白 潔 褚紅玲 王京弟 王可毅 王 通 宋金濤 賀 未 金 亮 馬少華

(北京大學(xué)第三醫(yī)院胸外科，北京 100191)

肺癌病灶常同時(shí)存在其他肺結(jié)節(jié)[1]，稱為伴發(fā)肺結(jié)節(jié)。這些結(jié)節(jié)氟代脫氧葡萄糖(18F-fluorodeoxyglucose，18F-FDG)攝取值較低，PET-CT難以準(zhǔn)確判斷其良惡性[2]，而且較小的結(jié)節(jié)行胸部CT引導(dǎo)下穿刺活檢難度較高[3]，難以在術(shù)前獲得明確的病理診斷。對(duì)肺癌病灶進(jìn)行手術(shù)切除的同時(shí)，如切除伴發(fā)的肺結(jié)節(jié)，難免會(huì)出現(xiàn)因?yàn)榱夹越Y(jié)節(jié)切除更多肺組織的情況，造成不必要的肺功能損失；如不切除，可能因結(jié)節(jié)在隨訪過程中增大，短期內(nèi)經(jīng)歷二次手術(shù)，特別是同側(cè)的伴發(fā)肺結(jié)節(jié)，既往手術(shù)史會(huì)造成手術(shù)難度增加，影響手術(shù)安全[4]。術(shù)前對(duì)伴發(fā)肺結(jié)節(jié)的良惡性進(jìn)行準(zhǔn)確評(píng)估，是臨床抉擇的關(guān)鍵。故此，我們分析可切除肺癌伴發(fā)的肺結(jié)節(jié)的臨床特征，探討伴發(fā)肺結(jié)節(jié)為惡性的預(yù)測(cè)指標(biāo)，為優(yōu)化手術(shù)切除范圍提供科學(xué)依據(jù)。

1 對(duì)象與方法

1.1 研究對(duì)象

本研究經(jīng)北京大學(xué)第三醫(yī)院醫(yī)學(xué)科學(xué)研究倫理委員會(huì)批準(zhǔn)[(2021)醫(yī)倫審第(019-01)號(hào)]。

檢索2013年9月1日～2019年12月1日在我院接受外科手術(shù)治療的肺癌患者資料，將符合以下入排標(biāo)準(zhǔn)的患者納入本研究。

入選標(biāo)準(zhǔn)：①主病灶的病理診斷為肺癌(主病灶定義為直徑最大或?qū)嵭猿煞肿疃嗟慕Y(jié)節(jié)，術(shù)前穿刺病理證實(shí)為肺癌或臨床高度懷疑為肺癌，有典型的肺癌影像學(xué)特征，或結(jié)節(jié)在隨訪中增大或?qū)嵭猿煞衷龆?，有手術(shù)切除指征)；②除主病灶外，手術(shù)切除的伴發(fā)肺結(jié)節(jié)≥1枚；③所有切除的肺結(jié)節(jié)均有明確的病理診斷；④術(shù)前胸部CT在影像系統(tǒng)中可查閱，可對(duì)所有切除的肺部結(jié)節(jié)進(jìn)行觀察和測(cè)量。

排除標(biāo)準(zhǔn)：①術(shù)前接受過新輔助化療或放療；②伴發(fā)肺結(jié)節(jié)術(shù)前已行穿刺，有明確的病理診斷；③除肺癌外的其他惡性腫瘤肺轉(zhuǎn)移；④肺癌主病灶與伴發(fā)肺結(jié)節(jié)位于同一肺葉。雖然很多正在進(jìn)行的臨床試驗(yàn)試圖證實(shí)早期肺癌行亞肺葉切除療效與肺葉切除相當(dāng)[5]，但是目前肺癌治療的金標(biāo)準(zhǔn)仍然為肺葉切除，同一肺葉的伴發(fā)肺結(jié)節(jié)可以在肺癌主病灶切除的同時(shí)一并切除，臨床抉擇并不困難，故此本研究將其排除。

符合入排標(biāo)準(zhǔn)的患者共93例，男21例，女72例(77.4%)。年齡34～80歲，中位數(shù)62歲。78例(83.9%)不吸煙，吸煙<30包年6例(6.5%)，吸煙≥30包年9例(9.7%)。有肺癌家族史8例(8.6%)。其他惡性腫瘤病史7例(7.5%)，包括乳腺癌2例，甲狀腺癌2例，直腸癌1例，子宮內(nèi)膜癌1例，喉癌1例。僅5例(5.4%)有咳嗽、咯血、發(fā)熱等癥狀，余88例(94.6%)無明顯臨床癥狀，體檢胸部CT提示肺部結(jié)節(jié)。

伴發(fā)肺結(jié)節(jié)數(shù)量1～4枚，其中1枚64例，2枚25例，3枚3例，4枚1例，共127枚。66枚(52.0%)位于肺癌主病灶同側(cè)不同肺葉，61枚(48.0%)位于對(duì)側(cè)肺。右肺上葉39枚(30.7%)，右肺中葉20枚(15.7%)，右肺下葉29枚(22.8%)，左肺上葉18枚(14.2%)，左肺下葉21枚(16.5%)。純磨玻璃結(jié)節(jié)(pure ground-glass opacity，pGGO)108枚(85.0%)，混合磨玻璃結(jié)節(jié)(mixed ground-glass opacity，mGGO)14枚(11.0%)，實(shí)性結(jié)節(jié)(solid nodules，SN)5枚(3.9%)。伴發(fā)肺結(jié)節(jié)直徑4.0～29.0 mm，中位數(shù)8.0 mm。平均CT值-806.4～-69.7 Hu，中位數(shù)-557.9 Hu。39枚(30.7%)有分葉征，21枚(16.5%)有毛刺征，38枚(29.9%)有空泡征，13枚(10.2%)有胸膜牽拉征，44枚(34.6%)有血管集束征，24枚(18.9%)有空氣支氣管征。

4枚主病灶在術(shù)前行CT引導(dǎo)下穿刺，其余均通過術(shù)中冰凍及術(shù)后石蠟病理診斷，93枚主病灶均為非小細(xì)胞肺癌，其中腺癌90例(96.8%)。伴發(fā)結(jié)節(jié)術(shù)前均未行CT引導(dǎo)下穿刺，通過術(shù)中冰凍病理及術(shù)后石蠟病理明確診斷，61枚(48.0%)伴發(fā)肺結(jié)節(jié)為惡性，均為肺腺癌，包括浸潤(rùn)性腺癌(invasive adenocarcinoma，IA)21枚(16.5%)，微浸潤(rùn)腺癌(microinvasive adenocarcinoma,MIA)16枚(12.6%)，原位腺癌(adenocarcinoma in situ，AIS)24枚(18.9%)。66枚(52.0%)伴發(fā)肺結(jié)節(jié)為良性，包括淋巴結(jié)反應(yīng)增生14枚(11.0%)，非典型腺瘤樣增生(atypical adenomatous hyperplasia,AAH)13枚(10.2%)，慢性炎癥12枚(9.4%)，纖維硬化結(jié)節(jié)8枚(6.3%)，肺泡上皮增生4枚(3.1%)，錯(cuò)構(gòu)瘤4枚(3.1%)，硬化性血管瘤2枚(1.6%)，未分類良性結(jié)節(jié)9枚(7.1%)。

1.2 方法及觀察指標(biāo)

1.2.1 CT檢查及閱片方法 采用德國(guó)西門子Deffinitions AS 64排多層螺旋CT進(jìn)行胸部CT掃描。掃描參數(shù)：層厚5.0 mm，層間距5.0 mm，管電壓120 kV，管電流110～450 mAs，肺窗采用1685 Hu窗寬、-565 Hu窗位，縱隔窗采用360 Hu窗寬、55 Hu窗位。掃描范圍從肺尖到肺底，所有圖像數(shù)據(jù)用迭代重建算法以0.75 mm的切片厚度重建。

肺癌結(jié)節(jié)和伴發(fā)肺結(jié)節(jié)的影像學(xué)特征，包括結(jié)節(jié)的位置、大小、密度，以及形態(tài)特征(包括分葉征、毛刺征、胸膜牽拉征、空泡征、支氣管充氣征、血管集束征)。

伴發(fā)肺結(jié)節(jié)影像學(xué)閱片方法：專人在影像系統(tǒng)(Picture Archiving and Communications System，PACS)中選擇術(shù)前最后一次胸部CT圖像集中閱片，根據(jù)縱隔窗顯示的實(shí)性成分不同將病灶分為純磨玻璃結(jié)節(jié)(全部為磨玻璃成分)、混合性磨玻璃結(jié)節(jié)(由實(shí)性成分和磨玻璃成分共同組成)[6]及實(shí)性結(jié)節(jié)(全部為實(shí)性成分)，前兩者總稱為磨玻璃結(jié)節(jié)。記錄結(jié)節(jié)位置，測(cè)量結(jié)節(jié)直徑。結(jié)節(jié)直徑定義為肺窗病變的最長(zhǎng)徑，通過PACS影像系統(tǒng)中的標(biāo)尺工具測(cè)量，以mm為單位，精確到0.1 mm。在肺結(jié)節(jié)上設(shè)定盡可能大的興趣區(qū)(region of interest，ROI)，取同一層面，興趣區(qū)占結(jié)節(jié)直徑的50%以上，避開鈣化、壞死區(qū)，避開邊緣區(qū)域，以減少部分容積效應(yīng)，測(cè)量結(jié)節(jié)平均密度值。所有測(cè)量數(shù)據(jù)均經(jīng)2次測(cè)量后取平均值。

1.2.2 手術(shù)方法及病理診斷 手術(shù)均在胸腔鏡下進(jìn)行，包括亞肺葉(楔形切除或肺段切除)+亞肺葉切除52例，肺葉切除+亞肺葉切除37例，肺葉切除+肺葉切除3例，肺葉切除+肺葉切除+亞肺葉切除1例。

肺癌結(jié)節(jié)和伴發(fā)肺結(jié)節(jié)的病理類型，根據(jù)2011版肺腺癌分類標(biāo)準(zhǔn)[7]，非典型腺瘤樣增生定義為良性病變，原位癌、微浸潤(rùn)性肺腺癌、浸潤(rùn)性肺腺癌定義為惡性，其他惡性病變還包括鱗癌、腺鱗癌、類癌等。

1.3 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

使用SPSS25.0和Excel2019處理數(shù)據(jù)。連續(xù)變量均為偏態(tài)分布，使用M(P25,P75)描述，Mann-WhitneyU檢驗(yàn)評(píng)估2組間的差異；分類變量使用χ2檢驗(yàn)評(píng)估2組間的差異。進(jìn)行單因素分析，將P<0.05的自變量納入二分類logistic回歸模型，得到伴發(fā)肺結(jié)節(jié)為惡性的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。以P<0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。繪制伴發(fā)肺結(jié)節(jié)的直徑與惡性比例的劑量-反應(yīng)曲線。

2 結(jié)果

良性和惡性伴發(fā)肺結(jié)節(jié)的臨床及影像學(xué)特征的單因素及多因素分析見表1、2。單因素分析顯示，伴發(fā)肺結(jié)節(jié)是否為惡性與患者的一般情況、肺癌主病灶的特征無明顯關(guān)系，伴發(fā)結(jié)節(jié)直徑>8 mm(P=0.000)、分葉征(P=0.000)、空泡征(P=0.000)、胸膜牽拉征(P=0.001)、血管集束征(P=0.000)、空氣支氣管征(P=0.003)為伴發(fā)肺結(jié)節(jié)為惡性的危險(xiǎn)因素(P<0.05)。對(duì)這些因素進(jìn)行多因素分析，結(jié)果顯示：血管集束征(OR=12.94，95%CI：4.02～41.67，P=0.000)，空泡征(OR=7.29，95%CI：1.99～26.74，P=0.003)，分葉征(OR=3.82，95%CI：1.14～12.78，P=0.029)，伴發(fā)結(jié)節(jié)直徑>8 mm(OR=3.41，95%CI：1.07～10.85，P=0.037)為伴發(fā)肺結(jié)節(jié)為惡性的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。伴發(fā)肺結(jié)節(jié)大小與惡性比例的劑量-反應(yīng)曲線見圖1。

3 討論

文獻(xiàn)[8～10]報(bào)道，24%～57%的肺癌同時(shí)存在伴發(fā)肺結(jié)節(jié)。伴發(fā)肺結(jié)節(jié)可能為良性疾病、轉(zhuǎn)移瘤或同時(shí)性多原發(fā)肺癌[11]，不同性質(zhì)的結(jié)節(jié)外科處理的策略不同，良性結(jié)節(jié)可以定期隨訪觀察，而惡性結(jié)節(jié)則需考慮外科手術(shù)干預(yù)。不同位置的伴發(fā)結(jié)節(jié)外科處理策略亦有不同。與主病灶位于同一肺葉的伴發(fā)肺結(jié)節(jié)，Stiles等[12]推薦行肺葉切除將主病灶與伴發(fā)肺結(jié)節(jié)一并切除；而與主病灶不同肺葉的伴發(fā)肺結(jié)節(jié)，建議評(píng)估惡性風(fēng)險(xiǎn)，對(duì)高風(fēng)險(xiǎn)的結(jié)節(jié)行楔形切除或肺段切除。如何有效評(píng)估肺癌伴發(fā)肺結(jié)節(jié)的惡性風(fēng)險(xiǎn)，對(duì)臨床決策尤為重要。

本研究共納入127枚伴發(fā)結(jié)節(jié)，其中122枚(96.1%)為磨玻璃結(jié)節(jié)，磨玻璃結(jié)節(jié)的比例遠(yuǎn)遠(yuǎn)高于Ruppert等[9]報(bào)道的7.6%和Stiles等[12]報(bào)道的21%；本研究48.0%(61/127)的伴發(fā)結(jié)節(jié)為惡性，這一比例也高于Ruppert等[9]報(bào)道的27%和Stiles等[12]報(bào)道的39%。這一結(jié)果與高分辨率胸部CT的廣泛應(yīng)用和肺癌早期篩查的普及使肺磨玻璃結(jié)節(jié)的檢出率大幅提高有關(guān)。Mironova等[13]報(bào)道磨玻璃結(jié)節(jié)的惡性比例高達(dá)60%～70%。本研究中所有(61/61)惡性伴發(fā)肺結(jié)節(jié)均為肺腺癌，包括原位腺癌、微浸潤(rùn)腺癌及浸潤(rùn)性腺癌，這些結(jié)節(jié)多在CT上表現(xiàn)為磨玻璃結(jié)節(jié)。

本研究中良惡性伴發(fā)結(jié)節(jié)在性別、吸煙史、肺癌家族史、結(jié)節(jié)位置方面無顯著性差異，這些都反映出以磨玻璃結(jié)節(jié)為主的惡性伴發(fā)肺結(jié)節(jié)區(qū)別于傳統(tǒng)肺癌結(jié)節(jié)，具備不同的臨床病理特征，如女性患者比例增加，吸煙不是危險(xiǎn)因素，良惡性與結(jié)節(jié)位置無關(guān)等。Hattori等[14]及Kang等[15]也報(bào)道了相似的結(jié)果。

表1 127枚良性和惡性伴發(fā)肺結(jié)節(jié)臨床及影像學(xué)特征的單因素分析

表2 127枚良性和惡性伴發(fā)肺結(jié)節(jié)臨床及影像學(xué)特征的多因素分析

圖1 伴發(fā)肺結(jié)節(jié)大小與惡性比例的劑量-反應(yīng)曲線

多原發(fā)肺癌(multiple primary lung cancer，MPLC)是指在同一患者肺內(nèi)同時(shí)或先后發(fā)生2個(gè)或2個(gè)以上的原發(fā)性惡性腫瘤[16]，根據(jù)Martini標(biāo)準(zhǔn)[11]及美國(guó)胸科學(xué)會(huì)(American College of Chest Physicians，ACCP)指南的更新[17]，本研究中91.8%(56/61)的惡性伴發(fā)肺結(jié)節(jié)為同時(shí)性多原發(fā)肺癌。多原發(fā)肺癌的病灶起源不同，彼此相對(duì)獨(dú)立。這也解釋了我們的結(jié)果：伴發(fā)肺結(jié)節(jié)的良惡性與肺癌主病灶的特征(T分期，是否存在淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移)及相對(duì)位置無明顯關(guān)聯(lián)。這一現(xiàn)象Dai等[18]也有報(bào)道。故此，在判斷伴發(fā)結(jié)節(jié)的良惡性時(shí)，應(yīng)該更多地關(guān)注伴發(fā)肺結(jié)節(jié)自身的特征。

結(jié)節(jié)大小是伴發(fā)肺結(jié)節(jié)是否為惡性的獨(dú)立危險(xiǎn)因素，Dai等[18]的研究也得到同樣的結(jié)論。劑量-反應(yīng)曲線顯示：伴發(fā)肺結(jié)節(jié)的直徑越大，惡性的比例越高。故此，應(yīng)該根據(jù)伴發(fā)結(jié)節(jié)不同直徑的分組，制定不同的治療策略。本研究中直徑>20.0 mm的伴發(fā)肺結(jié)節(jié)，均為惡性(9/9)，對(duì)這些結(jié)節(jié)建議在主病灶切除的同時(shí)一并切除；直徑為10.1～20.0 mm及8.1～10.0 mm的伴發(fā)結(jié)節(jié)，惡性率分別為78.3%(18/23)和72.2%(13/18)，這些結(jié)節(jié)惡性比例較高，建議參考影像特征積極干預(yù)；直徑為6.1～8.0 mm及5.1～6.0 mm的伴發(fā)結(jié)節(jié)惡性率分別為38.7%(12/31)和27.3%(6/22)，建議根據(jù)影像學(xué)特征謹(jǐn)慎切除；而直徑≤5.0 mm的伴發(fā)結(jié)節(jié)惡性率為12.5%(3/24)，其中浸潤(rùn)性肺腺癌為8.3%(2/24)，較MacMahon等[19]報(bào)道的孤立性肺結(jié)節(jié)的惡性比例(<1%)高，這樣的結(jié)果可能與伴發(fā)肺結(jié)節(jié)不同于孤立性肺結(jié)節(jié)的臨床病理特征有關(guān)，也可能源于伴發(fā)結(jié)節(jié)的高選擇性，但是這一結(jié)果仍然提醒我們需要在肺癌主病灶切除前充分評(píng)估≤5.0 mm的伴發(fā)肺結(jié)節(jié)的惡性可能。

分析肺結(jié)節(jié)的影像學(xué)特征，對(duì)于預(yù)測(cè)結(jié)節(jié)的良惡性具有重要價(jià)值[20]。Hou等[21]的研究顯示分葉征、血管集束征、空氣支氣管征、空泡征等在肺良惡性結(jié)節(jié)間具有明顯的統(tǒng)計(jì)學(xué)差異。本研究結(jié)果顯示分葉征、空泡征、血管集束征是伴發(fā)肺結(jié)節(jié)為惡性的獨(dú)立危險(xiǎn)因素，這些征象在惡性伴發(fā)結(jié)節(jié)中都有較高發(fā)生率，分別為50.8%(31/61)、54.1%(33/61)和62.3%(38/61)，而胸膜牽拉征、空氣支氣管征并不是獨(dú)立的危險(xiǎn)因素，這2個(gè)征象在惡性伴發(fā)結(jié)節(jié)中的比例為19.7%(12/61)和29.5%(18/61)。喻微等[22]對(duì)實(shí)性肺結(jié)節(jié)的研究顯示，分葉征、空氣支氣管征是惡性結(jié)節(jié)的獨(dú)立危險(xiǎn)因素，其CT特征在惡性結(jié)節(jié)中的比例，分葉征88.9%(144/162)，空泡征24.7%(40/162)，血管集束征5.6%(9/162)，胸膜牽拉征45.1%(73/162)，空氣支氣管征35.2%(57/162)。對(duì)比一下，分葉征在惡性伴發(fā)肺結(jié)節(jié)中的占比小于實(shí)性肺結(jié)節(jié)，但是仍然高達(dá)50.8%；空泡征、血管集束征比例相對(duì)較高，而胸膜牽拉征和空氣支氣管征的比例相對(duì)較低。CT特征比例的不同可能導(dǎo)致本研究多因素分析結(jié)果與實(shí)性肺結(jié)節(jié)為主的研究的差異。我們的結(jié)果與其他以肺磨玻璃結(jié)節(jié)為研究對(duì)象的研究相似。肖飛等[23]的研究顯示分葉征是肺磨玻璃結(jié)節(jié)為惡性的獨(dú)立危險(xiǎn)因素，而胸膜牽拉征不是。吳芳等[24]的研究顯示，在≤1 cm的磨玻璃結(jié)節(jié)中，血管改變?cè)诓煌±韥喰偷姆蜗侔┲杏酗@著差異，而空氣支氣管征無顯著差異。這些結(jié)果反映磨玻璃結(jié)節(jié)區(qū)別于實(shí)性肺癌結(jié)節(jié)，具備不同的CT特征。雖然胸膜牽拉征、空氣支氣管征在logistic回歸分析中尚不能作為伴發(fā)肺結(jié)節(jié)為惡性的獨(dú)立危險(xiǎn)因素，但是單因素分析差異仍然顯著，也能夠?yàn)榕R床初步鑒別診斷提供重要參考。

本研究有一定的不足之處：首先，由于本研究是一項(xiàng)單中心回顧性研究，且納入研究的病例較少，可能影響研究結(jié)果的可靠性，需要大樣本量研究進(jìn)一步驗(yàn)證；其次，沒有納入未手術(shù)切除的伴發(fā)肺結(jié)節(jié)，可能對(duì)最終的結(jié)論產(chǎn)生一定的影響。盡管CT灌注成像+動(dòng)態(tài)增強(qiáng)檢查鑒別肺結(jié)節(jié)的良惡性已有很多報(bào)道，但是衛(wèi)健委《原發(fā)性肺癌診療規(guī)范(2018年版)》[25]中，胸部增強(qiáng)CT并不作為周圍型肺結(jié)節(jié)的必檢項(xiàng)目。本研究雖然缺乏伴發(fā)結(jié)節(jié)增強(qiáng)CT的邊界特征，但本研究的結(jié)論對(duì)無CT增強(qiáng)病例良惡性肺結(jié)節(jié)的判斷有借鑒價(jià)值。

綜上，本研究結(jié)果顯示，伴發(fā)結(jié)節(jié)大小、分葉征、空泡征、血管集束征有助于對(duì)肺癌伴發(fā)的肺結(jié)節(jié)的良惡性進(jìn)行判斷。