沈建軍，牛維納，閆冰，余梟，解遠(yuǎn)

中國科學(xué)技術(shù)大學(xué)附屬第一醫(yī)院（安徽省立醫(yī)院）腫瘤放療科，安徽合肥230001

前言

放射治療是不可手術(shù)切除食管癌的主要治療手段。高齡食管癌患者（≥75 歲）由于基礎(chǔ)疾病多，麻醉及手術(shù)風(fēng)險(xiǎn)大，更多選擇放射治療。但是高齡食管癌患者的肺部放射性不良反應(yīng)是其順利完成放射治療療程的主要限制因素。四維計(jì)算機(jī)斷層掃描（Four Dimensional Computed Tomography,4DCT）可以精確評估位移較大的正常器官和腫瘤靶區(qū)［1］，也可用于評估器官的功能［2］。本研究應(yīng)用4DCT 檢測高齡食管癌患者放療前后的肺通氣功能，并分析導(dǎo)致肺通功能改變的可能原因。

1 資料與方法

1.1 病例資料

選用2017年1月～2019年12月在中國科學(xué)技術(shù)大學(xué)附屬第一醫(yī)院腫瘤放療科因食管癌需要行放射治療患者。入組標(biāo)準(zhǔn)：年齡≥75 歲，性別不限；病理診斷為食管惡性腫瘤，放射劑量50～62 Gy，單次劑量1.8～2.2 Gy，分割次數(shù)為25～31；KPS 評分≥70分；預(yù)計(jì)生存期3 個(gè)月以上。排除標(biāo)準(zhǔn)：中途退出放療計(jì)劃者；有精神病史者；正在參加其他臨床試驗(yàn)的受試者；其他因素認(rèn)為不適合入組者。

1.2 掃描方法及圖像處理

4DCT 掃描前，囑患者平靜呼吸。仰臥位，真空負(fù)壓袋體膜固定，雙手抱肘置于前額，兩腿自然伸直。傳感器固定在肋弓下緣。采用飛利浦的Big Bore大孔徑4DCT進(jìn)行掃描。掃描參數(shù)為120 kV，3 mm層厚，100 mAs。掃描范圍為從環(huán)甲膜到胃食管交界處下3 cm，包含整個(gè)照射靶區(qū)及肺部。

以4DCT 掃描得到的呼氣末圖像作為參考圖像，吸氣末圖像作為配準(zhǔn)圖像，利用MIM software 公司的MIM 軟件進(jìn)行圖像形變配準(zhǔn)，連接4DCT 掃描的吸氣圖像到呼氣圖像的肺部體素元素。連接肺部體素元素后，通過對肺部輪廓勾畫繪制并勾出主干支氣管，進(jìn)行肺部幾何分割確定肺部通氣功能的體積計(jì)算，吸氣末和呼氣末的肺體積分別定義為V吸氣末和V呼氣末?；谖鼩饽?、呼氣末的4DCT HU 密度值HU吸氣末、HU呼氣末使用以下公式計(jì)算肺通氣功能：

1.3 分析指標(biāo)

為了進(jìn)行定量分析，將4DCT 掃描圖像經(jīng)上述處理后進(jìn)行幾何二等分。制定3 個(gè)基于肺通氣功能的分析指標(biāo)：上下肺通氣比值，左右肺通氣比值和前后肺通氣比值。比較不同因素下高齡食管癌患者放療前后的肺通氣功能指標(biāo)變化?！?5 歲的高齡食管癌患者放療期間容易出現(xiàn)多種放療不良反應(yīng)，根據(jù)美國腫瘤放射治療協(xié)作組織（RTOG）急性放射性損傷的分級(jí)標(biāo)準(zhǔn)對高齡食管癌放療期間的器官組織損傷進(jìn)行分級(jí)。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)分析

采用SPSS19.0 軟件包來進(jìn)行統(tǒng)計(jì)學(xué)分析。計(jì)量資料采用均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差進(jìn)行統(tǒng)計(jì)描述，采用t檢驗(yàn)進(jìn)行兩組比較。P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 一般情況

共納入31 例符合條件的75 歲及以上高齡食管癌患者。其中12 例（38.71%）為75～80 歲食管癌患者，19例（61.29%）為≥80歲食管癌患者。入組年齡最大患者為96 歲。31 例患者中男性19 例（61.29%），女性12 例（38.71%）。伴有慢性阻塞性肺疾?。–hronic Obstructive Pulmonary Disease,COPD） 17 例（54.84%）。31 例食管癌病理類型全部為鱗狀細(xì)胞癌。在放射治療療程中，19 例（61.29%）進(jìn)行了同期化療。19 例同期化療患者中年齡最大85 歲，其中18例（94.74%）采用了口服替吉奧的同步化療方案。

2.2 肺通氣功能結(jié)果

應(yīng)用4DCT對高齡食管癌患者進(jìn)行了放療前基線肺通氣功能檢測。COPD組與無COPD組的上下肺通氣比值差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P=0.046），前后肺通氣比值及左右肺通氣比值未見明顯差異，見表1。在年齡75～80歲組與≥80歲組只發(fā)現(xiàn)上下肺通氣比值差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P=0.048），見表2。放療后在COPD組與無COPD組中發(fā)現(xiàn)上下肺通氣比值（P=0.035）及前后肺通氣比值（P=0.007）均有明顯差異，見表3。放療后75～80歲組與≥80歲組的上下肺通氣比值差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P=0.023），見表4。放療期間同步化療組與未同步化療組在肺通氣功能上未見明顯差別，見表5。

表1 4DCT檢測放療前COPD對肺通氣的影響（%,± s）Tab.1 4DCT detection of the effects of COPD on pulmonary ventilation before radiotherapy(%,Mean±SD)

表1 4DCT檢測放療前COPD對肺通氣的影響（%,± s）Tab.1 4DCT detection of the effects of COPD on pulmonary ventilation before radiotherapy(%,Mean±SD)

指標(biāo)COPD組無COPD組t值P值上下肺通氣比前后肺通氣比左右肺通氣比61.5±15.7 80.1±16.2 14.5±13.6 50.1±14.4 79.4±13.5 15.0±12.1 2.088 0.129-0.107 0.046 0.898 0.916

表2 4DCT檢測放療前年齡對肺通氣的影響（%,± s）Tab.2 4DCT detection of the effects of age on pulmonary ventilation before radiotherapy(%,Mean±SD)

表2 4DCT檢測放療前年齡對肺通氣的影響（%,± s）Tab.2 4DCT detection of the effects of age on pulmonary ventilation before radiotherapy(%,Mean±SD)

指標(biāo)≥80歲組75～80歲組t值P值上下肺通氣比前后肺通氣比左右肺通氣比66.3±14.5 78.2±20.2 15.4±12.5 54.6±16.7 73.4±19.3 14.2±13.0-2.064-0.655-0.256 0.048 0.517 0.799

表3 4DCT檢測COPD對放療后肺通氣的影響（%,± s）Tab.3 4DCT detection of the effects of COPD on pulmonary ventilation after radiotherapy(%,Mean±SD)

表3 4DCT檢測COPD對放療后肺通氣的影響（%,± s）Tab.3 4DCT detection of the effects of COPD on pulmonary ventilation after radiotherapy(%,Mean±SD)

指標(biāo)COPD組無COPD組t值P值上下肺通氣比前后肺通氣比左右肺通氣比59.6±18.8 78.5±18.7 14.8±12.9 47.2±10.1 61.3±12.8 15.2±13.0 2.214 2.920-0.086 0.035 0.007 0.932

表4 4DCT檢測年齡對放療后肺通氣的影響（%,± s）Tab.4 4DCT detection of the effects of age on pulmonary ventilation after radiotherapy(%,Mean±SD)

表4 4DCT檢測年齡對放療后肺通氣的影響（%,± s）Tab.4 4DCT detection of the effects of age on pulmonary ventilation after radiotherapy(%,Mean±SD)

指標(biāo)75～80歲組≥80歲組t值P值上下肺通氣比前后肺通氣比左右肺通氣比52.3±17.9 70.4±17.5 13.3±12.7 65.2±12.1 77.1±19.7 14.9±11.7-2.400-0.962-0.359 0.023 0.344 0.722

表5 4DCT檢測同步化療對肺通氣的影響（%,± s）Tab.5 4DCT detection of the effects of chemoradiotherapy on pulmonary ventilation(%,Mean±SD)

表5 4DCT檢測同步化療對肺通氣的影響（%,± s）Tab.5 4DCT detection of the effects of chemoradiotherapy on pulmonary ventilation(%,Mean±SD)

CRT：同步化療

P值指標(biāo)CRT組無CRT組t值0.946 0.893 0.924上下肺通氣比前后肺通氣比左右肺通氣比58.9±15.5 76.5±17.4 15.6±14.5 59.3±16.2 77.4±18.9 16.1±13.4-0.069-0.136-0.096

2.3 不良反應(yīng)結(jié)果

31 例患者中，按照RTOG 毒性分級(jí)標(biāo)準(zhǔn)，發(fā)生放射性肺炎、食管炎和胃腸道不良反應(yīng)及血液學(xué)不良反應(yīng)的病例數(shù)，見表6。

表6 放療不良反應(yīng)［例（%）］Tab.6 Adverse effects of radiotherapy［cases(%)］

3 討論

對于75 歲及以上的高齡食管癌患者的治療，各級(jí)指南目前沒有明確具體的推薦。Aoyama等［3］根據(jù)年齡把可手術(shù)食管癌分為非老年組和75歲以上老年組。兩組術(shù)后并發(fā)癥發(fā)生率沒有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異。但是兩組的5年總生存率（Overall Survival,OS）和無復(fù)發(fā)生存期（Relapse Free Survival,RFS）均有顯著差異。食管與食管胃結(jié)合部癌術(shù)前放療（CROSS）［4］研究奠定了新輔助放化療后再手術(shù)的三聯(lián)療法作為可美國國家綜合癌癥網(wǎng)絡(luò)（NCCN）指南推薦治療食管癌依據(jù)。但是入組條件排除了75歲以上的高齡食管癌患者。一項(xiàng)美國國家癌癥數(shù)據(jù)庫中cT1N1M0/T2-3N0-1M075 歲以上食管癌的回顧性研究［5］，4 099 名患者中有594名（14%）接受了三聯(lián)療法，494名（12%）接受了手術(shù)，3 011 名（73%）接受了根治性放療。可見對于75歲及以上的高齡食管癌患者選擇根治性放療的比例最高，證明對于高齡食管癌患者根治性放療是重要的治療手段。

高齡食管癌患者因其年齡較大，器官衰老，伴有基礎(chǔ)疾病較多，采用根治性放化療時(shí)，肺部放射性損傷是主要限制性不良反應(yīng)［6］，放射性肺損傷的機(jī)制多樣，臨床難以提前預(yù)測，有模型認(rèn)為一般狀況評分，肺的基線功能狀況，肺總受照射體積，肺平均照射劑量以及全身免疫炎癥指數(shù)變化比率是可能預(yù)測放射性肺損傷的潛在有價(jià)值指標(biāo)［7］。肺通氣功能作為肺的主要功能，采用基于4DCT 圖像的通氣功能檢測可以很好的判斷食管癌放射性肺通氣損傷，目前國內(nèi)外均報(bào)道了可用4DCT進(jìn)行肺通氣功能的研究［8-9］，但主要集中于肺癌病例，且未對≥75 歲高齡食管癌患者進(jìn)行過類似研究。本研究主要集中于探討4DCT 檢測高齡食管癌患者放化療引起的肺通氣功能改變，便于早發(fā)現(xiàn)放射性肺損傷，早干預(yù)治療，減輕高齡食管癌患者的放療毒副反應(yīng)。

本研究結(jié)果發(fā)現(xiàn)，伴有COPD 和≥80 歲是≥75 歲以上高齡食管癌肺通氣功能的限制性因素。有學(xué)者［10］比較了29例COPD和21例非COPD的心肺運(yùn)動(dòng)試驗(yàn)數(shù)據(jù)，證明患有COPD的患者更容易出現(xiàn)通氣效率低下，這與COPD患者的整體呼吸運(yùn)動(dòng)能力下降有關(guān)。≥80 歲患者由于器官衰老，肺囊泡隨著年齡的增長而發(fā)生形態(tài)變化失去功能。有實(shí)驗(yàn)結(jié)果表明，老年人肺囊泡的順應(yīng)性和壓力都明顯降低，影響肺通氣功能［11］。放療后4DCT 檢測也發(fā)現(xiàn)COPD 組和高齡組 出現(xiàn)肺通氣功能下降。Vieira 等［12］對125 名COPD 患者暴露于γ 輻射的肺功能進(jìn)行了檢測，發(fā)現(xiàn)用力呼氣量1 s（FEV1）和用力肺活量（FVC）均出現(xiàn)了降低。265 例SBRT 治療的肺癌患者臨床研究表明［13］，重度COPD與放射性肺炎相關(guān)。本研究還發(fā)現(xiàn)放療期間是否同步化療在肺通氣功能上未見明顯差別，并且未見到明顯的胃腸道及血液學(xué)不良反應(yīng)。

進(jìn)一步分析發(fā)現(xiàn)上下肺通氣、前后肺通氣比值異常是放療前后主要的肺功能異常，可能與墜積性肺不張有關(guān)。墜積性肺不張存在重力依賴部分和非重力依賴部分［14-15］。重力依賴性肺不張與體位有關(guān)，伴有肺組織灌注增加與肺泡通氣下降。此外，食管癌患者放射線治療時(shí)，肺部不可避免受到照射，導(dǎo)致放射性肺炎、肺水腫與肺充血等，形成遠(yuǎn)端肺泡吸收障礙，最終阻塞了氣道［16］。兩種因素疊加，是上下肺通氣及前后肺通氣功能障礙的主要因素。美國科羅拉多大學(xué)醫(yī)學(xué)院的Vinogradskiy等［17］利用4DCT數(shù)據(jù)生成4DCT 通氣圖像。同時(shí)制定兩個(gè)調(diào)強(qiáng)放療計(jì)劃：一個(gè)是普通調(diào)強(qiáng)計(jì)劃，另一個(gè)是利用4DCT 肺通氣圖像進(jìn)行功能肺保護(hù)的調(diào)強(qiáng)計(jì)劃。驗(yàn)證兩個(gè)計(jì)劃對肺的照射劑量及放射性損傷情況。結(jié)果顯示采用4DCT 肺通氣功能的放療計(jì)劃可以使肺V20下降3.2%；≥2 級(jí)和≥3 級(jí)放射性肺炎的發(fā)生率分別為17.6%和5.9%。該研究提示利用4DCT 肺通氣圖像可以提高放療計(jì)劃質(zhì)量，減輕肺受照射劑量和功能肺的保護(hù)，具有一定的臨床應(yīng)用情景。

采用4DCT 檢測肺通氣功能成像速度快、耗時(shí)短、患者檢查舒適度高，放療定位圖像和肺通氣成像共用一套數(shù)據(jù)，無需額外的肺功能檢測，節(jié)約了費(fèi)用，對腫瘤放射治療科而言是非常有應(yīng)用前景的檢測方法。本研究結(jié)果表明，采用4DCT 方法可區(qū)別放療前后肺通氣功能變化，為臨床早期干預(yù)提供了判斷依據(jù)。但是目前4DCT 肺通氣檢測方法還缺少統(tǒng)一的標(biāo)準(zhǔn)。采用幾何方法切分肺體積，而不是根據(jù)肺部解剖結(jié)構(gòu)，可能會(huì)導(dǎo)致異質(zhì)性太高。此外，還缺少正常非腫瘤老年人群的基礎(chǔ)參數(shù)，需要進(jìn)一步研究4DCT 肺通氣的大樣本生理數(shù)據(jù)，為進(jìn)一步臨床應(yīng)用奠定實(shí)驗(yàn)依據(jù)。