蒙劍華 李志明 黃毛毛 李君霞

類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎(Rheumatoid arthritis，RA)是一種以血管翳形成為病理基礎(chǔ)，以對稱性小關(guān)節(jié)腫痛、晨僵為主要表現(xiàn)的自身免疫性疾病[1,2]。 其不僅可引起關(guān)節(jié)腫痛、活動障礙、畸形，并且可導(dǎo)致內(nèi)臟損傷，如間質(zhì)性肺炎、心包炎、貧血等。其影響人們的生活質(zhì)量，因此需要積極治療。

RA屬于炎癥性疾病，抗炎治療是其治療環(huán)節(jié)中的重要一環(huán)。目前為止，以西藥為主的抗炎藥是RA抗炎治療的主流手段，但西藥所產(chǎn)生的胃腸道及肝腎損傷、皮疹等不良反應(yīng)限制了其應(yīng)用[3]。探索更加安全的抗炎手段成為RA臨床研究的一個重要研究方向。多項臨床研究顯示，中藥外敷、中藥熏洗、蜂針、艾灸等中醫(yī)外治法治療RA有較好療效，并且不良反應(yīng)少[4-7]。雖然也存在灸法、針刺治療RA療效評價的Meta分析，但缺乏系統(tǒng)評價中醫(yī)外治法治療RA療效的Meta分析[8,9]。為了更客觀評價中醫(yī)外治法治療RA的療效，我們對中醫(yī)外治法與西醫(yī)抗炎藥進(jìn)行療效對比的隨機對照試驗進(jìn)行Meta分析，現(xiàn)報告如下。

1 資料與方法

1.1 文獻(xiàn)檢索系統(tǒng)檢索中國知網(wǎng)(CNKI)、萬方數(shù)據(jù)庫(Wanfang data)、維普數(shù)據(jù)庫(VIP)、中國生物醫(yī)學(xué)數(shù)據(jù)庫(CBM)、PubMed、Embase。檢索時間為自建庫至2019年7月。檢索詞采用篇名和摘要相結(jié)合。中文檢索詞為“外治法”“類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎”。英文檢索詞為“external treatment of Chinese medicine”“fumigation”“external application”“plaster”“moxibustion”“rheumatoid arthritis”。以中國知網(wǎng)為例，檢索策略為：①摘要：“外治法”并且“類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎”； ②篇名：“外治法”并且“類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎”。

1.2 納入標(biāo)準(zhǔn)①納入研究類型均為隨機對照試驗。語種、性別、種族、國籍不限；②干預(yù)措施：對照組為西藥抗炎治療，試驗組為中醫(yī)外治法；③結(jié)局指標(biāo)必須包括以下其中一項：C反應(yīng)蛋白(C-reactive protein,CRP)、血沉(Erythrocyte sedimentation rate,ESR)、類風(fēng)濕因子(Rheumatoid factor,RF)。

1.3 排除標(biāo)準(zhǔn)①重復(fù)發(fā)表或檢出的文獻(xiàn)；②數(shù)據(jù)不能提取者；③學(xué)位論文、基礎(chǔ)實驗研究、會議報道、報紙；④歷史對照試驗；⑤群組化隨機化者；⑥病例對照研究；⑦質(zhì)量差、報告信息少以及數(shù)據(jù)描述不詳?shù)奈墨I(xiàn)。

1.4 文獻(xiàn)的篩選及數(shù)據(jù)的提取2名研究者通過閱讀篇名及摘要，排除不符合納入標(biāo)準(zhǔn)的文獻(xiàn)。對無法判斷是否符合納入標(biāo)準(zhǔn)的文獻(xiàn)，通過閱讀全文來判定其是否納入。遇到分歧時，通過與第三方討論解決。2名工作人員對最終納入文獻(xiàn)的數(shù)據(jù)進(jìn)行提取。提取的內(nèi)容包括：題目、作者、發(fā)表年份、樣本量、隨機方法、是否分配隱藏、是否使用盲法、退出/失訪情況、干預(yù)措施、療程、結(jié)局指標(biāo)等。

1.5 文獻(xiàn)質(zhì)量的評估納入文獻(xiàn)風(fēng)險偏倚的評估采用Cochrane系統(tǒng)評價員手冊RCT偏倚風(fēng)險評估工具。該工具包括6大方面、7大條目，具體內(nèi)容如下：選擇偏倚、實施偏倚(研究者和受試者雙盲)、測量偏倚、失訪偏倚、發(fā)表偏倚及其他偏倚。研究者對每個條目進(jìn)行“低風(fēng)險”“高風(fēng)險”“不清楚”評估。

1.6 統(tǒng)計學(xué)方法用Review Manager 5.3軟件執(zhí)行統(tǒng)計分析。二分類變量采用相對危險度(Risk ratio，RR)作為統(tǒng)計量，而連續(xù)性變量采用均數(shù)差(Mean difference，MD)或標(biāo)準(zhǔn)化均數(shù)差(Standard mean difference，SMD)作為統(tǒng)計量，并計算95%置信區(qū)間(95%CI)和點估計。根據(jù)I2對文獻(xiàn)的異質(zhì)性進(jìn)行判定，若I2≤50%，表示異質(zhì)性可接受，選擇固定效應(yīng)模型(Fixed effect model，F(xiàn)EM)進(jìn)行定量分析，反之則采用隨機效應(yīng)模型(Random effect model，REM)。

2 結(jié)果

2.1 檢索結(jié)果數(shù)據(jù)庫共檢索出563篇文獻(xiàn)。經(jīng)過逐層篩選，最終11篇文獻(xiàn)納入本研究[10-20]，共1425例患者，其中試驗組873例，對照組552例。最終分析的文獻(xiàn)均為中文文獻(xiàn)。納入文獻(xiàn)的一般情況見表1。

表1 納入研究的基本情況

2.2 文獻(xiàn)偏倚風(fēng)險評價共納入11篇文獻(xiàn)，均采用隨機方式進(jìn)行分組，但只有3篇文獻(xiàn)說明了隨機序列的產(chǎn)生，其中2篇文獻(xiàn)注明隨機序列是由隨機數(shù)字表產(chǎn)生的，1篇文獻(xiàn)注明隨機序列是由就診順序產(chǎn)生的。所有的RCT均未注明方案的隱藏。雖然所有的RCT均未注明盲法，但根據(jù)治療方案的特點，實施偏倚風(fēng)險評價為高風(fēng)險。所有RCT均未注明結(jié)果的盲法。1篇文獻(xiàn)對納入、失訪情況進(jìn)行了詳細(xì)說明。所有文獻(xiàn)均未對發(fā)表偏倚情況進(jìn)行說明。對于其他偏倚，結(jié)合文獻(xiàn)情況，都不能確定其是否存在。見圖1。

圖1 納入文獻(xiàn)風(fēng)險評估條形圖

2.3 分析結(jié)果

2.3.1 CRP6篇文獻(xiàn)[13,14,16,17,18,20]報道了CRP。CRP異質(zhì)性檢驗顯示，P=0.008，I2=68%>50%，異質(zhì)性檢驗有統(tǒng)計學(xué)意義，因此選擇隨機效應(yīng)模型。合并的效應(yīng)量MD=-4.98,95%CI(-7.60,-2.36)，Z=3.73(P=0.0002)，表明試驗組在改善CRP方面優(yōu)于對照組。見圖2。

圖2 2組CRP的Meta分析森林圖

2.3.2 血沉納入的11篇文獻(xiàn)[10-20]均報道了血沉。血沉異質(zhì)性檢驗顯示，P<0.00001，I2=93%>50%，異質(zhì)性檢驗有統(tǒng)計學(xué)意義，因此選擇隨機效應(yīng)模型。合并的效應(yīng)量MD=-5.40,95%CI(-10.53,-0.27)，Z=2.06(P=0.04)，表明外治組血沉改善情況優(yōu)于西藥組。見圖3。

圖3 2組血沉的Meta分析森林圖

2.3.3 RF納入的5篇文獻(xiàn)[13，14，16，17，20]報道了類風(fēng)濕因子。類風(fēng)濕因子異質(zhì)性檢驗顯示，P<0.00001，I2=83%>50%，異質(zhì)性檢驗有統(tǒng)計學(xué)意義，因此選擇隨機效應(yīng)模型。合并的效應(yīng)量MD=-15.02,95%CI(-26.37,-3.67)，Z=2.59(P=0.009)，表明外治組類風(fēng)濕因子改善情況優(yōu)于西藥組。見圖4。

圖4 2組RF的Meta分析森林圖

2.3.4 關(guān)節(jié)壓痛指數(shù)納入的5篇文獻(xiàn)[11，14，15，17，18]報道了關(guān)節(jié)壓痛指數(shù)。關(guān)節(jié)壓痛指數(shù)異質(zhì)性檢驗顯示，P<0.00001，I2=96%>50%，異質(zhì)性檢驗有統(tǒng)計學(xué)意義，因此選擇隨機效應(yīng)模型。合并的效應(yīng)量MD=-1.64,95%CI(-3.80, 0.52)，Z=1.49(P=0.14)，表明2組改善關(guān)節(jié)壓痛指數(shù)療效相當(dāng)。見圖5。

圖5 2組關(guān)節(jié)壓痛指數(shù)的Meta分析森林圖

2.3.5 關(guān)節(jié)腫脹指數(shù)納入的4篇文獻(xiàn)[11，14，15，17]報道了關(guān)節(jié)腫脹指數(shù)。關(guān)節(jié)腫脹指數(shù)異質(zhì)性檢驗顯示，P<0.00001，I2=93%>50%，異質(zhì)性檢驗有統(tǒng)計學(xué)意義，因此選擇隨機效應(yīng)模型。合并的效應(yīng)量MD=-1.35,95%CI(-3.35,0.65)，Z=1.33(P=0.18)，表明2組改善關(guān)節(jié)腫脹指數(shù)療效相當(dāng)。見圖6。

圖6 2組關(guān)節(jié)腫脹指數(shù)的Meta分析森林圖

2.3.6 雙手握力納入的4篇文獻(xiàn)[11，13，14，15]報道了雙手握力。雙手握力異質(zhì)性檢驗顯示，P=0.85，I2=22%<50%，異質(zhì)性檢驗無統(tǒng)計學(xué)意義，因此選擇固定效應(yīng)模型。合并的效應(yīng)量MD=1.54,95%CI(0.89,2.20)，Z=4.60(P<0.00001)，表明試驗組雙手握力大于對照組，提示試驗組療效更優(yōu)。見圖7。

圖7 2組雙手握力的Meta分析森林圖

2.3.7 有效率納入的11篇文獻(xiàn)[10-20]均報道了有效率。有效率異質(zhì)性檢驗顯示，P=0.0006，I2=68%>50%，異質(zhì)性檢驗有統(tǒng)計學(xué)意義，因此選擇隨機效應(yīng)模型。合并的效應(yīng)量RR=1.17,95%CI(1.07,1.29)，Z=3.37(P=0.0008)),提示2組有效率差異具有統(tǒng)計學(xué)意義。95%CI落在無效線的右側(cè)，表明試驗組的有效率大于對照組，這提示外治組提高RA有效率高于西藥組。見圖8。

圖8 2組有效率的Meta分析森林圖

3 討論

RA是臨床常見的難治性風(fēng)濕病。降低疾病活動度是RA治療目標(biāo)之一[1]?？寡资墙档图膊』顒佣鹊囊粋€重要舉措。但多數(shù)抗炎的西藥具有的胃腸道損傷、皮疹等不良反應(yīng)增加了RA患者心理負(fù)擔(dān)。以中藥復(fù)方為主的中醫(yī)內(nèi)治法雖然能有效減輕患者炎癥指標(biāo)，但其較長久的煎煮時間使患者不能長期堅持[2]。外治法以其簡便著稱，探究外治法治療RA療效有助于RA治療的簡便化及增加患者的依從性。

本研究共納入11項RCT，共計RA患者1425例，其中外治組873例，西藥組552例。最短治療時間為10 d，最長治療時間為3個月。Meta分析結(jié)果顯示，中醫(yī)外治法或聯(lián)合中藥內(nèi)服比單用西藥或聯(lián)合中藥在總有效率、血沉、C反應(yīng)蛋白、類風(fēng)濕因子、雙手握力方面有明顯改善，差異均具有統(tǒng)計學(xué)意義。在改善關(guān)節(jié)腫脹指數(shù)、關(guān)節(jié)壓痛指數(shù)方面，外治組與西藥組差異無統(tǒng)計學(xué)意義。此研究結(jié)果提示中醫(yī)外治法是一項安全有效的治療方式，為提高RA患者依從性提供了一種選擇。

然而，本研究還存在局限性。首先，治療時間長短不一，最短的是10 d，最長的是3個月。其次，對不良反應(yīng)，所有的文獻(xiàn)均未進(jìn)行詳細(xì)說明，這使作者無法評價中醫(yī)外治法安全性。再次，所有的文獻(xiàn)均為中文文獻(xiàn)，語種單一。最后，文獻(xiàn)質(zhì)量偏低，只有少數(shù)文獻(xiàn)對隨機序列的產(chǎn)生進(jìn)行了詳細(xì)說明、只有1篇文獻(xiàn)對退出/失訪情況進(jìn)行說明。至于盲法、發(fā)表性偏倚、其他偏倚，所有的文獻(xiàn)均未說明。

綜上所述，中醫(yī)外治法可有效改善RA患者炎癥指標(biāo)及臨床癥狀。鑒于本研究的局限性，建議今后開展高質(zhì)量、長期隨訪的RCTs作進(jìn)一步驗證。

利益沖突:無。