閔小彬，郭志剛(通信作者)

天津醫(yī)科大學(xué)寶坻臨床學(xué)院神經(jīng)外科 (天津 301800)

重型顱腦創(chuàng)傷是一種嚴(yán)重的腦部損傷類(lèi)型，通常由暴力犯罪、建筑工傷及交通事故等因素引起[1]。近年來(lái)，隨著人們工作、生活節(jié)奏的日益加快，此類(lèi)疾病的發(fā)病率也有所上升。應(yīng)激性潰瘍是重型顱腦創(chuàng)傷患者的常見(jiàn)并發(fā)癥之一?；颊呤艿絼?chuàng)傷后，機(jī)體出現(xiàn)應(yīng)激反應(yīng)，進(jìn)而出現(xiàn)比較嚴(yán)重的急性消化道糜爛潰瘍或穿孔、出血等癥狀。這種癥狀導(dǎo)致患者住院時(shí)間延長(zhǎng)、病死率提高，同時(shí)對(duì)原發(fā)病的治療也有較大影響。因此，對(duì)于此類(lèi)癥狀的發(fā)生機(jī)制應(yīng)充分了解，進(jìn)而制定并落實(shí)具有針對(duì)性的有效措施應(yīng)用于臨床治療中，其內(nèi)容綜述如下。

1 重型顱腦創(chuàng)傷繼發(fā)應(yīng)激性潰瘍的機(jī)制

1.1 下丘腦-垂體-腎上腺皮質(zhì)軸

患者發(fā)生顱腦創(chuàng)傷后，在應(yīng)激狀態(tài)下糖皮質(zhì)激素分泌可促進(jìn)胃蛋白酶及胃酸分泌，減少碳酸氫根及胃黏液合成，對(duì)上皮細(xì)胞再生產(chǎn)生抑制[2]。應(yīng)激狀態(tài)會(huì)激活交感-腎上腺髓質(zhì)系統(tǒng)，導(dǎo)致患者血液中兒茶酚胺水平上升，血管收縮引起胃黏膜血流量減少，進(jìn)而造成缺血、缺氧。此外，迷走神經(jīng)興奮會(huì)刺激乙酰膽堿分泌，對(duì)胃壁細(xì)胞M3受體產(chǎn)生誘導(dǎo)，激活第二信使，誘發(fā)IP3/Ca2+(鈣調(diào)蛋白激酶)開(kāi)放H+-K+-ATP泵，進(jìn)而增加胃酸分泌[3]。

1.2 低灌注及再灌注損傷

胃腸黏膜潰瘍損傷，通常和碳酸氫鹽、氧運(yùn)輸、胃腸血流量減少相關(guān)。有黏膜屏障滲透性破壞，導(dǎo)致H+反向彌散，與胃蛋白酶共同作用對(duì)上皮細(xì)胞及黏膜造成損傷。由于內(nèi)臟缺少足夠的血液灌注影響了胃腸蠕動(dòng)功能，胃內(nèi)酸性物質(zhì)排空時(shí)間延長(zhǎng)，進(jìn)而引起潰瘍發(fā)作[4]。相關(guān)研究顯示，再灌注程度、胃酸分泌增加、低血壓等因素對(duì)胃黏膜損傷及內(nèi)臟低灌注均有影響。局部組織低灌注時(shí)間過(guò)長(zhǎng)，即便血流恢復(fù)，也會(huì)增加一氧化氮(nitric oxide，NO)合成酶，誘導(dǎo)細(xì)胞死亡，導(dǎo)致炎癥反應(yīng)加重。此外，在快速液體復(fù)蘇下，內(nèi)臟小動(dòng)脈血管收縮可導(dǎo)致多臟器功能衰竭加快[5]。

1.3 環(huán)氧化酶2通道

在黏膜損傷的發(fā)生發(fā)展中，內(nèi)皮素1、內(nèi)源性NO的產(chǎn)生和氧化應(yīng)激均發(fā)揮了重要作用[6]。相關(guān)研究顯示，在多種機(jī)制作用下，誘導(dǎo)型一氧化氮合酶(inducible NOS，iNOS)能發(fā)揮保護(hù)胃黏膜及促潰瘍的雙向作用[7]。而缺血或再灌注可誘導(dǎo)iNOS產(chǎn)生，進(jìn)而利用NO衍生活性化合物，引起缺血氧化應(yīng)激反應(yīng)[7]。還有研究表明，在黏膜損傷中，環(huán)氧化酶2通道產(chǎn)生前列腺素，能發(fā)揮對(duì)胃黏膜的保護(hù)及治愈[8]。

1.4 氧化應(yīng)激反應(yīng)

有研究顯示，處于冷束縛應(yīng)激下，氧化應(yīng)激與黏膜損傷程度之間呈比較顯著的正相關(guān)性[9]。別嘌醇可以有效抑制氧化應(yīng)激反應(yīng)，如出現(xiàn)局部缺血時(shí)則可以有效降低胃黏膜的損傷程度。相關(guān)研究顯示，p38蛋白等絲裂原活化蛋白激酶、核因子kB等活化氧反應(yīng)敏感轉(zhuǎn)錄因子，能夠利用對(duì)異常促炎細(xì)胞因子的調(diào)節(jié)，實(shí)現(xiàn)對(duì)氧化應(yīng)激反應(yīng)的調(diào)控[8]。

2 重型顱腦創(chuàng)傷患者繼發(fā)應(yīng)激性潰瘍的治療

2.1 質(zhì)子泵抑制劑及H2受體拮抗劑

對(duì)于重癥患者而言，質(zhì)子泵抑制劑與H2受體拮抗劑等藥物對(duì)于上消化道出血均有一定的預(yù)防效果。質(zhì)子泵抑制劑能夠和壁細(xì)胞H+-K+-ATP酶選擇性結(jié)合阻斷胃酸分泌，抑酸之后產(chǎn)生負(fù)反饋效應(yīng)，引起高胃泌素血癥，使胃黏膜血流量增加，促進(jìn)應(yīng)激性潰瘍愈合。有研究顯示，相比于H2受體拮抗劑，質(zhì)子泵抑制劑對(duì)于上消化道出血的預(yù)防效果更為理想[9]。H2受體拮抗劑對(duì)于細(xì)胞色素P450酶系統(tǒng)能夠發(fā)揮抑制作用，對(duì)細(xì)菌活性造成干擾，同時(shí)可減少血小板，引起低血壓。相關(guān)研究顯示，相比于蘭索拉唑，患者使用法莫替丁治療，胃內(nèi)pH更高。兩種藥物在3 d內(nèi)均可以有效抑制胃酸的分泌，同時(shí)在血小板減少與黏膜損傷等并發(fā)癥方面無(wú)顯著差異[10]。不過(guò)，也有研究顯示，質(zhì)子泵抑制劑相比于H2受體拮抗劑，引發(fā)的血小板減少癥更少，對(duì)氯吡格雷抗血小板作用，質(zhì)子泵抑制劑能夠有所降低，尤其是聯(lián)用阿司匹林的情況下可能更為明顯，但還需進(jìn)一步研究[11]。研究顯示，患者治療中使用H2受體拮抗劑、質(zhì)子泵抑制劑等藥物容易引發(fā)腹瀉，可能導(dǎo)致病死率增加，因而臨床上應(yīng)謹(jǐn)慎用藥[11]。

2.2 胃黏膜保護(hù)劑

在正常的生理狀況之下，胃黏膜會(huì)持續(xù)受到不同化學(xué)因子及物理的損傷，因?yàn)槲葛つぷ陨泶嬖谙嚓P(guān)的保護(hù)機(jī)制，包括黏膜后、黏膜及黏膜前保護(hù)，會(huì)讓胃黏膜功能及形態(tài)方面都能夠維持完整。而當(dāng)胃黏膜的保護(hù)機(jī)制受損時(shí)，即便相關(guān)的損害因子功能沒(méi)有增強(qiáng)，也會(huì)導(dǎo)致胃黏膜功能及形態(tài)出現(xiàn)顯著性損傷。而胃黏膜保護(hù)劑可使胃黏膜的保護(hù)能力顯著增強(qiáng)，利于胃黏膜修復(fù)。

硫糖鋁是一種常見(jiàn)的胃黏膜保護(hù)劑，能促使黏度黏蛋白水平提高，胃黏膜血流量增加，同時(shí)刺激前列腺素分泌，提供黏膜增殖區(qū)保護(hù)，促進(jìn)黏膜再生，還可發(fā)揮殺菌效果。有研究顯示，相比于H2受體拮抗劑，硫糖鋁對(duì)于消化道出血的預(yù)防效果更為顯著[12]。

鋁碳酸鎂屬于抗酸劑之一，其同時(shí)也存在保護(hù)胃黏膜的效果。鋁碳酸鎂存在的相關(guān)胃黏膜保護(hù)機(jī)制主要包括以下幾方面：(1)使胃黏膜上皮細(xì)胞中的合成內(nèi)源性前列腺素水平顯著增加，使胃黏膜血流量顯著增加；(2)鋁碳酸鎂存在一定的抗脂質(zhì)過(guò)氧化效果，可對(duì)氧自由基產(chǎn)生的氧化作用進(jìn)行有效清除，而在損傷黏膜及潰瘍復(fù)發(fā)過(guò)程中抗氧化發(fā)揮著十分重要的作用；(3)使胃黏膜上皮細(xì)胞增加表達(dá)表皮細(xì)胞生長(zhǎng)因子(epidermal growth factor，EGF)及其受體，而EGF能夠促使胃黏膜上皮細(xì)胞發(fā)生增值。

2.3 腸內(nèi)營(yíng)養(yǎng)

患者發(fā)生重型顱腦創(chuàng)傷后，機(jī)體處于高代謝水平，如果在受傷后2周內(nèi)低營(yíng)養(yǎng)狀態(tài)持續(xù)存在，患者病死率將明顯增加。腸內(nèi)營(yíng)養(yǎng)的治療方法對(duì)胃腸蠕動(dòng)有刺激作用，能使胃黏膜血流量增加，修復(fù)改善腸道免疫功能，緩解腸內(nèi)電解質(zhì)代謝紊亂而引起的組織水腫等表現(xiàn)。采取24 h內(nèi)早期足熱量腸內(nèi)營(yíng)養(yǎng)，能有效降低重型顱腦創(chuàng)傷患者繼發(fā)應(yīng)激性潰瘍的概率，除了預(yù)防黏膜缺血，還能減少酸抑制劑用量，從而減少相關(guān)并發(fā)癥，節(jié)省醫(yī)療費(fèi)用。不過(guò)，也有研究顯示，患者使用酸抑制劑和腸內(nèi)營(yíng)養(yǎng)聯(lián)合治療對(duì)胃腸黏膜出血風(fēng)險(xiǎn)并未明顯減少[13]。如果患者在腸內(nèi)營(yíng)養(yǎng)治療的同時(shí)采用酸抑制劑治療，可能導(dǎo)致醫(yī)院獲得性肺炎的發(fā)生，進(jìn)而提高患者病死率。

2.4 烏司他丁

烏司他丁是一種蛋白酶抑制劑，可從人尿液中分離純化獲取，對(duì)組織蛋白酶、胰蛋白酶、糜蛋白酶等水解酶活性均可抑制，保證溶酶體膜穩(wěn)定，減少炎癥介質(zhì)釋放。有研究顯示，使用烏司他丁聯(lián)合奧美拉唑或泮托拉唑治療療效相比于單獨(dú)用藥明顯提升[15]。目前，臨床中普遍認(rèn)為，烏司他丁屬于一種自我產(chǎn)生的相關(guān)內(nèi)源性抑炎物質(zhì)，其能夠十分廣譜的抑制蛋白相關(guān)水解酶的活性，同時(shí)還可以對(duì)釋放相關(guān)炎性介質(zhì)產(chǎn)生調(diào)控作用。有研究指出，烏司他丁可使溶酶體膜穩(wěn)定、對(duì)溶酶體酶的釋放產(chǎn)生抑制作用，同時(shí)還能夠抑制細(xì)胞內(nèi)氧自由基的產(chǎn)生等[13]。還有研究指出，烏司他丁能夠?qū)υ谀^(guò)程、炎癥反應(yīng)中有所參與的絲氨酸蛋白酶產(chǎn)生抑制作用[14]。相關(guān)國(guó)內(nèi)外研究則指出[15]，烏司他丁能夠?qū)χ行粤＜?xì)胞浸潤(rùn)產(chǎn)生抑制作用，還可有效預(yù)防從中性粒細(xì)胞中釋放炎癥介質(zhì)及彈性蛋白酶，從而發(fā)揮抑炎作用。因此，在重型顱腦創(chuàng)傷激發(fā)應(yīng)激性潰瘍患者中，使用烏司他丁能有效減少出血，臨床效果較理想。

2.5 其他方法

除了上述常用治療方法外，褪黑素在抗氧化系統(tǒng)中有所參與，其能減輕細(xì)胞氧化損傷，因此對(duì)應(yīng)激性潰瘍患者能提供一定保護(hù)。生長(zhǎng)抑素能興奮神經(jīng)系統(tǒng)，減少胃黏膜血流量，抑制胃腸道黏膜上皮細(xì)胞生長(zhǎng)。熱休克蛋白70可提高胃黏膜細(xì)胞對(duì)抗應(yīng)激源的能力，預(yù)防應(yīng)激性潰瘍的發(fā)生。

3 小結(jié)

重型顱腦創(chuàng)傷患者繼發(fā)應(yīng)激性潰瘍的機(jī)制較為復(fù)雜，在充分了解各方面發(fā)病機(jī)制的基礎(chǔ)上結(jié)合患者癥狀表現(xiàn)及病情情況，采用相應(yīng)的治療方法，可達(dá)到理想的預(yù)防應(yīng)激性潰瘍，改善預(yù)后的目標(biāo)。