刀雙婷，徐繼躍，肖 嫻，羅福蘭

(1. 云南中醫(yī)藥大學(xué),云南 昆明 650500；2. 云南中醫(yī)藥大學(xué)第一附屬醫(yī)院，云南 昆明 650021)

宮腔粘連(IUA)是由于各種原因所造成的子宮內(nèi)膜基底層受損，功能層失去增生修復(fù)功能，內(nèi)膜組織逐漸被纖維組織所取代，子宮肌壁間相互黏附，最終形成IUA[1]。臨床表現(xiàn)包括月經(jīng)量減少、閉經(jīng)、周期性腹痛、繼發(fā)性不孕及反復(fù)流產(chǎn)等。近年來(lái)隨著行人工流產(chǎn)術(shù)的人數(shù)增多，吸宮、刮宮等宮腔手術(shù)的增加及宮腔鏡檢查的廣泛應(yīng)用，IUA的發(fā)病率有上升趨勢(shì)。本研究通過(guò)頻數(shù)分析、聚類(lèi)分析、關(guān)聯(lián)規(guī)則分析等量化研究方法對(duì)當(dāng)代中醫(yī)治療宮腔粘連的有效復(fù)方的用藥規(guī)律進(jìn)行數(shù)據(jù)挖掘，以期為宮腔粘連的臨床用藥組方提供客觀(guān)的參考依據(jù)。

1 資料與方法

1.1文獻(xiàn)檢索方式 以“宮腔粘連”“中醫(yī)”“中西醫(yī)結(jié)合”為主題詞，檢索時(shí)間范圍設(shè)定為1999—2019年，以中國(guó)期刊全文數(shù)據(jù)庫(kù)(CNKI)、萬(wàn)方數(shù)據(jù)庫(kù)為主，參考臨床綜述的參考文獻(xiàn)，手動(dòng)檢索、逐篇查閱有關(guān)文獻(xiàn)，根據(jù)文獻(xiàn)的納入標(biāo)準(zhǔn)和排除標(biāo)準(zhǔn)，收集盡可能全面的研究。

1.2納入標(biāo)準(zhǔn) ①治療對(duì)象均行宮腔鏡檢查明確診斷為宮腔粘連；②每篇文獻(xiàn)中僅具有唯一的基礎(chǔ)中藥復(fù)方，或配合西藥或非藥物療法(非中藥療法與對(duì)照組必須一致)治療且治療組的療效優(yōu)于對(duì)照組，總臨床病例≥30 例，經(jīng)統(tǒng)計(jì)學(xué)方法證明有效；③文獻(xiàn)中的治療對(duì)象均為臨床患者；④具有相應(yīng)處方用藥的經(jīng)驗(yàn)總結(jié)報(bào)道或重復(fù)發(fā)表的多篇文獻(xiàn)而文獻(xiàn)中處方用藥相同者，只取其中1篇。

1.3排除標(biāo)準(zhǔn) ①中藥復(fù)方藥味不完整或療效不確切，或無(wú)相應(yīng)對(duì)照組的文獻(xiàn)；②重復(fù)發(fā)表的文獻(xiàn)、同一方劑、不同方名但組成完全相同的方劑，只以1篇計(jì)，并取發(fā)表較早或論述較全面者；③綜述文章、個(gè)案報(bào)道、動(dòng)物實(shí)驗(yàn)類(lèi)文獻(xiàn)；④以針灸、外治法、中成藥(包括中藥注射劑、口服中成藥制劑)等為主要治療方式的文獻(xiàn)。

1.4中藥名稱(chēng)信息規(guī)范化處理 以第10版《中藥學(xué)》為標(biāo)準(zhǔn)，結(jié)合《中藥大辭典》[2]對(duì)中藥名稱(chēng)、功能分類(lèi)和性味歸經(jīng)進(jìn)行規(guī)范化處理，如“山萸肉”規(guī)范為“山茱萸”，“紅藤”規(guī)范為“大血藤” ；如性能有較大差異或習(xí)慣分開(kāi)用者則分別錄入，如“益母草”和“茺蔚子”,“熟地黃”和“生地黃”,“炮姜”和“生姜”等。

1.5統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 運(yùn)用SPSS 25.0建立數(shù)據(jù)庫(kù)，包含編號(hào)、作者、藥名、藥性、藥味、歸經(jīng)、功效等(隨證或癥加減用藥不錄入)；將每味中藥頻數(shù)及對(duì)應(yīng)的功效、性味、歸經(jīng)采用二值量化處理，有則輸入1，無(wú)則輸入0，進(jìn)行統(tǒng)計(jì)；凡一藥歸數(shù)經(jīng)、入數(shù)味者分別統(tǒng)計(jì)；對(duì)使用頻次≥10次的高頻藥物進(jìn)行系統(tǒng)聚類(lèi)分析，選擇R型聚類(lèi)、Pearson 相關(guān)、組間聯(lián)接方法進(jìn)行，輸出系譜圖。運(yùn)用 IBM SPSS Modeler 18.0數(shù)據(jù)挖掘軟件，采用Apriori 算法對(duì)使用頻次≥10次的32味中藥進(jìn)行關(guān)聯(lián)規(guī)則分析，設(shè)定最低條件支持度為20%(表示此藥物組合出現(xiàn)頻次至少占總復(fù)方數(shù)的20%)，最小規(guī)則置信度為70%，最大前項(xiàng)數(shù)為2。

2 結(jié) 果

經(jīng)過(guò)文獻(xiàn)篩選，共納入87首中藥復(fù)方，含單味藥124味，累計(jì)藥物使用總頻次1 059次，其中使用頻次≥3次的藥物共66味，包含12類(lèi)藥物功效，7種藥性，7種藥味，歸經(jīng)涉及12個(gè)臟腑。

2.1高頻藥物分析結(jié)果 使用頻次≥10次的藥物有32個(gè)，分別為當(dāng)歸、菟絲子、熟地黃、川芎、丹參、赤芍、桃仁、紅花、枸杞子、牛膝、香附、甘草、山藥、白芍、山茱萸、黃芪、紫河車(chē)、黨參、續(xù)斷、覆盆子、益母草、雞血藤、杜仲、白術(shù)、莪術(shù)、鱉甲、柴胡、阿膠、茯苓、桑椹子、女貞子、枳殼；這些藥物累計(jì)使用頻次823次，累計(jì)占藥物總頻次(1 059次)的77.71%。見(jiàn)表1。

表1 治療宮腔粘連的高頻藥物分布表(頻次≥10次)

2.2藥物功效分類(lèi)分析結(jié)果 對(duì)使用頻次≥3次的藥物功效進(jìn)行分析，結(jié)果顯示：藥物功效類(lèi)別排名為補(bǔ)虛藥(補(bǔ)血藥、補(bǔ)陽(yáng)藥、補(bǔ)氣藥、補(bǔ)陰藥)、活血化瘀藥、清熱藥、理氣藥、利水滲濕藥、收澀藥、止血藥、解表藥、化痰止咳平喘藥、消食藥、祛風(fēng)濕藥、化濕藥等，累積頻率占92.63%；以補(bǔ)虛藥居于首位，頻率為45.89%。見(jiàn)表2。

表2 治療宮腔粘連的藥物功效分類(lèi)分布表(使用頻次≥3次)

2.3藥物性味歸經(jīng)分析結(jié)果 對(duì)使用頻次≥3次的藥物進(jìn)行性味歸經(jīng)分析，所有藥物涉及7種藥性，以平、溫為主，其次為微寒、微溫，若將微溫歸為溫，微寒歸為寒，則藥性排名為溫(39.47%)、平(31.44%)、寒(19.74%)、涼(1.70%)、熱(0.28%)；中藥藥味共涉及7種，以甘為最，此外藥味使用頻次排名依次為：苦>辛>酸>咸>澀>淡；藥物歸經(jīng)涉及12個(gè)臟腑，以肝經(jīng)為最，其次為腎、脾。結(jié)果見(jiàn)表3～5。

表3 治療宮腔粘連的藥物藥性歸類(lèi)分布表(使用頻次≥3次)

表4 治療宮腔粘連的藥物藥味歸類(lèi)分布表(使用頻次≥3次)

表5 治療宮腔粘連的藥物歸經(jīng)歸類(lèi)分布表(頻次≥3次)

2.4高頻藥物關(guān)聯(lián)分析結(jié)果 關(guān)聯(lián)規(guī)則的支持度和置信度分別表示該規(guī)則(藥物組合) 的適應(yīng)性和可靠性，常選擇支持度和置信度均較高的規(guī)則作為發(fā)現(xiàn)的有趣模式[3]。支持度表示關(guān)聯(lián)規(guī)則的適應(yīng)性，即數(shù)據(jù)庫(kù)中包含前項(xiàng)A也包含后項(xiàng)B的事務(wù)數(shù)與全部事務(wù)數(shù)的比值；置信度是對(duì)關(guān)聯(lián)規(guī)則可靠性的測(cè)量，用SA→B表示；表示包含前項(xiàng)A也包含后項(xiàng)B的事務(wù)數(shù)與所有含A的事務(wù)數(shù)的比值，用CA→B表示。本研究共獲得關(guān)聯(lián)規(guī)則161條。按藥物組合支持度由高到低排序得出排名前12位的關(guān)聯(lián)規(guī)則(見(jiàn)表6)，按藥物組合置信度由高到低排序得出排名前12位的關(guān)聯(lián)規(guī)則(見(jiàn)表7)；所有規(guī)則共涉及 11味中藥，分別為當(dāng)歸、菟絲子、熟地黃、川芎、赤芍、丹參、枸杞子、山茱萸、甘草、桃仁、紅花。

表6 高頻藥物組合關(guān)聯(lián)規(guī)則1(高支持度前12名)

表7 高頻藥物組合關(guān)聯(lián)規(guī)則2(高置信度前12名)

2.5高頻藥物聚類(lèi)結(jié)果 對(duì)使用頻次≥10次的 32味中藥進(jìn)行系統(tǒng)聚類(lèi)分析，得出系譜圖，見(jiàn)圖1；共獲得10 個(gè)聚類(lèi)方，見(jiàn)表8。

表8 宮腔粘連處方聚類(lèi)分析系譜圖中藥組成及功效

3 討 論

古代中醫(yī)對(duì)宮腔粘連無(wú)相關(guān)記載，但根據(jù)其癥狀，可歸屬為“月經(jīng)過(guò)少”“閉經(jīng)”等疾病范疇，《傅青主女科》：“經(jīng)水出諸腎……經(jīng)本于腎?！薄夺t(yī)學(xué)正傳·婦人科》：“月經(jīng)全借腎水施化，腎水既乏，則經(jīng)血日以干涸……漸而至于閉塞不通?！薄稘?jì)陰綱目·調(diào)經(jīng)門(mén)》提出“經(jīng)水澀少，為虛為澀”之說(shuō)，這些理論均指出了腎虛、血瘀與月經(jīng)過(guò)少、閉經(jīng)的發(fā)生密切相關(guān)?，F(xiàn)代中醫(yī)學(xué)者普遍認(rèn)為腎虛血瘀是本病的主要病因病機(jī)，宮腔操作術(shù)后腎虛精血虧虛，沖任血海空虛；流產(chǎn)后新血不能速生，離經(jīng)之血不能速去，瘀血阻滯沖任胞宮，留而成瘀，腎虛氣弱，無(wú)力行血，而致血瘀更甚；血瘀日久，損傷腎之精血，加重腎虛，發(fā)為本病[4-6]。在治療宮腔粘連方面，中醫(yī)多從補(bǔ)腎活血化瘀法治療。還配合中藥灌腸及外敷，耳穴壓豆、食療、宮腔灌注等，取得了較好的臨床療效。梁學(xué)林教授治療人流術(shù)后月經(jīng)過(guò)少以補(bǔ)腎為主，輔以養(yǎng)血活血，使腎氣、天癸充盛，血海漸盈、沖任、胞宮得養(yǎng)，氣血流通而使月經(jīng)恢復(fù)，在臨床上取得了較好的療效[7]。程涇教授以補(bǔ)腎調(diào)沖、活血化瘀為基本原則治療本病，對(duì)促進(jìn)宮腔粘連，尤其是分離術(shù)后宮內(nèi)膜的修復(fù)獲得了良好的療效[8]。有研究指出，補(bǔ)腎活血中藥可改善盆腔血液流變學(xué)，通過(guò)促進(jìn)血液循環(huán)來(lái)改善生殖器官血供及盆腔內(nèi)微環(huán)境，進(jìn)而促進(jìn)子宮內(nèi)膜的修復(fù)[9]。動(dòng)物實(shí)驗(yàn)研究亦表明：補(bǔ)腎中藥復(fù)方可以促進(jìn)大鼠薄型子宮內(nèi)膜的生長(zhǎng)，使子宮內(nèi)膜厚度、腺體及血管數(shù)量增加[10]。從本研究的文獻(xiàn)數(shù)據(jù)挖掘結(jié)果來(lái)看，治療本病多以入肝、腎經(jīng)藥物為主，用藥以補(bǔ)血活血、滋腎益精為主，能夠充分說(shuō)明當(dāng)代中醫(yī)的實(shí)踐觀(guān)點(diǎn)和臨床用藥規(guī)律。

3.1高頻藥物及功效 從頻數(shù)分析中可看到當(dāng)代中醫(yī)治療宮腔粘連常使用的中藥次數(shù)最多的藥物為當(dāng)歸(68次)。祖國(guó)醫(yī)學(xué)認(rèn)為，當(dāng)歸味甘而重，故專(zhuān)能補(bǔ)血，其氣輕而辛，又可行血，補(bǔ)中有動(dòng)，行中有補(bǔ)，為血中之要藥。凡婦女月經(jīng)不調(diào)，痛經(jīng)，血虛閉經(jīng)，面色萎黃，衰弱貧血，子宮出血，產(chǎn)后瘀血等婦女的常見(jiàn)病，都可以用當(dāng)歸治療，當(dāng)歸補(bǔ)血活血，可驟補(bǔ)虧耗之精血；排名居于第二位的菟絲子(56次)為補(bǔ)陽(yáng)藥，可補(bǔ)益肝腎，促進(jìn)腎主生殖功能的恢復(fù)，也助精血互生，有動(dòng)物研究表明菟絲子能改善腎陽(yáng)虛癥狀，提高LH、FSH和E2的分泌水平，同時(shí)也可不同程度地上調(diào)動(dòng)卵巢中LHR、FSHR的基因表達(dá)水平和子宮組織中ER基因的表達(dá)水平[11]；文獻(xiàn)報(bào)道表明，許多補(bǔ)陽(yáng)藥同時(shí)具有雌激素樣作用[12]，包括菟絲子。第三位熟地黃(49次)和第四位川芎(47次)均以補(bǔ)血養(yǎng)血為主，與當(dāng)歸相配為四物湯的重要組成部分，另外熟地黃還具有補(bǔ)肝腎、益精髓之效，《珍珠囊》謂其“大補(bǔ)血虛不足”，為治療血虛證之要藥，用來(lái)治療宮腔粘連，既補(bǔ)腎又補(bǔ)血，可改善宮腔粘連所致的月經(jīng)量少或閉經(jīng)。結(jié)合藥物功效分類(lèi)分布表，可以看出，除了補(bǔ)虛藥以外，使用頻次≥3次的中藥以活血化瘀藥使用頻次最多，配合補(bǔ)血藥，補(bǔ)血又活血，補(bǔ)而不滯，有研究表明，活血類(lèi)中藥既可以擴(kuò)張血管，增加子宮內(nèi)膜血流供應(yīng)，改善子宮內(nèi)膜缺血狀態(tài)，提高子宮內(nèi)膜容受性，還可以促進(jìn)局部炎癥的吸收，加速粘連部位的分解，可預(yù)防粘連再次形成[13]。

3.2藥物性味歸經(jīng) 根據(jù)藥性味歸經(jīng)頻次排名，可知當(dāng)代中醫(yī)治療宮腔粘連用藥藥性多以平(31.44%)、溫(27.38%)為主。潘志強(qiáng)[14]解析《中國(guó)藥典》后指出，益腎藥以平為主，側(cè)重益腎固精，補(bǔ)腎藥性溫，側(cè)重補(bǔ)腎陽(yáng)。由此反映了藥性與藥物功效之間的相關(guān)性。有研究總結(jié)2015年版的《中國(guó)藥典》所載238種甘味藥四氣歸屬規(guī)律得出甘味藥以寒性最多,其次為平性、溫性[15]；本研究若將微寒與寒性合并，可得出該結(jié)論，使用頻次較多的藥味以甘為最，從這個(gè)方面，我們可以理解為什么寒性、平性和溫性是使用普遍的，甘可緩急，甘味藥能補(bǔ)、能緩、能和、有補(bǔ)虛、和中、緩急、調(diào)和藥性之用，結(jié)合藥物使用頻數(shù)，可知補(bǔ)虛藥多以甘味藥為主，活血化瘀藥多以苦味藥為主，甘苦并用，甘味藥可緩和苦味藥的燥性和泄下之性,達(dá)到泄下、燥濕不傷陰，結(jié)合藥味的陰陽(yáng)之性，亦可達(dá)到陰陽(yáng)協(xié)調(diào)；藥物歸經(jīng)以肝經(jīng)(32.56%)為主，腎(18.04%)、脾(15.85%)次之，葉天士云“女子以肝為先天”，強(qiáng)調(diào)女子以調(diào)肝為要，肝主藏血攝血。《溫病條辨·卷六》提到“肝主血，肝以血為自養(yǎng)，血足則柔，血虛則強(qiáng)”。沖任二脈與足厥陰肝經(jīng)相通，足厥陰經(jīng)之氣調(diào)暢，沖任二脈得其所助，則任脈通利，太沖脈盛則月事得調(diào)；腎脾為先后天，腎脾同治既可助腎又可資女子化血之源，使宮腔粘連分離術(shù)后空虛之胞宮胞脈漸充盈，胞宮胞脈得養(yǎng)，則月經(jīng)量可逐漸恢復(fù)。

3.3藥物關(guān)聯(lián)規(guī)則 當(dāng)以最低條件支持度20%、最小置信度70%和最大前項(xiàng)數(shù)2進(jìn)行關(guān)聯(lián)規(guī)則分析，所得藥組配伍規(guī)律，按支持度排名最高的藥對(duì)為當(dāng)歸-菟絲子，按置信度排名最高的藥組為山茱萸-菟絲子-當(dāng)歸，包含前者，總以當(dāng)歸和菟絲子的出現(xiàn)頻次最多，表明當(dāng)歸和菟絲子配伍的可靠性最高，是當(dāng)代中醫(yī)治療宮腔粘連的主要配伍方式，此外排名靠前的配伍規(guī)則分別有菟絲子-熟地黃，菟絲子-當(dāng)歸，熟地黃-菟絲子，熟地黃-當(dāng)歸，菟絲子、當(dāng)歸-熟地黃，川芎-當(dāng)歸等，傾向于補(bǔ)血活血、滋腎益精。

3.4藥物聚類(lèi)規(guī)則 對(duì)使用頻次≥10次的32味高頻藥物進(jìn)行系統(tǒng)聚類(lèi)分析，共得出10個(gè)聚類(lèi)方，第1類(lèi)方以活血祛瘀，軟堅(jiān)散結(jié)為主；第2，3，4類(lèi)方以補(bǔ)腎行氣活血為主，第5類(lèi)方以行氣健脾為主，第6，10類(lèi)方以補(bǔ)腎養(yǎng)血滋陰為主，第7類(lèi)方以活血清熱為主，第8類(lèi)方為四物湯的藥物組成，可補(bǔ)血養(yǎng)血，搭配使用可達(dá)到補(bǔ)血而不滯血，活血而不傷血的功效；第9類(lèi)方以補(bǔ)腎健脾為主，總體來(lái)看，10個(gè)聚類(lèi)方的功效以補(bǔ)血活血為主，兼顧補(bǔ)腎健脾。

本研究對(duì)現(xiàn)代中醫(yī)治療宮腔粘連的用藥規(guī)律進(jìn)行了系統(tǒng)而深入的數(shù)據(jù)挖掘，通過(guò)頻數(shù)分析發(fā)現(xiàn)了治療宮腔粘連的常用藥物、性味與歸經(jīng)，關(guān)聯(lián)規(guī)則反映了復(fù)方中配伍相對(duì)密切、可靠的中藥藥組，聚類(lèi)分析則揭示了治療宮腔粘連的組方常用配伍規(guī)律。從客觀(guān)上數(shù)量化地反映了當(dāng)代中醫(yī)治療宮腔粘連的用藥規(guī)律，可為臨床用藥提供參考和依據(jù)。

利益沖突：所有作者均聲明不存在利益沖突。