蔡李芬 朱曉萍 唐婕 朱娟英

乳腺癌是女性最常見的惡性腫瘤之一[1]。近年來(lái)乳腺癌手術(shù)治療理念從“最大可耐受治療”逐漸轉(zhuǎn)變到目前的“最小有效治療”[2]，有效、微創(chuàng)、美觀成為當(dāng)前乳腺癌外科治療的3 個(gè)目標(biāo)。美國(guó)國(guó)家外科輔助乳腺癌和大腸癌計(jì)劃B-32 結(jié)果顯示前哨淋巴結(jié)（sentinel lymph node, SLN）陰性患者單純行前哨淋巴結(jié)活檢（sentinel lymph node biopsy，SLNB）與進(jìn)一步行腋窩淋巴結(jié)清掃（axillary lymph node dissection，ALND）比較，在總生存率、無(wú)病生存率和區(qū)域控制率比較差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義[3]。美國(guó)臨床腫瘤學(xué)會(huì)2016 年更新關(guān)于SLNB 共識(shí)與爭(zhēng)議的指南，指出SLN 陰性患者無(wú)需進(jìn)一步行ALND[4]。而目前對(duì)于SLN 陽(yáng)性患者ALND 仍是治療的標(biāo)準(zhǔn)術(shù)式。但進(jìn)一步研究發(fā)現(xiàn)，并非所有SLN 陽(yáng)性患者都能從ALND中獲益。在AMAROS 試驗(yàn)中，SLN 陽(yáng)性乳腺癌患者腋窩非前哨淋巴結(jié)（non-sentinel lymph nodes，NSLN）轉(zhuǎn)移陽(yáng)性率僅為33%[5]，這就表明ALND 對(duì)這部分乳腺癌患者是不必要的，因?yàn)榛颊卟荒軓闹蝎@益。本研究通過(guò)收集嘉興市婦幼保健院成功行SLNB 的早期浸潤(rùn)性乳腺癌患者的臨床病理資料，分析SLN、SLN 轉(zhuǎn)移患者NSLN轉(zhuǎn)移的相關(guān)危險(xiǎn)因素，為建立早期浸潤(rùn)乳腺癌患者SLN、SLN 轉(zhuǎn)移患者NSLN 轉(zhuǎn)移的預(yù)測(cè)模型提供依據(jù)。

1 對(duì)象和方法

1.1 對(duì)象 選取2014 年1 月至2018 年12 月本院收治的成功行SLNB 的早期浸潤(rùn)性乳腺癌患者542 例。所有患者均為女性，年齡26～82 歲，中位年齡51 歲。納入標(biāo)準(zhǔn)：（1）術(shù)前行彩超及鉬靶X 線檢查證實(shí)為單發(fā)病灶；（2）組織病理學(xué)確診為浸潤(rùn)性乳腺癌；（3）臨床分期：T1～2N0M0期；（4）術(shù)前未行新輔助放化療；（5）成功行SLNB 者。排除標(biāo)準(zhǔn)：（1）有腋窩放療史、腋窩手術(shù)史；（2）組織病理學(xué)檢查確診為原位癌；（3）初診Ⅳ期乳腺癌；（4）數(shù)據(jù)資料不完整。本研究經(jīng)本院醫(yī)學(xué)倫理委員會(huì)批準(zhǔn)，所有患者及其家屬均知情同意。

1.2 方法

1.2.1 腋窩淋巴結(jié)手術(shù)方式 所有患者SLNB 均應(yīng)用亞甲藍(lán)藍(lán)染示蹤法。麻醉成功后，術(shù)區(qū)消毒鋪巾，使用5 ml 注射器抽吸1%的亞甲藍(lán)注射液（中國(guó)濟(jì)川藥業(yè)集團(tuán)有限公司，國(guó)藥準(zhǔn)字：H32024827，規(guī)格：2 ml∶20 mg）2 ml，注射于外上象限近乳暈處的皮下組織中，局部按摩5～10 min。在患側(cè)腋窩皺褶部位沿皮紋作長(zhǎng)約3 cm弧形切口，逐層切開皮膚及皮下組織，找到藍(lán)染淋巴管，沿藍(lán)染淋巴管走行解剖并尋找藍(lán)染淋巴結(jié)，探查周圍有無(wú)腫大淋巴結(jié)，一并切除藍(lán)染淋巴結(jié)及周圍探及的腫大淋巴結(jié)，標(biāo)記為SLN。SLN 術(shù)中冷凍組織病理及術(shù)后常規(guī)石蠟病理檢查顯示無(wú)癌細(xì)胞轉(zhuǎn)移者為SLN 陰性，有癌細(xì)胞轉(zhuǎn)移者為SLN 陽(yáng)性；SLN 陽(yáng)性患者進(jìn)一步行ALND，根據(jù)術(shù)后常規(guī)石蠟病理檢查確定NSLN 狀態(tài)，NSLN術(shù)后常規(guī)石蠟病理檢查顯示無(wú)癌細(xì)胞轉(zhuǎn)移者為NSLN陰性，有癌細(xì)胞轉(zhuǎn)移者為NSLN 陽(yáng)性。

1.2.2 資料收集 通過(guò)查詢本院電子病歷系統(tǒng)和乳腺癌數(shù)據(jù)庫(kù)，收集患者的臨床病理資料：年齡、BMI、婚姻狀況、月經(jīng)狀態(tài)、生育史、乳腺癌家族史、合并癥數(shù)、腫塊位置、乳房手術(shù)方式、病理腫瘤大小、病理類型、組織學(xué)分級(jí)、脈管癌栓（lymphovascular invasion，LVI）、雌激素受體（estrogen receptor，ER）狀態(tài)、孕激素受體（progesterone receptor，PR）狀態(tài)、人表皮生長(zhǎng)因子受體2（human epidermal growth fator-2，HER2）狀態(tài)、細(xì)胞增殖指數(shù)（Ki-67）、分子分型、SLN 數(shù)、SLN 轉(zhuǎn)移數(shù)、NSLN 數(shù)、NSLN轉(zhuǎn)移數(shù)。其中評(píng)估的合并癥包括心臟病、血管疾病、糖尿病、高血壓、血脂異常、感染性疾病等。

1.2.3 免疫組織化學(xué)、分子分型和分組 ER/PR 陽(yáng)性定義為≥1%的腫瘤細(xì)胞核染色；ER/PR 陰性定義為＜1%的腫瘤細(xì)胞核染色[6]。HER2 狀態(tài)的評(píng)定按照免疫組織化學(xué)判斷標(biāo)準(zhǔn)確定是否擴(kuò)增，當(dāng)CerbB-2（0）或（+）時(shí)，HER2 狀態(tài)為陰性；CerbB-2（+++）時(shí)，HER2 狀態(tài)為陽(yáng)性；若CerbB-2 為（++）時(shí)，送上級(jí)醫(yī)院進(jìn)一步行熒光原位雜交（fluorescence in situ hybridization，F(xiàn)ISH）檢測(cè)以判定是否HER2 基因擴(kuò)增，未進(jìn)一步行FISH 檢測(cè)，HER2 狀態(tài)為不確定。分子分型定義為激素受體陽(yáng)性型（ER 陽(yáng)性和/或PR 陽(yáng)性和HER2 陰性）、HER2 過(guò)表達(dá)型（無(wú)論ER、PR 狀態(tài)如何，HER2 陽(yáng)性）和三陰性乳腺癌（triple negative breast cancer，TNBC）（ER、PR 和HER2陰性）。根據(jù)SLN 是否有癌細(xì)胞轉(zhuǎn)移分為SLN 陰性組和SLN 陽(yáng)性組。SLN 陽(yáng)性組進(jìn)一步根據(jù)NSLN 狀態(tài)是否有癌細(xì)胞轉(zhuǎn)移分為NSLN 陰性組和NSLN 陽(yáng)性組。

1.3 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理 采用SPSS 25.0 統(tǒng)計(jì)軟件。計(jì)數(shù)資料用率表示，組間比較采用χ2檢驗(yàn)或Fisher 精確概率法。單因素分析篩選SLN、SLN 患者NSLN 轉(zhuǎn)移的影響因素，將差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義的影響因子納入多因素logistic 回歸進(jìn)行多因素分析，用優(yōu)勢(shì)比（odds ratio，OR）及95%CI 表示。P＜0.05 為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 一般資料 共542 例早期浸潤(rùn)性乳腺癌患者成功行SLNB。其中SLN 陰性455 例（83.9%），SLN 陽(yáng)性87例（16.1%）。87 例SLN 陽(yáng)性患者進(jìn)一步行ALND，NSLN陰性61 例，NSLN 陽(yáng)性26 例。SLN 清除1～15 枚，平均3.2 枚；NSLN 清除2～35 枚，平均14 枚。SLN 轉(zhuǎn)移1 枚58 例，2 枚21 例，≥3 枚8 例；NSLN 轉(zhuǎn)移1 枚11 例，2枚6 例，≥3 枚9 例。腫瘤病理類型主要為浸潤(rùn)性導(dǎo)管癌（invasive ductal carcinoma，IDC），有495 例（91.3%），非浸潤(rùn)性導(dǎo)管癌（Non-IDC）47 例（8.7%），包括黏液癌22 例（4.1%），浸潤(rùn)性小葉癌（invasive lobular carcinoma，ILC）14 例（2.6%），小管癌6 例（1.1%），浸潤(rùn)性乳頭狀癌4 例（0.7%），髓樣癌1 例（0.2%）。455 例SLN 陰性患者中IDC 416 例，Non-IDC 39 例（其中黏液癌19 例，ILC 11 例，小管癌5 例，浸潤(rùn)性乳頭狀癌3 例，髓樣癌1例）。87 例SLN 陽(yáng)性患者IDC 79 例，Non-IDC 8 例（其中黏液癌3 例，ILC 3 例，小管癌1 例，浸潤(rùn)性乳頭狀癌1 例）；61 例SLN 陽(yáng)性NSLN 陰性患者中IDC 58 例，Non-IDC 3 例（其中黏液癌1 例，ILC 1 例，浸潤(rùn)性乳頭狀癌1例）；26 例SLN 陽(yáng)性NSLN 陽(yáng)性患者IDC 21 例，Non-IDC 5例（其中黏液癌2 例，ILC 2 例，小管癌1 例）。

SLN 陰性組和SLN 陽(yáng)性組，NSLN 陰性組和NSLN陽(yáng)性組患者一般資料（包括年齡、BMI、婚姻狀況、月經(jīng)狀態(tài)、生育史、乳腺癌家族史、合并癥數(shù)）比較，差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（均P ＞0.05），見表1。

2.2 SLN 轉(zhuǎn)移的危險(xiǎn)因素分析 單因素分析結(jié)果顯示：病理腫瘤大小、LVI、ER 狀態(tài)、PR 狀態(tài)是影響SLN轉(zhuǎn)移的危險(xiǎn)因素（均P＜0.05）。年齡、腫塊位置、乳房手術(shù)方式、病理類型、組織學(xué)分級(jí)、HER2 狀態(tài)、Ki-67、分子分型均與SLN 轉(zhuǎn)移無(wú)相關(guān)（均P ＞0.05），見表2。

表1 SLN 陰性、陽(yáng)性組及NSLN 陰性、陽(yáng)性組患者臨床病理特征比較（例）

將病理腫瘤大小、LVI、ER 狀態(tài)、PR 狀態(tài)納入多因素logistic 回歸進(jìn)行多因素分析，結(jié)果顯示：病理腫瘤大小、LVI 是影響SLN 轉(zhuǎn)移的獨(dú)立危險(xiǎn)因素（均P＜0.05），腫瘤直徑＞2 cm（OR=2.12，95%CI：1.12～3.57，P＜0.01）、伴L(zhǎng)VI（OR=3.77，95%CI：1.94～7.31，P＜0.01）患者更加容易發(fā)生SLN 轉(zhuǎn)移，見表3。

2.3 NSLN 轉(zhuǎn)移的危險(xiǎn)因素分析 單因素分析結(jié)果顯示：病理類型、LVI、SLN 轉(zhuǎn)移數(shù)是影響NSLN 轉(zhuǎn)移的危險(xiǎn)因素（均P＜0.05），而年齡、腫塊位置、乳房手術(shù)方式、病理腫瘤大小、組織學(xué)分級(jí)、ER 狀態(tài)、PR 狀態(tài)、HER2狀態(tài)、Ki-67、分子分型均與NSLN 轉(zhuǎn)移無(wú)相關(guān)（均P ＞0.05），見表4。

將病理類型、LVI、SLN 轉(zhuǎn)移數(shù)納入多因素logistic回歸進(jìn)行多因素分析發(fā)現(xiàn)，病理類型、SLN 轉(zhuǎn)移數(shù)是影響SLN 轉(zhuǎn)移患者NSLN 轉(zhuǎn)移的獨(dú)立危險(xiǎn)因素（均P＜0.05），Non-IDC（OR=7.20，95%CI：1.48～34.94，P＜0.05）、SLN 轉(zhuǎn)移≥3 枚（OR=10.74，95%CI：1.80～64.07，P＜0.01）患者更加容易發(fā)生NSLN 轉(zhuǎn)移，見表5。

3 討論

目前手術(shù)是腋窩局部處理的主要方式，包括ALND和SLNB。早期浸潤(rùn)性乳腺癌淋巴結(jié)陰性患者行ALND，在總生存率、無(wú)病生存率和區(qū)域控制率上均無(wú)獲益[3]，而上肢水腫、感覺異常等并發(fā)癥明顯增加[7]，降低患者的生活質(zhì)量。SLNB 評(píng)估早期乳腺癌患者腋窩淋巴結(jié)狀態(tài)方面，具有安全性、有效性與準(zhǔn)確性[3，8-9]。

亞甲藍(lán)是我國(guó)臨床上最常用的SLNB 示蹤劑，其特點(diǎn)為染料顆粒直徑小，與組織蛋白結(jié)合能力強(qiáng)，在淋巴管中吸收較少，操作簡(jiǎn)單易行、經(jīng)濟(jì)、無(wú)污染[10]。使用亞甲藍(lán)示蹤的乳腺癌SLNB 可靠、操作簡(jiǎn)單[11]。本研究全部采用亞甲藍(lán)做SLNB 示蹤劑。

乳腺癌的腋窩淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移與腫瘤的T 分期有關(guān)，腫瘤T 分期越高，腋窩淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移率越高[12]。宋聰睿等[13]使用亞甲藍(lán)藍(lán)染示蹤法行SLNB，SLN 轉(zhuǎn)移率為21%。本研究SLN 轉(zhuǎn)移率較低，僅為16.1%，考慮與本研究納入病例腫瘤T 分期早相關(guān)。本研究結(jié)果顯示病理腫瘤大小是早期浸潤(rùn)性乳腺癌患者的SLN 轉(zhuǎn)移的獨(dú)立危險(xiǎn)因素，腫瘤直徑＞2 cm 患者發(fā)生SLN 轉(zhuǎn)移的風(fēng)險(xiǎn)是腫瘤直徑≤2 cm 患者的2.12 倍。宋聰睿等[13]、楊紅星等[14]研究結(jié)果顯示SLN 轉(zhuǎn)移與腫瘤T 分期無(wú)關(guān)，與本研究結(jié)果不同，考慮與樣本量較本研究少有關(guān)。

表2 早期浸潤(rùn)性乳腺癌SLN 轉(zhuǎn)移相關(guān)危險(xiǎn)因素的單因素分析（例）

表3 早期浸潤(rùn)性乳腺癌SLN 轉(zhuǎn)移相關(guān)危險(xiǎn)因素的多因素分析

LVI 是指腫瘤細(xì)胞已經(jīng)浸潤(rùn)患者的血管及淋巴管。癌細(xì)胞通過(guò)血管或淋巴管轉(zhuǎn)移至區(qū)域淋巴結(jié)和遠(yuǎn)隔器官，在腫瘤的轉(zhuǎn)移過(guò)程中扮演著重要角色。LVI 陽(yáng)性是乳腺癌患者不良預(yù)后的重要指標(biāo)之一[15-17]。本研究發(fā)現(xiàn)伴L(zhǎng)VI 患者發(fā)生SLN 轉(zhuǎn)移的風(fēng)險(xiǎn)是無(wú)LVI 患者的3.77倍。楊紅星等[14]研究發(fā)現(xiàn)LVI 是SLN 轉(zhuǎn)移的獨(dú)立危險(xiǎn)因素，與本研究結(jié)果一致。LVI 可作為判斷乳腺癌發(fā)生SLN 轉(zhuǎn)移的重要參考指標(biāo)。

本研究發(fā)現(xiàn)有SLN 轉(zhuǎn)移的Non-IDC 患者NSLN 轉(zhuǎn)移的風(fēng)險(xiǎn)是IDC 患者的7.20 倍。26 例NSLN 陽(yáng)性患者中Non-IDC 有5 例（19.2%），其中黏液癌2 例，ILC 2例，小管癌1 例。朱曉萍等[18]研究發(fā)現(xiàn)ILC 組與IDC 組患者比較，淋巴結(jié)是否轉(zhuǎn)移、轉(zhuǎn)移淋巴結(jié)數(shù)目比較差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義；乳腺黏液癌[19]、小管癌[20]均惡性度較低且預(yù)后良好，但本研究結(jié)果認(rèn)為這類乳腺癌一旦發(fā)生SLN轉(zhuǎn)移，其NSLN 轉(zhuǎn)移發(fā)可能性較大，建議行ALND。

表4 早期浸潤(rùn)性乳腺癌SLN 轉(zhuǎn)移患者NSLN 轉(zhuǎn)移相關(guān)危險(xiǎn)因素的單因素分析（例）

表5 早期浸潤(rùn)性乳腺癌SLN 轉(zhuǎn)移患者NSLN 轉(zhuǎn)移相關(guān)危險(xiǎn)因素的多因素分析

多項(xiàng)研究提示SLN 轉(zhuǎn)移數(shù)≥2 個(gè)是影響NSLN 轉(zhuǎn)移的獨(dú)立危險(xiǎn)因素[21-24]，然而本研究發(fā)現(xiàn)SLN 轉(zhuǎn)移2 枚患者NSLN 轉(zhuǎn)移與無(wú)轉(zhuǎn)移比較無(wú)明顯差異（NSLN 無(wú)轉(zhuǎn)移比例和NSLN 無(wú)轉(zhuǎn)移比例分別為26.9%、23.0%）。本研究結(jié)果發(fā)現(xiàn)SLN≥3 枚是影響NSLN 轉(zhuǎn)移的獨(dú)立危險(xiǎn)因素，SLN 轉(zhuǎn)移≥3 枚患者NSLN 轉(zhuǎn)移風(fēng)險(xiǎn)是SLN 轉(zhuǎn)移1 枚患者的10.74 倍。

本研究亦存在一些不足之處，因?yàn)槭腔仡櫺苑治?，病例?shù)有限，未來(lái)需要前瞻性的、大樣本數(shù)據(jù)進(jìn)一步驗(yàn)證。

綜上所述，本研究發(fā)現(xiàn)病理腫瘤大小、LVI 可以作為預(yù)測(cè)早期浸潤(rùn)性乳腺癌SLN 轉(zhuǎn)移的指標(biāo)；病理類型、SLN 轉(zhuǎn)移數(shù)可以作為預(yù)測(cè)SLN 轉(zhuǎn)移患者NSLN 轉(zhuǎn)移的指標(biāo)。腫瘤直徑大、伴L(zhǎng)VI 的乳腺癌患者應(yīng)更加謹(jǐn)慎選擇單純行SLNB；有SLN 轉(zhuǎn)移的Non-IDC 患者或SLN轉(zhuǎn)移≥3 枚建議常規(guī)行ALND。