游 洋 張會永

肺源性心臟病(Pulmonary heart disease，PHD)簡稱肺心病，該病主要由于慢性肺部疾病遷延導(dǎo)致肺動脈高壓(Pulmonary arterial hypertension，PAH)進而引起心臟病。肺心病患者以慢性咳嗽、咳痰、呼吸困難、耐力降低及活動后心悸為主要臨床表現(xiàn)，嚴(yán)重降低了患者的生活質(zhì)量，且死亡率較高，給患者及社會帶來了沉重的經(jīng)濟負擔(dān)[1，2]。中醫(yī)多認為本病的主要病機為心肺氣虛，脈絡(luò)瘀阻，故益氣活血為其主要治法[3，4]。目前，中西醫(yī)結(jié)合治療肺心病顯示出了較好的臨床療效，目前有多個臨床試驗研究表明基于益氣活血法擬定的中藥復(fù)方聯(lián)合西醫(yī)常規(guī)在治療多種心血管疾病中顯示出較好的臨床療效，但尚未見到對于治療PHD的有效性及安全性較為全面的系統(tǒng)評價?；诖?，本研究旨在通過系統(tǒng)評價與Meta分析全面評估益氣活血法治療肺心病的有效性及安全性，提供較為可靠的循證證據(jù)，進而為臨床治療提供參考。

1 研究方法

1.1 報告執(zhí)行標(biāo)準(zhǔn)本研究將嚴(yán)格按照系統(tǒng)評價和Meta分析優(yōu)先報告條目進行報道。

1.2 納入與排除標(biāo)準(zhǔn)

1.2.1 研究類型本研究將納入益氣活血中藥復(fù)方聯(lián)合西醫(yī)常規(guī)措施治療肺源性心臟病的隨機對照試驗。無論盲法與分配是否隱藏，文獻語種限定為中文和英文。非隨機對照試驗，重復(fù)發(fā)表的試驗，綜述性文章，回顧性研究，個案報道，動物實驗研究，治療組為多藥聯(lián)合的研究均將排除。

1.2.2 研究對象根據(jù)現(xiàn)存的診斷標(biāo)準(zhǔn)診斷為肺源性心臟病的患者，年齡在18歲以上，對種族、性別、年齡、職業(yè)沒有限制。

1.2.3 干預(yù)措施和對照措施對照組采取西醫(yī)常規(guī)治療，治療組在對照組基礎(chǔ)上聯(lián)合益氣活血中藥復(fù)方，治療的劑量、頻率及治療時間沒有限制。

1.2.4 觀察指標(biāo)臨床總有效率、肺功能、心臟彩超、血氣分析、血黏度、中醫(yī)癥狀積分、生存質(zhì)量評分、不良反應(yīng)。

1.3 文獻檢索策略運用計算機在6個電子數(shù)據(jù)庫中進行全面的檢索。電子數(shù)據(jù)庫主要有:萬方數(shù)據(jù)知識服務(wù)平臺、維普咨詢中文期刊服務(wù)平臺(VIP)、中國知網(wǎng)數(shù)據(jù)庫(CNKI)、中國生物醫(yī)學(xué)文獻服務(wù)系統(tǒng)(CBM)、PubMed和EMBASE。檢索時間均從各數(shù)據(jù)庫建庫起至2019年1月為止。語言限定為中文及英語。納入的文獻若數(shù)據(jù)缺失，我們將嘗試聯(lián)系作者以獲取數(shù)據(jù)。此外，納入文獻的參考文獻同樣會被檢索。中文數(shù)據(jù)庫檢索式：(“肺源性心臟病”O(jiān)R“肺心病”O(jiān)R“心肺疾病”O(jiān)R“PHD”)AND“中醫(yī)”O(jiān)R“中西結(jié)合”O(jiān)R“中藥復(fù)方”O(jiān)R“中藥”O(jiān)R“方劑”AND“臨床”；英文數(shù)據(jù)庫檢索式：(“pulmonary heart disease” OR “cardiopulmonary disease” OR “PHD”) AND (“Chinese medicine”O(jiān)R“integration of Chinese medicine and Western medicine”O(jiān)R“TCM”) AND (“randomized controlled trial”O(jiān)R“randomized”O(jiān)R “randomly” OR “trial” OR “groups”)。排除重復(fù)檢索到的文獻后，參照事先制定好的納入排除標(biāo)準(zhǔn)，2個研究者分別獨立地閱讀檢索到文獻的題目和摘要，對可能符合標(biāo)準(zhǔn)的文獻將進一步仔細閱讀全文，確定最終是否納入。對于排除的文獻要說明合理的排除理由，在文獻篩選過程中若有分歧，先由2名評價員互相商討解決，若依然不能解決分歧，則邀請第3名評價員進行判斷。

1.4 數(shù)據(jù)提取資料提取由2個獨立的研究者按照事先制定好的表格對最終獲取的文獻分別執(zhí)行，若出現(xiàn)分歧，先由2名研究者進行協(xié)商解決，若依然無法解決，則邀請第3名研究者進行裁決。提取資料的內(nèi)容有作者姓名、發(fā)表時間、納入文獻的題目、樣本例數(shù)(治療組/對照組)、干預(yù)措施用法與頻率、療程、研究指標(biāo)。如納入的文獻中數(shù)據(jù)不全，我們將嘗試聯(lián)系作者以獲取。

1.5 質(zhì)量評估根據(jù)修改后的Jadad量表評分，1～3分為低質(zhì)量文獻，4～7 分為高質(zhì)量文獻。主要關(guān)注以下4個條目： ①隨機序列的產(chǎn)生方法；②隨機隱藏方法；③盲法的使用；④退出和撤出。

1.6 偏倚風(fēng)險評價兩個研究者分別獨立地對納入研究的方法學(xué)質(zhì)量進行評估。評價條目主要包括6個方面：①隨機序列產(chǎn)生的正確性；②分配方案隱藏的完善性；③盲法的完善性；④結(jié)果數(shù)據(jù)的完整性；⑤是否提示有無選擇性報告結(jié)果；⑥其他偏倚來源。針對每一項研究結(jié)果，對上述6條分別作出低度偏倚、高度偏倚和不清楚的判斷，最終將以表格的形式予以展示。

1.7 統(tǒng)計學(xué)方法采用RevMan 5.3軟件進行統(tǒng)計分析。如果可用的數(shù)據(jù)不足，我們將執(zhí)行定性合成。二分類數(shù)據(jù)我們將以O(shè)R予以表示，連續(xù)變量數(shù)據(jù)采用WMD表示，若單位不一致則選擇SMD，95%置信區(qū)間用95%CI表示。我們將使用χ2檢驗對每個指標(biāo)進行異質(zhì)性檢驗，若P≥0.10 并且I2≤50%，則表示同一指標(biāo)納入的各研究間具有較好的同質(zhì)性，將采用固定效應(yīng)模型進行數(shù)據(jù)合并；若P<0.10且(或)I2>50%，則表示同一指標(biāo)納入的各研究間同質(zhì)性較差，具有較為顯著的異質(zhì)性。將采用亞組分析或者敏感性分析嘗試找出引起較大異質(zhì)性的原因，如果異質(zhì)性來源仍然不明確，隨機效應(yīng)模型將會被用來進行數(shù)據(jù)合并。

1.8 發(fā)表偏倚評估我們將采用漏斗圖分析的方法來判斷是否存在潛在的發(fā)表偏倚。若包含的文獻在漏斗圖中呈近似對稱分布，則認為存在發(fā)表偏倚的可能性較??；若呈現(xiàn)明顯的不對稱分布，則認為發(fā)表偏倚的可能性較高。

2 結(jié)果

2.1 文獻檢索及篩選流程通過對6個電子期刊數(shù)據(jù)庫進行逐一檢索，共檢索出文獻126篇，其中CNKI找出文獻31篇，萬方數(shù)據(jù)庫找出相關(guān)文獻29篇，VIP 找出文獻28篇，CBM檢索出35篇文獻，PubMed檢索出2篇，EMBASE 1篇。通過閱讀標(biāo)題、摘要以及全文剔除重復(fù)收入文獻、剔除重復(fù)發(fā)表的文章、綜述性文章、動物實驗研究等文獻110篇，剩余16篇再次閱讀文獻復(fù)篩，干預(yù)措施與納入標(biāo)準(zhǔn)不符文獻共4篇，最終納入12篇符合納入標(biāo)準(zhǔn)的隨機對照試驗。

2.2 納入文獻基本情況本次研究共納入12篇隨機對照試驗文獻，文獻發(fā)表時間從2010—2018 年。共納入患者1000例，其中治療組502例，對照組498例，試驗組干預(yù)措施均為益氣活血中藥方劑聯(lián)合常規(guī)治療，對照組均為常規(guī)治療。療程最短為14 d，最長3個月，有3篇研究未敘述具體療程，異質(zhì)性較大。見表1。

表1 納入文獻基本內(nèi)容

2.3 納入研究的文獻質(zhì)量評估根據(jù)修改后的Jadad量表評分，有7篇文章得3分，5篇文章得2分，均為低質(zhì)量文獻。見表2。

表2 文獻質(zhì)量評分

2.4 偏倚風(fēng)險評價偏倚風(fēng)險詳情見表3。

表3 文獻風(fēng)險評價

2.5 Meta分析結(jié)果Meta分析結(jié)果顯示，益氣活血中藥復(fù)方聯(lián)合西醫(yī)常規(guī)治療肺心病，與單純西醫(yī)常規(guī)治療相比可以提高患者的臨床總有效率、PaO2、FEV1%值，降低PaCO2、纖維蛋白原、血漿黏度及紅細胞聚集指數(shù)值，差異有統(tǒng)計學(xué)意義。見表4，圖1～圖7。本研究尚有指標(biāo)由于研究數(shù)量為1篇或0篇不能進行Meta分析，故暫不評價。

表4 異質(zhì)性檢驗及Mate分析結(jié)果

圖1 臨床總有效率Meta分析森林圖

圖2 PaO2變化值Meta分析森林圖

圖3 PaCO2變化值Meta分析森林圖

圖4 FEV1% 變化值Meta分析森林圖

圖5 纖維蛋白原變化值Meta分析森林圖

圖6 血漿黏度變化值Meta分析森林圖

圖7 紅細胞聚集指數(shù)變化值Meta分析森林圖

2.6 不良反應(yīng)共有4篇研究報道了不良反應(yīng)。李瑩[5]：觀察組出現(xiàn)腹痛1例，惡心2例，便秘2例；對照組出現(xiàn)腹痛2例，便秘2例，2組比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)。郭麗娟[6]：2組均未出現(xiàn)明顯不良反應(yīng)。魏旭群[7]：治療組出現(xiàn)皮疹、腹瀉、頭暈各1例；對照組出現(xiàn)腹瀉、腹脹、惡心嘔吐、頭暈各1例，皮疹3例，2組差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)。楊俊波[15]:2組均未出現(xiàn)明顯不良反應(yīng)。

2.7 其他指標(biāo)李瑩[5]研究顯示，治療后2組患者胸悶、心悸、氣喘等癥狀與治療前相比均有改善，且治療組優(yōu)于對照組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)。楊波[10]研究顯示，治療后2組患者心理及生理功能等生存質(zhì)量評分均優(yōu)于治療前，且治療組優(yōu)于對照組，差異均有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)。

2.8 發(fā)表偏倚評估以臨床總有效率的數(shù)據(jù)進行發(fā)表偏倚分析并繪制漏斗圖。發(fā)現(xiàn)圖中顯示不完全對稱，說明可能存在發(fā)表偏倚。見圖 8。

圖8 發(fā)表偏倚評估漏斗圖

3 討論

肺源性心臟病主要由于慢性肺部疾病遷延不愈，逐漸加重，進而導(dǎo)致肺部循環(huán)障礙。血管內(nèi)皮損傷、缺氧和血黏度增加等病理機制，進而導(dǎo)致肺動脈壓力增高而出現(xiàn)心室逐漸增大，心衰是該病的主要結(jié)局?；颊咧饕月钥人?、咳痰、胸悶、氣喘、活動后心悸為主要臨床表現(xiàn)，嚴(yán)重降低了患者的生活質(zhì)量。該病為器質(zhì)性病變，病程較長，故患者的預(yù)后較差。中醫(yī)病名中沒有肺源性心臟病一名，多根據(jù)其癥狀將其歸屬于喘證、肺脹、心悸、胸痹等范疇，病位主要在肺與心，可涉及脾、腎，多屬于本虛標(biāo)實之證。氣虛血瘀型為常見證型，心肺氣虛，肺氣不足則宣降失司，胸中氣滯血瘀，無法助心行血；心氣不足則無法推動血液正常運行，進而導(dǎo)致循環(huán)阻滯，并加重正虛，若有誘發(fā)因素可導(dǎo)致急性加重，較為兇險。因此，在治療應(yīng)以扶正祛邪為主要原則，益氣活血為主要治法，同時應(yīng)盡量避免誘發(fā)因素減少急性加重的發(fā)生，延緩疾病的進展，從而改善患者的心肺功能指標(biāo)，逐漸緩解患者的癥狀與提高生活質(zhì)量[17，18]。中藥處方當(dāng)基于益氣活血法進行擬定，并隨癥加減，常選用的有黃芪、黨參、桂枝、炙甘草、丹參、桃仁、紅花、三七等[19，20]。本次研究結(jié)果顯示，益氣活血中藥復(fù)方聯(lián)合西醫(yī)常規(guī)治療肺心病在部分療效上似乎更優(yōu)于單純使用西醫(yī)常規(guī)治療。但本研究存有不足之處：①本次研究納入的文獻普遍質(zhì)量不高，根據(jù)Jadad量表評分顯示均為低質(zhì)量文獻；②12篇納入的文獻均敘述使用隨機分組，僅有6篇提到具體的隨機方法，12篇文獻均未敘述隨機隱藏方法、盲法、選擇性報道等，存在偏倚風(fēng)險；③漏斗圖顯示不完全對稱，說明可能存在發(fā)表偏倚；④本次研究納入均為中文文獻，未檢索到多中心RCT，臨床側(cè)重的判定指標(biāo)差異較大，可能會影響研究結(jié)果的可靠性；⑤僅有4篇文獻對不良反應(yīng)進行了敘述，且描述簡略，不能進行安全性評價。因此，未來需要更多的大樣本、多中心，設(shè)計嚴(yán)謹?shù)碾S機對照試驗，對益氣活血中藥復(fù)方聯(lián)合西醫(yī)常規(guī)治療肺心病有效性及安全性進行更精確的評估。