邵可可 汝文文

單縣中心醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科，山東 274300

老年癡呆癥主要包含亨延頓舞蹈病、阿爾茨海默癥、帕金森病癡呆、血管性癡呆及路易體癡呆等，流行病學(xué)研究顯示，85 歲以上老年人群中老年癡呆發(fā)病率達(dá)40%［1］。老年癡呆患者其疾病進(jìn)展不僅損害認(rèn)知功能，通常還伴隨明顯精神行為異常癥狀，如大喊大叫、淡漠、焦慮、興奮及妄想等［2-3］。帕金森病作為臨床多見(jiàn)老年癡呆癥，其發(fā)病率約為（15～328）/10 萬(wàn)人［4］，當(dāng)前關(guān)于患者發(fā)病機(jī)制尚未完全明確，可能和自身體質(zhì)、社會(huì)及藥物等方面有關(guān)，患者常表現(xiàn)運(yùn)動(dòng)徐緩、靜止性震顫及肌肉強(qiáng)直等典型癥狀。目前臨床關(guān)于帕金森病無(wú)根治療法，多采用藥物治療，如多巴胺受體刺激劑、左旋多巴、抗膽堿能等，但單一用藥療效不理想，且長(zhǎng)期用藥易發(fā)生效果減弱、不良反應(yīng)增加等［5-6］，本研究分析金剛烷胺聯(lián)合達(dá)靈復(fù)對(duì)帕金森病患者精神狀態(tài)與認(rèn)知功能的影響，為臨床診療提供借鑒。

1 資料與方法

1.1 一般資料 本研究為隨機(jī)、對(duì)照試驗(yàn)。選取2017 年1 月至2019 年7 月于本院治療的帕金森病患者122 例，納入標(biāo)準(zhǔn)：①符合中國(guó)帕金森病的診斷標(biāo)準(zhǔn)（2016版）確定的帕金森病診斷標(biāo)準(zhǔn)；②蒙特利爾認(rèn)知評(píng)估量表（MoCA）評(píng)分為10～26分；③患者或家屬知情并簽署同意書(shū)。排除標(biāo)準(zhǔn)：①既往有精神病史；②對(duì)試驗(yàn)藥物過(guò)敏者；③合并腎、肝及心等器官功能障礙；④帕金森疊加綜合征、帕金森綜合征者；⑤經(jīng)MRI檢測(cè)，因甲狀腺功能低下、腦梗死、正常顱壓腦積水、腦腫瘤、多發(fā)性硬化等造成認(rèn)知功能障礙史；⑥酗酒和其他精神藥物濫用者；⑦近3個(gè)月內(nèi)采用膽堿酯酶抑制劑類促智藥。按隨機(jī)數(shù)字表法將患者分為觀察組、對(duì)照組各61例，觀察組年齡范圍59～76歲，年齡（67.50±7.32）歲，男性36 例、女性25 例，病程范圍2～8 年，病程（4.10±1.35）年，Hoehn-Yahr（H-Y）分級(jí)：Ⅰ級(jí)27 例、Ⅱ級(jí)19 例、Ⅲ級(jí)10 例、Ⅳ級(jí)5 例，合并癥：高血脂9 例、高血壓13 例、糖尿病10例；觀察組年齡范圍58～78歲，年齡（68.04±7.16）歲，男性34 例、女性27 例，病程范圍2～7 年，病程（4.23±1.45）年，Hoehn-Yahr（H-Y）分級(jí)：Ⅰ級(jí)29例、Ⅱ級(jí)20例、Ⅲ級(jí)9例、Ⅳ級(jí)3例，合并癥：高血脂11例、高血壓12例、糖尿病11例。兩組患者臨床資料差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（均P＞0.05），有可比性。本研究經(jīng)醫(yī)院倫理委員會(huì)批準(zhǔn)。

1.2 研究方法 對(duì)照組行常規(guī)治療，口服金剛烷胺（江蘇鵬鷂藥業(yè)有限公司，國(guó)藥準(zhǔn)字H32023575，規(guī)格：0.1 g×100 s），0.1 g/次，2 次/d；口服多巴絲肼（上海羅氏制藥有限公司，國(guó)藥準(zhǔn)字H10930198，規(guī)格：0.25 g×40 片），0.25～0.75 g/d，小劑量開(kāi)始，逐漸加量，平均用量0.5 g/d。觀察組口服金剛烷胺聯(lián)合達(dá)靈復(fù)，其中金剛烷胺用法同對(duì)照組，達(dá)靈復(fù)［恩他卡朋雙多巴片（IV），Orion Corporation，批準(zhǔn)文號(hào)：H20130341，規(guī)格：100 mg：25 mg：200 mg×30 片］，1 片/次，3～4次/d。兩組患者均連續(xù)治療6個(gè)月。

1.3 觀察指標(biāo) 本研究終點(diǎn)指標(biāo)為患者認(rèn)知功能與精神狀態(tài)改善情況，次要終點(diǎn)指標(biāo)為患者血清指標(biāo)變化情況。①療效評(píng)估：參考《中國(guó)帕金森治療指南》［7］依據(jù)帕金森統(tǒng)一評(píng)分量表（UPDRS）評(píng)估，療效指數(shù)＝（治療前得分－治療后得分）/治療前得分×100%，療效指數(shù)高于50%為顯效，療效指數(shù)高于20%為有效，療效指數(shù)≤20%為無(wú)效，有效率為（有效例數(shù)+顯效例數(shù)）/總例數(shù)×100%。②治療前后采用UPDRS 量表［8］評(píng)估患者癥狀情況，該量表包含運(yùn)動(dòng)能力、精神、日常生活能力、情感及行為5 項(xiàng)內(nèi)容，共計(jì)100 分，得分越低則癥狀越輕；簡(jiǎn)易智能精神狀態(tài)量表（MMSE）［9］評(píng)估患者精神狀態(tài)，該量表包含計(jì)算力、視空間、注意力等7 項(xiàng)內(nèi)容，共計(jì)30 分，評(píng)分＞24 分為正常；MoCA量表［10］評(píng)估患者認(rèn)知功能，該量表包含執(zhí)行功能、抽象思維、定向力、記憶及語(yǔ)言等11 項(xiàng)內(nèi)容，共計(jì)30 分，正常為≥26分。③治療前后采集患者空腹靜脈血，多巴胺（DA）含量為腦電超慢漲落圖檢測(cè)，血清去甲腎上腺素（NE）、腦源性神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)因子（BDNF）、5-羥色胺（5-HT）、白細(xì)胞介素-6（IL-6）、IL-1β 為ELISA 法檢測(cè)，丙二醛（MDA）為硫代巴比妥酸法檢測(cè)，超氧化物歧化酶（SOD）為黃嘌呤氧化酶法檢測(cè)，谷胱甘肽過(guò)氧化物酶（GSH-Px）為比色法檢測(cè)。④記錄治療期間患者不良反應(yīng)情況，包含血清肌酸酐升高、頭痛、皮疹、惡心嘔吐、失眠等。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)分析 樣本量估算依據(jù)王家良主編《臨床流行病學(xué)》［11］，采用SPSS19.0 統(tǒng)計(jì)軟件進(jìn)行數(shù)據(jù)分析，計(jì)量資料（）表示，組間對(duì)比采用兩獨(dú)立樣本t檢驗(yàn)，同一組別治療前后采用配對(duì)t檢驗(yàn)，計(jì)數(shù)資料比率（%）表示，χ2或Fisher確切概率檢驗(yàn)，P＜0.05差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組患者治療效果情況 觀察組有效率為93.44%，高于對(duì)照組的78.69%（P＜0.05），見(jiàn)表1。

表1 兩組患者治療效果對(duì)比

2.2 治療前后兩組患者精神狀態(tài)、認(rèn)知功能與癥狀評(píng)分情況 治療后觀察組患者M(jìn)MSE 評(píng)分、MoCA 評(píng)分較治療前、對(duì)照組升高，UPDRS 評(píng)分較治療前、對(duì)照組降低（均P＜0.05），見(jiàn)表2。

2.3 治療前后兩組患者血清神經(jīng)遞質(zhì)、氧化應(yīng)激指標(biāo)及炎性因子含量情況 觀察組治療后血清GSH-Px、SOD、DA、5-HT、NE、BDNF 含量較治療前、對(duì)照組升高，血清MDA、IL-6、IL-1β 含量較治療前、對(duì)照組降低（均P＜0.05），見(jiàn)表3。

2.4 兩組患者不良反應(yīng)情況 治療期間觀察組皮疹2 例、血清肌酸酐輕度升高1 例、惡心2 例、頭痛2 例，總發(fā)生率11.48%（7/61）；對(duì)照組失眠2 例、惡心2 例、頭暈1 例，總發(fā)生率8.20%（5/61），差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（χ2＝0.370，P＝0.381）。

3 討論

帕金森病患者病理表現(xiàn)為黑質(zhì)致密部多巴胺神經(jīng)元及含色素神經(jīng)元丟失，進(jìn)而造成機(jī)體發(fā)生姿態(tài)（勢(shì)）步態(tài)異常、靜止震顫、肌強(qiáng)直、運(yùn)動(dòng)遲緩等癥狀，認(rèn)知功能障礙主要表征為命名能力、視空間功能、注意力、記憶及執(zhí)行功能衰退［12-13］。當(dāng)前醫(yī)療手段無(wú)法將帕金森病從根本上治愈，其治療重點(diǎn)為選取適宜藥物并配合理療以控制病情發(fā)展，避免出現(xiàn)繼發(fā)性功能障礙，同時(shí)輔助言語(yǔ)訓(xùn)練、運(yùn)功功能鍛煉等，改善患者運(yùn)動(dòng)功能、提高生活自理能力。

表2 治療前后兩組患者精神狀態(tài)、認(rèn)知功能與癥狀評(píng)分對(duì)比（，分）

表2 治療前后兩組患者精神狀態(tài)、認(rèn)知功能與癥狀評(píng)分對(duì)比（，分）

表3 治療前后兩組患者血清神經(jīng)遞質(zhì)、氧化應(yīng)激指標(biāo)及炎性因子含量對(duì)比（）

表3 治療前后兩組患者血清神經(jīng)遞質(zhì)、氧化應(yīng)激指標(biāo)及炎性因子含量對(duì)比（）

注：與本組治療前對(duì)比，aP＜0.05；與對(duì)照組治療后對(duì)比，bP＜0.05

金剛烷胺為新型多巴胺受體激動(dòng)劑，對(duì)多巴胺受體D2與D3選擇性與特異性較高，激活紋狀體內(nèi)多巴胺D2與D3受體，抑制酰基對(duì)黑質(zhì)神經(jīng)細(xì)胞的損傷，并阻止MPP+誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡，保護(hù)多巴胺細(xì)胞，同時(shí)還可使機(jī)體神經(jīng)末梢多巴胺釋放速度加快，攝取多巴胺下降，對(duì)晚期患者異動(dòng)癥緩解有利［14-16］。達(dá)靈復(fù)（恩他卡朋雙多巴片（II））為復(fù)方制劑，其成分為恩他卡朋、左旋多巴和卡比多巴，有報(bào)道稱，外源性左旋多巴可經(jīng)血腦屏障進(jìn)入腦組織，后經(jīng)多巴脫羧酶脫羧產(chǎn)生多巴胺，有效控制帕金森癥狀。但左旋多巴也會(huì)被外周組織內(nèi)兒茶酚-氧位-甲基轉(zhuǎn)移酶（COMT）及多巴脫羧酶催化，并產(chǎn)生3-氧-甲基多巴與多巴胺［17］?？ū榷喟蛣t為外周多巴脫羧酶抑制劑，能夠抑制外周左旋多巴轉(zhuǎn)變成多巴胺。恩他卡朋為COMT 抑制劑，可使左旋多巴生物利用度提高，明顯延長(zhǎng)其血漿半衰期，使腦內(nèi)DA 含量提升而加強(qiáng)左旋多巴效果，另外，恩他卡朋還能夠使左旋多巴用量下降，減少外周性心血管不良反應(yīng)。聯(lián)合應(yīng)用恩他卡朋、卡比多巴及左旋多巴則能夠使患者“開(kāi)”期時(shí)間提升，降低“關(guān)”期時(shí)間，減少精神錯(cuò)亂、運(yùn)動(dòng)障礙等毒副影響。

本文研究顯示，觀察組有效率為93.44%，高于對(duì)照組的78.69%，治療后觀察組患者M(jìn)MSE 評(píng)分、MoCA 評(píng)分較治療前、對(duì)照組升高，UPDRS評(píng)分較治療前、對(duì)照組降低，說(shuō)明金剛烷胺聯(lián)合達(dá)靈復(fù)可有效提升患者療效，改善其精神狀態(tài)與認(rèn)知功能，與岳術(shù)義等［18］結(jié)果一致，金剛烷胺與達(dá)靈復(fù)聯(lián)合應(yīng)用，可起到協(xié)同影響，使藥物療效提升，持續(xù)刺激多巴胺，改善患者癥狀。帕金森病可導(dǎo)致神經(jīng)免疫炎癥反應(yīng)與氧化應(yīng)激反應(yīng)，造成中腦黑質(zhì)內(nèi)多巴胺能神經(jīng)元的損傷與凋亡，中腦-邊緣系統(tǒng)、中腦-皮質(zhì)系統(tǒng)及紋狀體內(nèi)多巴胺含量明顯下降。本文研究顯示，觀察組血清GSH-Px、SOD、DA、5-HT、NE、BDNF 含量較治療前、對(duì)照組升高，血清MDA、IL-6、IL-1β 含量較治療前、對(duì)照組降低，說(shuō)明金剛烷胺聯(lián)合達(dá)靈復(fù)可有效改善患者血清氧化應(yīng)激、炎性因子與神經(jīng)遞質(zhì)含量。另外，兩組患者不良反應(yīng)無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異，說(shuō)明聯(lián)合用藥并未增大患者的毒副作用，金剛烷胺還能夠抑制左旋多巴大量形成?；嵘龑?duì)多巴胺保護(hù)作用。

綜上所述，金剛烷胺聯(lián)合達(dá)靈復(fù)可有效改善帕金森病患者認(rèn)知功能與精神狀態(tài)，其作用可能與恢復(fù)血清神經(jīng)遞質(zhì)含量等有關(guān)。

利益沖突：作者已申明文章無(wú)相關(guān)利益沖突。