金 蕾 潘東輝

心力衰竭是指由于心臟的結(jié)構(gòu)或功能異常引起的心室收縮或舒張功能受損，從而導致一系列病理生理變化的臨床綜合征，是各種心血管疾病發(fā)展到終末期的表現(xiàn)，具有預(yù)后差、年病死率高的特點[1]，臨床發(fā)病率為1.5%～2.0%，并呈逐年增高的趨勢[2，3]，是全球公共衛(wèi)生的主要問題之一。隨著對心衰發(fā)病機制的進一步研究，盡管心力衰竭的治療理念從強心、利尿、擴血管轉(zhuǎn)變?yōu)橐种粕窠?jīng)內(nèi)分泌系統(tǒng)和逆轉(zhuǎn)心室重塑，然而心力衰竭的病死率和反復(fù)住院的風險仍沒有較大的改變。

心衰的發(fā)病機制復(fù)雜，炎癥因子升高的“細胞因子”假說是其主要學說之一[4]，該學說認為在心衰進展中炎癥細胞因子表達增高，誘導心肌細胞肥大、凋亡和纖維化，最終可導致心室重構(gòu)[5，6]。因此，抗炎治療可能成為心力衰竭治療的新方法。溫陽益心湯是根據(jù)多年的臨床經(jīng)驗制定的治療陽氣虛衰，血瘀水停型慢性心力衰竭，臨床療效顯著。然而其治療機制尚不明確，本研究從炎癥角度探討溫陽益心湯治療心力衰竭的部分機制。

1 資料與方法

1.1 一般資料將2019年1月—2020年1月在大連市中心醫(yī)院全科二病房及遼寧中醫(yī)藥大學附屬第二醫(yī)院心內(nèi)科收治的慢性心力衰竭患者80例按照就診先后順序采用抽簽法隨機分為治療組和對照組，每組各40例。治療組男性患者27例，女性13例；年齡50～74歲，平均年齡為(70.32±4.43)歲；心臟原發(fā)病冠心病17例，肺源性心臟病8例，心房顫動8例，其他7例；心功能分級中，心功能Ⅱ級者25例，Ⅲ級者15例；心衰病程最短6個月，最長10年，平均病程(5.02±3.42)年。對照組男性患者24例，女性16例；年齡51～75歲，平均年齡為(71.45±4.63)歲；心臟原發(fā)病冠心病19例，肺源性心臟病7例，心房顫動9例，其他5例；心功能分級中，心功能Ⅱ級者23例，Ⅲ級者17例；心衰病程最短6個月，最長12年，平均病程(6.12±4.22)年。治療前2組患者在年齡、性別、病程、心功能分級均無統(tǒng)計學差異(P<0.05)，具有可比性。

1.2 診斷依據(jù)

1.2.1 西醫(yī)診斷依據(jù)心力衰竭診斷標準參照《中國心力衰竭診斷和治療指南2018》[7]制定；心功能分級標準：參照1982年制定的美國紐約心臟病協(xié)會(NYHA)心功能分級標準。

1.2.2 中醫(yī)診斷依據(jù)及證候診斷標準參照《慢性心力衰竭中西醫(yī)結(jié)合診療專家共識》[7]及《中藥新藥臨床研究指導原則》[8]制定，辨證為陽氣虛衰、血瘀水停。主證：胸悶、胸痛、心悸；氣短、次癥：乏力、浮腫、畏寒，舌質(zhì)暗、有瘀斑瘀點、脈沉、細、弦。

1.3 納入標準①年齡20～75歲；②符合上述西醫(yī)診斷，且心功能分級為Ⅱ級、Ⅲ級；③中醫(yī)辨證為陽氣虛衰、血瘀水停證；④患者自愿參加并簽署知情同意書。

1.4 排除標準①年齡<20歲，或>75歲；②3個月內(nèi)有各種原因?qū)е碌募毙孕墓δ芩ソ?急性冠脈綜合征、心包填塞、重癥肺炎等)；③嚴重肝腎功能障礙者；④重度心衰，心功能≥Ⅳ級者；⑤有精神疾患，不能配合治療者；⑥合并嚴重內(nèi)分泌疾病及造血系統(tǒng)疾病者；⑦對本試驗藥物過敏者；⑧3個月內(nèi)參加過其他藥物試驗者；⑨有明顯感染及未能控制住的高血壓者。

1.5 病例脫落及中斷標準①治療過程中出現(xiàn)嚴重不良反應(yīng)不能耐受者；②治療過程中患者不愿繼續(xù)治療自行退出者；③治療過程中病情惡化者。

1.6 治療方法對照組：螺內(nèi)酯20 mg，日1次，口服；單硝酸異山梨酯緩釋片40 mg，日1次，口服；倍他樂克片25 mg，日2次，口服；貝那普利5 mg，日1次，口服；安慰劑(由大連中心醫(yī)院制劑室提供，主要成分為淀粉制成)10 g/袋，日2次，口服。治療組：在對照組的基礎(chǔ)上加用溫陽益心湯(由大連中心醫(yī)院制劑室遼寧中醫(yī)藥大學附屬第二醫(yī)院制劑室提供顆粒劑)10 g/袋，日2次口服，療程8周。溫陽益心湯藥物組成：附片15 g，干姜10 g，桂枝15 g，炙甘草30 g，白芍15 g，茯苓20 g，瓜蔞15 g，薤白15 g，西洋參15 g，麥冬15 g，五味子15 g，白術(shù)15 g，丹參15 g，川芎15 g。每日1劑。

1.7 觀察指標

1.7.1 中醫(yī)證候評分標準參照2002年《中藥新藥臨床研究指導原則》和《中醫(yī)量化診斷》 分為4級，主癥分別為0、2、4、6分，次癥分別為0、1、2、3分，舌脈不計分。療效判斷：痊愈：治療后患者臨床癥狀基本消失；顯效：治療后患者臨床證候積分減少≥70%；有效：治療后患者臨床證候積分≤70%，同時≥30%；無效：治療后患者臨床癥狀加重，或證候積分≤30%。

1.7.2 心臟彩色超聲評定治療前后采用彩色超聲檢測左心室舒張末期內(nèi)徑(LVEDd)、左室射血分數(shù)(LVEF)。

1.7.3 炎癥指標檢測治療前后晨起空腹抽取靜脈血10 ml，采用酶聯(lián)免疫試驗(ELASA)法測定血清中前體腦利鈉肽(NT-proBNP)、白介素-6(IL-6)、腫瘤壞死因子-α(TNF-α)含量。

2 結(jié)果

2.1 2組患者中醫(yī)證候評分比較治療前2組患者各項中醫(yī)證候評分無統(tǒng)計學差異(P>0.05)，具有可比性。治療后2組患者中醫(yī)各項證候評分均較治療前下降，差異有統(tǒng)計學意義(P<0.05)。見表1。

表1 2組患者治療前后中醫(yī)證候評分比較 (例，

2.2 2組患者中醫(yī)臨床療效比較治療后，治療組的總有效率92.5%，對照組的總有效率72.5%，2組之間差異有統(tǒng)計學意義(P<0.05)。見表2。

表2 2組患者中醫(yī)臨床療效比較 (例，%)

2.3 2組患者心臟LVEDd、LVEF比較治療前2組患者LVEF無統(tǒng)計學差異，具有可比性(P>0.05)。治療后2組患者的LVEF均有不同程度的提高，與治療前比，差異有統(tǒng)計學意義(P<0.05)。治療后，治療組的LVEF高于對照組，差異有統(tǒng)計學意義(P<0.05)。治療前2組患者的LVEDd無統(tǒng)計學差異，具有可比性(P>0.05)。治療后2組患者的LVEDd均有不同程度的縮小，但是對照組與治療前比差異無統(tǒng)計學意義(P>0.05)，治療組患者的LVEDd與治療前比縮小，差異有統(tǒng)計學意義(P<0.05)。治療后，治療組的LVEDd小于對照組，差異有統(tǒng)計學意義(P<0.05)。見表3。

表3 2組患者治療前后心臟LVEDd、LVEF比較 (例，

2.4 2組患者血清中BNP、IL-6、TNF-α含量比較治療前2組患者血清中NT-proBNP與AngⅡ的含量無統(tǒng)計學差異(P>0.05)。8周治療后，2組患者血清中NT-proBNP與AngⅡ 的含量與同組內(nèi)治療前比均顯著下降，(P<0.05)。治療后，治療組血清中NT-proBNP、AngⅡ 含量低于對照組(P<0.05)。見表4。

表4 2組患者治療前后血清中BNP、IL-6、TNF-α含量比較 (例，

2.5 安全性檢查2組患者在治療過程中均無明顯的不良作用，肝腎功能、血尿常規(guī)均在正常范圍內(nèi)。

3 討論

心力衰竭在中醫(yī)典籍中并沒有明確的病名記載，根據(jù)其臨床癥狀將其歸為“心悸”“喘病”“水腫”等病癥范疇中?！饵S帝內(nèi)經(jīng)》對其病因病機進行描述：“勞則喘息，汗出，外內(nèi)皆越，故氣耗矣?！闭J為心氣虛是其發(fā)病的主要原因?！缎牡洹芬灿涊d：“心，陽臟也，而水困之，其陽則弱，故身重而少氣也?！眲t認為陽氣不足，不能溫化水液，可見少氣、心慌、肢體腫脹?，F(xiàn)代醫(yī)家大多也認為心力衰竭為“本虛標實”之證，而“本虛”主要是指“陽氣虛”[9-11]。陽氣不足，則陰液無以化生，以致瘀血、痰飲阻于經(jīng)絡(luò)、臟腑，虛實互相影響促進本病的發(fā)生與發(fā)展。陽氣不足不僅僅指心氣、心陽不足，可涉及到五臟之陽。“溫陽法”是公認的治療心力衰竭的主要方法之一。《素問·調(diào)經(jīng)論》云：“血氣者，喜溫而惡寒，寒則泣不能流，溫則消而去之”。陽氣充足，則痰濁可化，飲邪得消，瘀血得行，諸癥可去[12]。

溫陽益心湯由真武湯、干姜附子湯、桂枝甘草湯、參附湯、生脈散、瓜蔞薤白半夏湯加減而成。真武湯具有溫陽利水的作用，是治療腎陽虛型慢性心衰常用的方劑，能有效改善左室射血分數(shù)[13]，能夠降低慢性心衰患者的NT-proBNP以及MMP-3水平[14]。附子干姜湯有回陽救逆的作用，研究證實該方劑能顯著升高急性心衰大鼠左心室內(nèi)壓最大上升速率，增強心肌收縮力[15]。桂枝甘草湯以甘草之甘和桂枝之辛，具有“辛甘發(fā)散為陽”之功，發(fā)揮補益心氣，促進氣化的作用。

長期陽虛也亦導致陰氣無以生化，從而陰氣不足，而長期利尿藥物的使用更伐陰液，故筆者在方中加入西洋參、麥冬、五味子以益氣養(yǎng)陰，使“陽得陰助而生化無窮”?，F(xiàn)代實驗研究表明，心臟的“無菌炎癥”與左室重構(gòu)和左室功能障礙密切相關(guān)，而現(xiàn)代藥理學表明，寒涼藥通過調(diào)節(jié)細胞色素相關(guān)同工酶等涉及炎癥反應(yīng)、應(yīng)答刺激相關(guān)基因的表達發(fā)揮一定的抗炎作用[16]，對心室的重構(gòu)的延緩或逆轉(zhuǎn)可能具有積極作用[17]。因此，在本方中加入丹參、赤芍不僅取其活血化瘀的作用，更取其寒涼之性。

隨著對心力衰竭發(fā)病機制研究的深入，發(fā)現(xiàn)炎癥反應(yīng)在心力衰竭的進程中扮演著重要角色。心肌損害可以激活炎性因子的表達，而高表達的炎性因子可以加速心功能的惡化，兩者之間形成惡性循環(huán)，炎癥反應(yīng)還可以導致心肌細胞在分子水平和結(jié)構(gòu)重構(gòu)，引起心臟的結(jié)構(gòu)及功能的改變，促使心功能惡化[18，19]。IL-6是白介素家族的一員，具有強大的促炎作用，在慢性心衰患者血清中呈高表達。過量表達的IL-6能誘導心肌細胞肥大、促進心肌纖維化，并具有負性肌力作用，抑制心肌收縮[20，21]。腫瘤壞死因子-α(TNF-α)由巨噬細胞生成，在心衰過程中異常表達。TNF-α能誘導一氧化氮合成及氧自由基的產(chǎn)生，導致心肌細胞壞死，還能激活多個細胞凋亡途徑，誘導心肌細胞凋亡，引起心肌細胞外基質(zhì)改變[22]。并與心功能分級呈正相關(guān)[23]。本研究表明，治療后2組患者血清中的IL-6、TNF-α含量減少，其中治療組低于對照組(P<0.05)。這提示溫陽益心湯能夠抑制心房顫動的炎癥反應(yīng)。

N端腦鈉肽前體(NT-proBNP)，是一種無生物活性的循環(huán)多肽片段，由心肌細胞分泌，其含量可與心室的內(nèi)容量負荷和壓力負荷呈正相關(guān)，并與心衰嚴重程度呈正相關(guān)。本研究也表明，經(jīng)8周的治療后，2組患者心衰癥狀緩解，血清中NT-proBNP的含量減少(P<0.05)。其中治療組顯著低于對照組(P<0.05)，這提示在西藥的基礎(chǔ)上加用溫陽益心湯的效果優(yōu)于單純使用西藥。

心臟超聲是評價心功能的經(jīng)典指標之一[24]。本研究結(jié)果提示，治療后2組患者的LEFV均有不同程度的提升，而治療組的LEFV顯著高于對照組(P<0.05)，這提示在西藥的基礎(chǔ)上加用溫陽益心湯能夠有效的增加心肌收縮力，增加心臟射血分數(shù)。而對于左室舒張期直徑，2組患者均沒有明顯改善，這可能是由于心室重構(gòu)是個漫長的過程，而本研究時間過短，無法衡量對心室重構(gòu)的影響。

綜上所述，在西藥治療基礎(chǔ)上聯(lián)合溫陽益心湯能夠通過抑制心衰的炎癥反應(yīng)，改善心功能，臨床療效優(yōu)于單純的西藥治療。