劉力亨，裴東根

(南京醫(yī)科大學附屬兒童醫(yī)院，江蘇南京 210000)

熱毒寧注射液為2005年8月上市的純中藥制劑，由梔子、金銀花、青蒿等提取精制而成，具有解毒、疏風、清熱等作用，主要用于治療上呼吸道感染(風熱)所致高熱、咳嗽、痰黃等癥狀，療效較好[1]。隨著對熱毒寧注射液在兒科臨床應用中療效的認可[1-2]，用量不斷增加，與此同時，其藥品不良反應(ADR)報道也逐漸增多。一方面由于兒童各器官、生理功能尚未成熟，免疫功能較差，對外界侵襲的防御能力比成人低；另一方面由于兒童藥物代謝酶分泌不足或缺少，腎功能發(fā)育不完善，對藥物的清除差，受不良反應的影響和危害亦會更加嚴重[3]。臨床上對熱毒寧不良反應報道有過敏反應、過敏性休克、皮膚及附件損害、血尿、急性喉頭水腫等，其中皮膚及附件損害為其主要不良反應[4-7]，故為促進熱毒寧的臨床合理使用，減少不良反應的發(fā)生，對我院2015年1月至2019年8月收錄的59例熱毒寧注射液皮膚系統(tǒng)ADR報告進行回顧性分析，以了解我院熱毒寧所致皮膚系統(tǒng)ADR的特點及其一般規(guī)律，為臨床合理用藥與針對ADR的藥物治療提供參考。

1 資料與方法

1.1 資料來源

臨床數(shù)據(jù)來源于南京醫(yī)科大學附屬兒童醫(yī)院2015-2019年通過ADR管理平臺上報的ADR報告，從中檢索出由熱毒寧所致的59例兒童皮膚系統(tǒng)ADR報告。本文提及的熱毒寧的生產(chǎn)廠家為江蘇康緣藥業(yè)股份有限公司，批準文號為國藥準字Z20050217。

1.2 方法

1.2.1 檢索方法 登入ADR管理平臺，通過ADR已報告板塊，選取通用名稱“熱毒寧”檢索我院2015年1月至2019年8月臨床數(shù)據(jù)，進行逐條記錄，從中篩選出皮膚系統(tǒng)ADR。

1.2.2 觀察指標 按照患者的性別、用藥方案(包括給藥劑量與途徑)、年齡、臨床表現(xiàn)和后期處理等進行統(tǒng)計分析。

2 結(jié)果

2.1 患兒年齡、性別及過敏史

在ADR報告系統(tǒng)中共檢索出熱毒寧注射液與皮膚系統(tǒng)相關(guān)的ADR 59例，所有病例的ADR的關(guān)聯(lián)性評價均為“很可能”及以上。59例ADR患兒中，男37例，女22例，男女比例為1.68 ︰1；平均年齡為4.3歲，其中 1～3歲 29例，4～6歲17例，>6歲13例；具有藥物過敏史2例，無藥物過敏史47例，藥物過敏史不詳10例。見表1。

表1 熱毒寧注射液致ADR的一般情況 例

2.2 熱毒寧注射液用法用量與皮膚系統(tǒng)ADR出現(xiàn)時間

59例ADR患兒的給藥方式均是靜脈滴注，不同的藥物用量所致ADR發(fā)生例數(shù)及ADR發(fā)生時間見表1。給藥方式為靜脈滴注發(fā)生ADR的時間在2 h內(nèi)所占比例可高達71.19%，可能與靜脈滴注致血藥濃度迅速上升有關(guān)。另外，59例ADR患兒熱毒寧注射液的用量均≤10 mL。

2.3 聯(lián)合用藥

59例ADR報告中，聯(lián)合用藥31例，其中聯(lián)用抗生素18例(青霉素類2例，紅霉素類5例，頭孢菌素類 11例)、氨茶堿4例、止咳祛痰8例[鹽酸氨溴索口服液(沐舒坦)2例，鹽酸氨溴索注射液(伊諾舒)3例，溴己新3例]、電解質(zhì)補充液4例、注射用維生素 6例(注射用維生素B 2例，注射用維生素C 4例)。

2.4 皮膚系統(tǒng)ADR

熱毒寧注射液所致皮膚系統(tǒng)ADR主要以一般型、斑疹及紅斑丘疹型的藥疹為主，共86.44%，同時伴隨發(fā)熱、伴口腔皰疹、瘙癢、嘔吐和煩躁不安等癥狀。另外，重癥多型紅斑藥疹5例，占8.47%；蕁麻疹3例，占5.08%，其屬于熱毒寧注射液新的ADR。見表2。

表2 皮膚系統(tǒng)ADR表現(xiàn)

2.5 轉(zhuǎn)歸

所采集的ADR病例均為2015-2019年于我院就診的患兒。在發(fā)生ADR后，停用可疑藥品，并給予地塞米松注射液、異丙嗪注射液、異丙嗪注射液、腎上腺素、氯雷他定片等對癥抗過敏處理，嚴重者給予甲潑尼龍注射劑靜脈滴注，治療后均好轉(zhuǎn)出院。

3 討論

3.1 ADR發(fā)生的相關(guān)影響因素

在我院已上報的59例熱毒寧所致皮膚系統(tǒng)ADR中，男性數(shù)量多于女性。皮膚系統(tǒng)ADR在兒童各年齡段均有發(fā)生，且發(fā)病年齡<6歲兒童居多，與此年齡段抵抗力有關(guān)，同時低齡兒童各系統(tǒng)發(fā)育仍未完全成熟，腎臟排泄功能較大齡兒童有所差別，熱毒寧注射液及其代謝物在體內(nèi)的代謝時間延長，容易造成蓄積，繼而引發(fā)ADR。在本回顧性分析中，熱毒寧注射液的使用劑量為4～10 mL/d，劑量5.0～7.5 mL/d發(fā)生ADR的比例最高，根據(jù)說明書推薦用量，并未超劑量用藥。另本研究分析的病例中僅2例患兒有過敏史，由此表明臨床醫(yī)護人員忽視了患兒過敏史及其過往用藥史。本研究結(jié)果顯示，用藥后出現(xiàn)ADR例數(shù)最多的時間段是2 h內(nèi)，占71.19%，可能與熱毒寧注射液的給藥方式相關(guān)，靜脈給藥途徑可通過體循環(huán)使藥物迅速分布全身[4]，同時，也伴隨ADR發(fā)生的可能性加大，在所發(fā)生的59例皮膚系統(tǒng)ADR中，發(fā)生部位遍及全身，有臉部、四肢、頭皮、背部、腹部等等，而發(fā)生時間多見于輸液期間。

3.2 聯(lián)合用藥

熱毒寧注射液說明書中明確指出：單因素分析顯示，ADR的發(fā)生與用藥總量、聯(lián)合用藥等因素相關(guān)，在是否有聯(lián)合用藥因素中，抗微生物藥大環(huán)內(nèi)酯類藥物差異有統(tǒng)計學意義。多因素分析顯示，用藥總量、有無聯(lián)合用藥差異有統(tǒng)計學意義，相對危險度的估計值分別為1.248、1.890，95%CI為(1.054，1.479)、(1.001，3.566)，二者的風險分別增加24.8%、89.0%。有文獻報道熱毒寧注射液與抗生素聯(lián)用引起藥疹、腹痛和嘔吐等不良反應[8-9]。在本研究中，存在兩藥聯(lián)用及多藥聯(lián)用，其中以聯(lián)用抗生素為最多，因此聯(lián)合用藥時請謹慎選擇聯(lián)合藥物。

3.3 ADR臨床表現(xiàn)與轉(zhuǎn)歸情況

熱毒寧注射液發(fā)生的皮膚系統(tǒng)ADR的表現(xiàn)以各種形態(tài)的藥疹為主，最常見的是一般型、斑疹型及紅斑丘疹型，嚴重程度不一，停用熱毒寧并給予地塞米松注射液、異丙嗪注射液、腎上腺素、氯雷他定片等對癥抗過敏處理后癥狀緩解。多數(shù)患兒伴有其他癥狀，尤其是瘙癢，應引起臨床重視并及時給予抗過敏藥物治療。在重癥藥疹發(fā)生前常有以下表現(xiàn)：發(fā)熱、皮膚發(fā)紅、全身皮膚瘙癢、散在性小丘疹，如沒有引起足夠重視則會進一步發(fā)展成為剝脫性皮炎。發(fā)熱、嘔吐與煩躁不安在伴隨癥狀中較多出現(xiàn)，但臨床中不能忽略此類癥狀，亦有皮膚ADR加重的可能性。另外，59例患兒中3例為蕁麻疹患兒，屬新類型皮膚系統(tǒng)ADR，停藥并分別給予鹽酸異丙嗪治療后癥狀緩解。

3.4 熱毒寧注射液不良反應的防范

由于熱毒寧中藥成分復雜及其在臨床的ADR頻發(fā)，一般在病情較輕情況下不建議兒童使用，<1歲兒童規(guī)定不能使用；若病情需要對>1歲兒童使用時，務必做好以下措施：(1)臨床醫(yī)師首先必須了解中藥注射劑的潛在不良反應，開具處方前詳細詢問患兒藥物過敏史，尤其是中藥制劑相關(guān)病史，并且體質(zhì)較差患兒應盡可能避免使用以減少ADR發(fā)生；(2)熱毒寧注射液的中藥成分復雜，含有多種提取物，故各中藥成分質(zhì)量將直接關(guān)系到中藥注射劑質(zhì)量，且制備提純過程中雜質(zhì)控制不合格也將影響藥品質(zhì)量，所以需要關(guān)注中藥材來源，抓好生產(chǎn)質(zhì)量管理，保證藥品質(zhì)量；(3)藥物相互作用常常導致ADR，臨床使用中盡可能避免與抗菌藥物、其他抗病毒藥物及損害腎功能的藥物的聯(lián)合應用，同時，藥物應現(xiàn)配現(xiàn)用，使用單獨的輸液管滴注防止前后輸液藥物混合，且按照說明書選擇溶媒，以減少ADR發(fā)生的可能性；(4)藥師對開具的處方嚴格把關(guān)藥物用量與用法，在藥物劑量選擇上，應從藥物小劑量開始，而后逐漸加大劑量，且滴注速度不宜過快；(5)用藥前告知患兒家屬可能發(fā)生的ADR，以便在發(fā)生可疑ADR時及時溝通與處理，用藥期間可囑患兒多喝水，以此促藥物排泄；(6)一旦出現(xiàn)ADR，應及時停用熱毒寧注射液，首選抗過敏藥肌肉注射治療，同時輔以氯雷他定片等對癥治療。