fā)生率比較差異均有統(tǒng)計學意義（均P＜0.05），見表2。研究組出現(xiàn)不良反應4 例，對照組11 例，程度均較輕，不影響治療及正常生活，未予藥物干預，停藥后1 周內(nèi)均自行緩解，見表3。

3 討論

Hp 感染是全球性問題，2015 年全球約有44 億人患有Hp 感染，我國感染率約為55%[6-7]，關(guān)于其診治問題國內(nèi)外多次更新共識意見，國際上最新的Maastricht V 共識指出，對于克拉霉素和甲硝唑雙重耐藥率＞15%的地區(qū)，推薦的一、二和三線經(jīng)驗治療均為膠體果膠鉍標準四聯(lián)方案[8]，我國克拉霉素和甲硝唑雙重耐藥率較大為25%，因此初始及補救治療均推薦使用PPI+鉍劑+2 種抗生素組成的標準四聯(lián)方案[1，9]。目前標準四聯(lián)方案的根除率為85%～94%，而隨著臨床上廣泛的抗Hp 治療，根除失敗需要補救治療的患者越來越多。補救治療時抗生素的選用原則參考之前的抗Hp 方案，避免重復使用耐藥率高的抗生素，克拉霉素、甲硝唑、左氧氟沙星、阿莫西林、四環(huán)素和呋喃唑酮的耐藥率分別為28.9%、63.8%、28%、3.1%、3.9%、1.7%，克拉霉素、甲硝唑和左氧氟沙星的初級耐藥率較高且隨著時間的推移而增加，補救治療不主張重復使用；而阿莫西林、四環(huán)素和呋喃唑酮的耐藥率低且穩(wěn)定，補救治療可重復使用[10]。由于四環(huán)素在很多地區(qū)獲取困難且有四環(huán)素牙的不良反應限制了其臨床應用，因此最常用的標準四聯(lián)補救方案是PPI+鉍劑+阿莫西林+呋喃唑酮。

在PPI +鉍劑+2 種抗生素組成的標準四聯(lián)方案中，PPI 的使用可增加腸道鏈球菌科、腸球菌科、葡萄球菌科、微球菌科及大腸埃希菌的潛在致病菌株，減少梭狀芽胞桿菌，以上腸道菌群的紊亂增加了腸道感染風險[11-12]?？股乜赏ㄟ^消耗微生物群和治療后對存活下來的微生物的影響這兩種機制破壞腸道菌群生物屏障、化學屏障和免疫屏障，并因此增加腸道感染風險，影響腸道吸收功能及口服藥物的代謝，從而出現(xiàn)腹瀉、腹痛、腹脹、腹部不適等癥狀[13]。Hp 根除治療后1 周患者胃腸道菌群紊亂，雖多數(shù)菌群可在4 周內(nèi)恢復到治療前水平，但部分菌群的恢復則需要長達半年的時間，這提示在抗Hp 治療過程中有必要補充益生菌以減少腸道菌群紊亂。

本研究以埃索美拉唑鎂腸溶片+膠體果膠鉍+阿莫西林分散片+呋喃唑酮（2 周）標準四聯(lián)方案作為對照組，觀察“三明治”方案補救治療Hp 感染的臨床療效及不良反應。結(jié)果顯示研究組Hp 根除率高于對照組，說明以序貫的方式補充酪酸梭酸活菌組成“三明治”方案可提高Hp 感染補救治療的根除率，且研究組的臨床癥狀療效總有效率亦明顯高于對照組，筆者推測一方面與研究組Hp 根除成功率高有關(guān)，另一方面與補充酪酸梭酸活菌改善腸道菌群從而改善胃腸道功能有關(guān)，而研究組的不良反應發(fā)生率明顯低于對照組，說明“三明治”方案通過序貫補充酪酸梭酸活菌可降低不良反應發(fā)生率。這與既往研究報道的酪酸梭菌活菌片聯(lián)合標準四聯(lián)方案可提高Hp 根除率、減少不良反應發(fā)生率的研究結(jié)果相一致，但另有研究顯示聯(lián)合治療只能提高根除率，并不能減少不良反應的發(fā)生[14-15]。因此不管是酪酸梭菌活菌與標準四聯(lián)方案聯(lián)合使用還是序貫組成“三明治”方案均可以提高根除率，但對不良反應的影響，本研究與既往的文獻報道存在不完全一致的結(jié)論，對此筆者考慮可能與以下因素有關(guān)：首先文獻報道的這兩項研究的對象均為Hp 感染的初治患者，且每例研究對象之間存在機體的個體差異，而本研究的對象為補救治療患者；其次文獻報道的研究方案采用的是酪酸梭菌活菌聯(lián)合標準四聯(lián)方案，在聯(lián)合方案中可能存在抗生素抑制或殺滅益生菌減少有效活菌量降低藥效問題，而本研究采用的酪酸梭酸活菌與標準四聯(lián)方案序貫組成的“三明治”方案可克服以上不足。

表2 兩組患者幽門螺旋桿菌根除率、癥狀療效有效率、不良反應發(fā)生率的比較（例）

表3 兩組患者不良反應臨床癥狀的比較（例）

本研究中研究組有4 例患者出現(xiàn)不良反應，其中2例出現(xiàn)惡心、納差，1 例出現(xiàn)頭痛，1 例服藥后出現(xiàn)腹部脹痛；而對照組有11 例出現(xiàn)不良反應，其中2 例服藥過程中感惡心、納差（其中1 例伴有嘔吐1 次），2 例出現(xiàn)腹瀉，4 例大便習慣改變，2 例出現(xiàn)腹脹（主要是氣脹），另外有1 例為服藥13 d 時上肢出現(xiàn)少許皮疹。兩組間不良反應主要以胃腸道反應為主，考慮可能與口服抗生素刺激胃腸道及腸道菌群紊亂有關(guān)，對照組患者中大便習慣改變、腹瀉、腹脹（痛）等不良反應有8 例，而研究組僅1 例，研究組胃腸道不良反應發(fā)生率明顯低于對照組，說明序貫補充酪酸梭酸活菌可減輕胃腸道不良反應，其作用機制可能與補充酪酸梭酸活菌后改善腸道菌群紊亂有關(guān)，但是兩組間治療前、后腸道菌群的變化與臨床癥狀療效及胃腸道不良反應的關(guān)系，值得進一步深入研究。

綜上所述，對于Hp 感染的補救治療，酪酸梭酸活菌與埃索美拉唑鎂腸溶片+膠體果膠鉍+阿莫西林+呋喃唑酮標準四聯(lián)方案序貫組成的“三明治”方案可以提高Hp 根除率及臨床癥狀療效總有效率，同時可降低胃腸道的不良反應發(fā)生率，具有一定的臨床應用價值。