段新飛，楊志家，張忠波，郭立靜，瞿娟娟，劉衛(wèi)紅

(邯鄲市中心醫(yī)院,河北 邯鄲 056002)

血管性癡呆(VaD)是由缺血性、出血性卒中或者循環(huán)障礙造成腦區(qū)低灌注所致的認(rèn)知障礙綜合征，其主要特點(diǎn)是進(jìn)行性認(rèn)知功能障礙[1]。VaD是僅次于阿爾茨海默病后的第二大癡呆病因，患病率逐年呈上升趨勢(shì)，嚴(yán)重影響患者生活質(zhì)量，甚至危及生命安全[2]。目前，VaD的發(fā)病機(jī)制尚不明確。越來(lái)越多的研究表明，VaD腦組織高水平的氧化應(yīng)激參與VaD的發(fā)病過(guò)程[3-4]。因此，減輕氧化應(yīng)激不失為改善VaD的重要措施。多奈哌齊是膽堿酯酶抑制劑，是治療VaD的常用藥物。銀杏內(nèi)酯注射液是血小板活化因子拮抗劑，有較強(qiáng)的抗血小板聚集及抗血栓的作用，可有效改善血液循環(huán)[5-7]，但其對(duì)治療VaD的研究報(bào)道較少。因此，本研究采用銀杏內(nèi)酯注射液聯(lián)合多奈哌齊治療VaD，觀察其臨床效果、對(duì)氧化應(yīng)激相關(guān)指標(biāo)的影響，從而指導(dǎo)臨床應(yīng)用。

1 資料和方法

1.1納入標(biāo)準(zhǔn) 符合《血管性癡呆臨床診斷標(biāo)準(zhǔn)探討》[1]中VaD的診斷標(biāo)準(zhǔn)：有腦血管病的臨床證據(jù)，影像學(xué)檢查顯示頭部存在腦梗死病灶；發(fā)病前認(rèn)知功能正常且目前處于腦血管病穩(wěn)定期者；腦卒中發(fā)生后3個(gè)月內(nèi)發(fā)生癡呆，且持續(xù)6個(gè)月以上；缺血指數(shù)量表評(píng)分>7分；簽署知情同意書(shū)。

1.2排除標(biāo)準(zhǔn) 其他病因如神經(jīng)系統(tǒng)變性疾病、混合型癡呆引發(fā)的癡呆；患有嚴(yán)重精神病或抑郁癥；對(duì)膽堿類藥物過(guò)敏；合并肝腎功能異常者；簡(jiǎn)易精神狀態(tài)量表(MMSE)評(píng)分<9分；重度語(yǔ)言表達(dá)障礙及意識(shí)障礙者。

1.3一般資料 選擇2018年1月—2020年1月在邯鄲市中心醫(yī)院住院且符合上述標(biāo)準(zhǔn)的VaD患者80例,以隨機(jī)數(shù)字表法分為2組：對(duì)照組男23例，女17例；年齡(65.0±6.0)歲；病程(16.2±5.7)個(gè)月；合并癥：高血壓8例，冠心病3例，糖尿病7例；受教育時(shí)間(3.94±3.16)年。觀察組男24例，女16例；年齡(64.0±6.0)歲；病程(16.3±5.5)個(gè)月；合并癥：高血壓9例，冠心病5例，糖尿病6例；受教育時(shí)間(4.15±4.03)年。2組患者性別、年齡、病程、合并癥及受教育程度比較差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P均>0.05)，具有可比性。本研究經(jīng)我院倫理委員會(huì)批準(zhǔn)(2018026)，所有患者及家屬對(duì)本研究知情同意。

1.4治療方法 入組患者均給予抗血小板聚集、調(diào)脂、控制血壓、降糖常規(guī)治療，對(duì)照組在此基礎(chǔ)上給予多奈哌齊[衛(wèi)材(中國(guó))藥業(yè)有限公司，國(guó)藥準(zhǔn)字H20050978]口服，5 mg/次，1次/d，連續(xù)服用2個(gè)月。觀察組在對(duì)照組治療基礎(chǔ)上給予銀杏內(nèi)酯注射液10 mL加入生理鹽水250 mL中靜滴，1次/d，連續(xù)治療14 d，休息6 d再進(jìn)行下個(gè)療程治療，共治療2個(gè)月。

1.5觀察指標(biāo)

1.5.1認(rèn)知功能和日常生活能力 治療前后采用MMSE評(píng)估患者認(rèn)知功能，總分30分，評(píng)分越高表明認(rèn)知功能越好[8]。以日常生活能力量表(ADL)評(píng)估患者日常生活能力，總分100分，分?jǐn)?shù)越高提示日常生活能力越好。

1.5.2氧化應(yīng)激指標(biāo) 2組患者分別于治療前、治療2個(gè)月后抽取空腹靜脈血，離心分離血清，采用硫代巴比妥酸化學(xué)比色法測(cè)定超氧化物歧化酶(SOD)、丙二醛(MDA)、谷胱甘肽超氧化物酶(GSH-Px)水平，試劑盒購(gòu)于南京建成生物工程研究所。

1.5.3臨床療效 治療2個(gè)月后評(píng)估2組療效，治療后MMSE評(píng)分較治療前改善≥5分為顯效；MMSE評(píng)分較治療前改善1～<5分為有效；MMSE評(píng)分較治療前改善<1分為無(wú)效。顯效+有效為總有效。

1.5.4不良反應(yīng) 統(tǒng)計(jì)2組患者治療期間不良反應(yīng)(發(fā)熱、頭暈、頭痛、惡心、嘔吐、腹部不適等)發(fā)生情況。

2 結(jié) 果

2.12組治療前后MMSE及ADL評(píng)分比較 治療后，2組MMSE及ADL評(píng)分均明顯增高(P均<0.05)，且觀察組明顯高于對(duì)照組(P均<0.05)。見(jiàn)表1。

表1 2組血管性癡呆患者治療前后MMSE、ADL評(píng)分比較分)

2.22組治療前后氧化應(yīng)激指標(biāo)水平比較 治療后，2組SOD、GSH-Px水平均明顯升高，MDA明顯降低，且觀察組SOD、GSH-Px水平明顯高于對(duì)照組，MDA水平明顯低于對(duì)照組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P均<0.05)。見(jiàn)表2。

表2 2組血管性癡呆患者治療前后血清MDA、SOD、GSH-Px水平比較

2.32組臨床療效比較 治療后，觀察組總有效率為80.0%(32/40)，對(duì)照組總有效率為57.5%(23/40)，觀察組臨床療效優(yōu)于對(duì)照組(P<0.05)。見(jiàn)表3。

表3 2組血管性癡呆患者治療2個(gè)月后臨床療效比較

2.42組不良反應(yīng)發(fā)生情況 對(duì)照組出現(xiàn)頭暈1例，食欲減退1例，腹部不適2例；觀察組出現(xiàn)頭暈頭痛3例，腹部不適2例，胸悶1例。2組比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(2=0.457，P>0.05)。

3 討 論

VaD是由腦血管疾病引起的腦功能障礙而產(chǎn)生的一種獲得性智能損害綜合征[9]。VaD包括:以多次小卒中為特征的多梗死性癡呆，由一次大卒中引起的單梗死性癡呆，小血管疾病引起的癡呆等。目前，有關(guān)VaD的發(fā)病機(jī)制尚未完全闡明，包括血管機(jī)制、氧化應(yīng)激、興奮性氨基酸毒性等，其中氧化應(yīng)激是VaD的重要發(fā)病機(jī)制，氧化應(yīng)激由于體內(nèi)氧化與抗氧化成分失衡，從而加速人體老化，誘發(fā)腦卒中。氧化應(yīng)激指標(biāo)包括SOD、MDA、GSH-Px等。SOD是人體內(nèi)抗氧化酶系的重要組成成員，具有抗氧化和抗衰老的作用，其作用機(jī)制是清除對(duì)機(jī)體細(xì)胞有害的自由基[10]；MDA由氧自由基過(guò)氧化反應(yīng)產(chǎn)生，破壞體內(nèi)蛋白質(zhì)、核酸等大分子，引起認(rèn)知功能下降[11]。GSH-Px是人體內(nèi)重要的過(guò)氧化物分解酶，保護(hù)細(xì)胞膜的結(jié)構(gòu)及功能，從而預(yù)防癡呆[12]。研究表明，與健康人比較，VaD患者血清中MDA含量明顯升高，SOD、GSH-Px活性明顯降低[13]。

VaD屬于中醫(yī)學(xué)“呆病”“癡呆”“文癡”等疾病范疇，可以從古今文獻(xiàn)中“呆癡”“愚癡”“健忘”“善忘”等記載中參考相關(guān)辨治。中醫(yī)學(xué)認(rèn)為VaD病機(jī)總屬本虛標(biāo)實(shí)，與腎精不足、痰瘀阻絡(luò)、氣郁血瘀相關(guān)[14]。其中，VaD多與腦血管疾病相關(guān)，血瘀是其重要致病因素。

目前VaD治療手段不多，且治療效果有限。單一藥物治療效果欠佳，需采用多途徑、多靶點(diǎn)、療效確切且不良反應(yīng)較少的聯(lián)合用藥。多奈哌齊是治療癡呆的常用藥物，它是一種膽堿酯酶抑制劑，可以抑制乙酰膽堿酯酶，減少腦內(nèi)乙酰膽堿的水解，從而提高了乙酰膽堿的含量，對(duì)VaD患者的認(rèn)知功能有一定的改善[15-16]。銀杏葉具有活血化瘀、化濁降脂等功效，常用于中風(fēng)偏癱、胸痹心痛、瘀血阻絡(luò)等。銀杏內(nèi)酯注射液是從銀杏葉中提取有效成分制成的中成藥制劑，其主要成分為白果內(nèi)酯、銀杏內(nèi)酯A、銀杏內(nèi)酯B、銀杏內(nèi)酯C，它的內(nèi)酯含量較其他銀杏葉提取物更高，能強(qiáng)效抑制血小板聚集。鄢云彪等[17]發(fā)現(xiàn)，銀杏內(nèi)酯注射液可改善缺血再灌注損傷大鼠的認(rèn)知功能障礙，提高學(xué)習(xí)、記憶功能。國(guó)內(nèi)外學(xué)者研究發(fā)現(xiàn)白果內(nèi)酯能顯著改善癡呆大鼠認(rèn)知功能[18-19]。孫曉靜等[20]研究表明，銀杏內(nèi)酯B和鹿茸多肽聯(lián)合用藥保護(hù)膽堿能神經(jīng)元，為膽堿能神經(jīng)元退行性疾病的治療提供了新思路。

本研究發(fā)現(xiàn)，觀察組患者治療后MMSE、ADL評(píng)分及血清SOD、GSH-Px水平明顯高于對(duì)照組，MDA水平明顯低于對(duì)照組，且治療總有效率更高，2組不良反應(yīng)較輕微。提示銀杏內(nèi)酯注射液聯(lián)合多奈哌齊治療VaD可明顯改善患者認(rèn)知功能、生活自理能力，機(jī)制可能與能增強(qiáng)機(jī)體清除氧自由基，阻止自由基對(duì)腦損傷有關(guān)。本研究為VaD患者聯(lián)合用藥治療提供了參考，但本研究樣本量較小，結(jié)論還需擴(kuò)大樣本量進(jìn)一步證實(shí)。

利益沖突：所有作者均聲明不存在利益沖突。