王艷萍 商洪才 王 飛 李書晴 顏冬梅 周 旭△

帶狀皰疹后神經(jīng)痛(Postherpetic neuralgia，PHN)是帶狀皰疹皮疹愈合后持續(xù)1個月及以上的疼痛，是目前治療帶狀皰疹最常見的并發(fā)癥[1,2]。PHN臨床發(fā)病率及病因發(fā)生機制尚不明確，可能因病毒侵入神經(jīng)根導(dǎo)致神經(jīng)節(jié)或脊髓神經(jīng)元異常興奮或持續(xù)性低級別感染，進而引起脊髓炎癥和神經(jīng)破壞[3]。PHN疼痛通常持續(xù)數(shù)月，較嚴重者可達數(shù)年，多表現(xiàn)為局部燒灼痛、抽動痛或伴痛覺皮膚過敏，給患者日常生活帶來嚴重影響[4]。目前，某些鎮(zhèn)痛西藥雖能暫時有效緩解疼痛，但長期大量服用常致失眠、乏力、惡心等不良副作用[5]。因此，尋找新輔助治療方式迫在眉睫。目前有研究發(fā)現(xiàn)使用熱敏灸對PHN可能有效。

熱敏灸通過艾條懸灸刺激相關(guān)腧穴附近熱敏點，產(chǎn)生透熱、擴熱、傳熱等熱敏反應(yīng)，可達高于傳統(tǒng)艾灸的療效[6]。中醫(yī)認為PHN屬邪瘀阻絡(luò)，不通則痛，治法為活血化瘀、通絡(luò)止痛[7]。施以熱敏灸可振奮人體陽氣，舒緩人體經(jīng)絡(luò)，通暢人體局部臟腑氣血，達到“通則不痛”。

目前已有一些隨機對照試驗(RCT)評價了熱敏灸治療PHN的效果，但均為小樣本研究，且研究結(jié)果不完全一致。因此，本研究對現(xiàn)有熱敏灸治療PHN的RCT進行系統(tǒng)評價，分析總結(jié)療效和安全性，為臨床使用提供當前可得最佳證據(jù)。

1 方法

1.1 文獻檢索計算機檢索中國知網(wǎng)、萬方、維普、中國生物醫(yī)學文獻數(shù)據(jù)庫(CBM)、PubMed、Embase、Cochrane library、Clinicaltrials.gov，檢索時間截止2020年5月10日，語種不限。采用主題詞和自由詞構(gòu)建檢索策略，中文關(guān)鍵詞包括熱敏灸、帶狀皰疹后神經(jīng)痛等，英文主題詞包括heat-sensitive moxibustion、postherpetic neuralgia、postherpetic pain等。

1.2 納入標準①研究類型：納入RCT，文中需說明對患者進行了隨機分組。②研究對象：確診PHN，年齡、性別、病程和發(fā)病部位不限。③干預(yù)措施：以熱敏灸為主的治療，可聯(lián)合西藥、中藥或其他穴位綜合刺激療法，熱敏灸穴位、劑量和療程不限。④對照措施：西藥、中藥或其他穴位綜合刺激療法。⑤結(jié)局指標：至少需報告以下結(jié)局指標之一：總有效率、視覺模擬疼痛評分(VAS)、皮損程度、睡眠質(zhì)量、白介素-6(IL-6)和不良反應(yīng)。

1.3 排除標準①非隨機對照試驗；②動物實驗、綜述和臨床個案報道；③重復(fù)發(fā)表的文獻。

1.4 文獻篩選和數(shù)據(jù)提取檢索題錄后導(dǎo)入Endnote X9軟件去除重復(fù)文獻。2名研究者獨立、重復(fù)篩選文獻和提取數(shù)據(jù)，并交叉核對，第三位研究者裁定分歧。首先通過閱讀標題和摘要篩除不相關(guān)文獻，再閱讀全文并嚴格按納入/排除標準復(fù)篩確定最終納入RCT。提取每篇納入RCT以下信息：第一作者、年份、樣本量、年齡、病程、干預(yù)措施、對照措施、療程和結(jié)局指標。

1.5 納入研究的偏倚風險評價偏倚風險評價采用Cochrane評估工具[8]，包括7個條目：①隨機分配方法；②分配隱藏；③患者和醫(yī)生盲法；④結(jié)局評價者盲法；⑤數(shù)據(jù)完整性；⑥選擇性報告；⑦其他偏倚來源。每個條目評為“低風險”“高風險”或“不確定”。2名研究者獨立、重復(fù)評價納入研究偏倚風險，并交叉核對相關(guān)數(shù)據(jù)，分歧由第三方裁定。

1.6 統(tǒng)計學方法應(yīng)用Review Manager 5.3進行meta分析，meta分析中均采用隨機效應(yīng)模型。連續(xù)型資料效應(yīng)量采用均數(shù)差(mean difference，MD)，用倒方差法合并數(shù)據(jù)；二分類資料效應(yīng)量采用率比(risk ratio，RR)，用M-H法合并數(shù)據(jù)，各效應(yīng)量均計算95% CI。采用χ2檢驗評價納入研究間是否有統(tǒng)計學異質(zhì)性，并結(jié)合I2定量判斷異質(zhì)性大小，I2≥50%或P<0.10時認為異質(zhì)性較高。通過亞組分析(熱敏灸單用vs熱敏灸聯(lián)用其他療法)探索異質(zhì)性來源。對納入研究數(shù)≥10的結(jié)局，通過繪制倒漏斗圖和Egger's檢驗檢測是否有顯著發(fā)表偏倚。

2 結(jié)果

2.1 文獻篩選流程及結(jié)果初檢共獲1056篇文獻，通過閱讀標題和摘要及全文復(fù)篩，最終結(jié)果納入15篇文獻[9-23](n=1032)。篩選流程見圖1。

圖1 納入研究流程圖

2.2 納入研究基本特征15篇RCT的樣本量范圍為37～131例，患者平均年齡39.53～72.24歲，平均病程1～40.5個月。單項RCT內(nèi)熱敏灸組和對照組患者年齡、性別、病程等基線特征差異均無統(tǒng)計學意義。熱敏灸療程為1～9周，所有研究隨訪時間與療程相同。納入RCT基本特征見表1。

表1 納入研究基本特征

2.3 納入研究的質(zhì)量評價15項RCT中，4項[15,20-22]使用隨機數(shù)字表法產(chǎn)生隨機數(shù)字(低偏倚風險)，1項[17]按實際入院號隨機(高偏倚風險)，其余未詳細報告隨機方法；所有RCT均未提及是否實施分配隱藏和盲法相關(guān)信息；所有研究均無失訪；無證據(jù)表明有選擇性報告和其他偏倚風險可能性。見圖2。

圖2 納入研究偏倚風險表

2.4 總有效率13項RCT[9-11,13-17,19-23]報告治療后熱敏灸治療總有效率(n=912)，含熱敏灸組477例、對照組435例。其中6項RCT采用《中藥新藥臨床研究指導(dǎo)原則》標準中的尼莫地平評分法，7項RCT參考《中醫(yī)病證診斷療效標準》，2種標準略有差異，但均將療效定性為有效或以上3個等級(如有效、顯效和痊愈)和無效1個等級。本研究在Meta分析中將有效或以上等級合并計算總有效率，結(jié)果顯示：熱敏灸組總有效率高于對照組，差異有統(tǒng)計學意義(OR 5.81，95% CI 3.69～9.14，P<0.00001；I2=0)。亞組分析顯示：熱敏灸單用和聯(lián)合使用研究間無顯著亞組差異(P=0.34)。見圖3。

圖3 熱敏灸治療帶狀皰疹后神經(jīng)痛總有效率的Meta分析

2.5 VAS疼痛評分9項RCT[9,10,12,15,16,18,19,21,23](n=539)報告了治療前后VAS疼痛評分數(shù)據(jù)。VAS疼痛評分為10分制衡量，分值越低，疼痛越低。結(jié)果表明：熱敏灸組VAS疼痛評分降幅顯著大于對照組(MD -1.87，95% CI -2.39～-1.34，P<0.00001)，研究間異質(zhì)性較大(I2=81%)。亞組分析顯示熱敏灸單用和聯(lián)用其他療法并非異質(zhì)性來源(P=0.80)。見圖4。

圖4 熱敏灸治療帶狀皰疹后神經(jīng)痛VAS疼痛評分的Meta分析

2.6 皮損程度2項研究(n=115)[16,20]評價了皮損程度，均采用“皮損面積嚴重指數(shù)積分”評價標準，該標準得分范圍0～3分，分值越低，皮損程度越輕。研究結(jié)果表明：與對照組相比，熱敏灸組皮損程度減輕幅度更大，差異有統(tǒng)計學意義(MD -0.79，95% CI -1.03～-0.54，I2=0，P<0.00001)。見圖5。

圖5 熱敏灸治療帶狀皰疹后神經(jīng)痛皮損程度的Meta分析

2.7 睡眠質(zhì)量2項研究[16,20](n=115)報告了治療前后患者睡眠質(zhì)量評分，均采用“特應(yīng)性皮炎積分指數(shù)”評價標準，使用0～3分值進行評估，分值越低，睡眠質(zhì)量越好。Meta分析合并結(jié)果中，熱敏灸組患者睡眠質(zhì)量改善幅度大于對照組，差異有統(tǒng)計學意義(MD -1.18，95% CI -1.50～-0.85，P<0.00001；I2=0%)。見圖6。

圖6 熱敏灸治療帶狀皰疹后神經(jīng)痛睡眠質(zhì)量的Meta分析

2.8 IL-61項研究[14](n=60)報告2組IL-6的前后對比數(shù)據(jù)。該研究結(jié)果顯示：熱敏灸IL-6降幅大于對照組(MD-69.26 ng/ml，95% CI -82.76～-55.76，P<0.00001)。

2.9 發(fā)表偏倚觀察漏斗圖，發(fā)現(xiàn)總有效率各研究效應(yīng)量分布基本對稱，Egger檢驗顯示無顯著發(fā)表偏倚(P=0.113)。其余結(jié)局因研究數(shù)<10，未檢測發(fā)表偏倚。見圖7。

圖7 熱敏灸治療帶狀皰疹后神經(jīng)痛總有效率的Meta分析漏斗圖

2.10 安全性分析3篇RCT[12,14,19]報告了安全性結(jié)局：熱敏灸組均無不良反應(yīng)，對照組分別出現(xiàn)1例穴位注射部位皮下瘀血[12]、6例皮膚刺激反應(yīng)[14]和3例頭暈不適[19]，程度均輕微。余12篇RCT均未報告不良反應(yīng)發(fā)生情況。

3 討論

本研究全面檢索了熱敏灸治療PHN相關(guān)文獻，共納入15篇RCT，合計1032例患者。Meta分析結(jié)果顯示：熱敏灸可顯著提高治療總有效率，降低VAS疼痛評分。熱敏灸也顯著改善了PHN患者的睡眠質(zhì)量、皮損程度和IL-6水平，但納入RCT相對較少，還需更多樣本驗證。

熱敏灸鎮(zhèn)痛機制的解釋包括：熱敏灸通過降低炎性因子IL-10表達，抑制IL-10介質(zhì)釋放，促進損傷組織修復(fù)，從而減輕局部皮膚痛覺[9]。系統(tǒng)評價結(jié)果也表明熱敏灸治療未限定疾病的痛癥療效優(yōu)于非熱敏灸，并在中醫(yī)機理上認為熱敏灸有溫通經(jīng)絡(luò)功效，可協(xié)同提高臨床療效和增強人體免疫力[24]。

本研究結(jié)果還提示熱敏灸可減輕PHN患者皮損程度和降低炎性因子水平，這可能與熱敏灸的免疫調(diào)節(jié)機制有關(guān)。自身免疫力降低是發(fā)生PHN的重要危險因素[4]。有機制研究表明：熱敏灸可通過調(diào)節(jié)細胞免疫因子IL-12表達，促進TH1細胞分化，從而提高機體免疫力和抗病毒能力[25]。此外，本研究納入的RCT均未報告熱敏灸組患者發(fā)生不良反應(yīng)，可認為熱敏灸治療PHN安全性較好。

本研究的局限性包括：①納入RCT均未按照國際公認的報告規(guī)范 CONSORT聲明進行報告，有較多重要信息遺漏(如分配隱藏和盲法的實施情況)，導(dǎo)致RCT偏倚風險總體較高。②VAS疼痛評分結(jié)果異質(zhì)性較大，亞組分析也未能解釋異質(zhì)性來源。但從森林圖上看，所有RCT的效應(yīng)量方向相同(均顯示熱敏灸可顯著降低VAS疼痛評分)，故即使異質(zhì)性較大，結(jié)果方向不受影響。③因各研究間療效定性標準并不完全一致，本研究將痊愈、顯效、有效等分類合并為總有效率進行評價，可克服療效標準差異帶來的異質(zhì)性，但同時損失了一定的信息量。

綜上，當前RCT證據(jù)顯示：熱敏灸可提高PHN治療的總有效率，降低VAS疼痛評分、皮損程度和IL-6，改善患者睡眠質(zhì)量，且安全性較好。但結(jié)論可靠性可能受偏倚風險和異質(zhì)性影響，未來需更多設(shè)計嚴謹?shù)拇髽颖綬CT予以驗證。