儲開東，季鳳華

(南通大學(xué)附屬海安醫(yī)院，江蘇海安 226600)

近年來，我國冬春季節(jié)流行性感冒(流感)是由甲型流感病毒中的H1N1、H3N2亞型等感染所致，在城鄉(xiāng)社區(qū)呈局灶性暴發(fā)的態(tài)勢[1]。甲型流感為人群普遍易感，學(xué)齡前兒童為易感人群。雖然甲型流感屬于自限性疾病，但是幼兒患兒易出現(xiàn)肺炎等并發(fā)癥，部分甚至可發(fā)展為重癥病例，極少數(shù)患兒的病情進(jìn)展較快，可因急性呼吸窘迫綜合征(ARDS)和(或)多臟器衰竭而死亡[2]。早期合理使用抗病毒和清熱解毒類藥物，盡快控制臨床癥狀，減少重癥流感病例的發(fā)生，降低臨床病死率具有重要意義[3]。本研究對甲型流感患兒早期采用磷酸奧司他韋顆粒聯(lián)合藍(lán)芩口服液治療，觀察其療效。

1 資料和方法

1.1 一般資料

選取我院兒科2018年診治的早期甲型流感患兒240例。征得患兒監(jiān)護(hù)人知情同意和醫(yī)院醫(yī)學(xué)倫理委員會批準(zhǔn)，按就診日期的單雙數(shù)分為觀察組和對照組各120例。觀察組男71例，女49例；年齡3～9(6.3±1.8)歲；體質(zhì)量12.5～47.2(27.8±3.9)kg；病程2～36(9.4±2.7)h。對照組男72例，女48例；年齡3～9歲(6.4±1.8)歲；體質(zhì)量12.7～47.8(27.9±3.8)kg；病程2～35(9.3±2.6)h。兩組患兒一般資料比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。

1.2 納入標(biāo)準(zhǔn)和排除標(biāo)準(zhǔn)

納入標(biāo)準(zhǔn)：(1)符合《流行性感冒診療方案(2018年版)》中的診斷標(biāo)準(zhǔn)[4]；(2)具有明顯流行病史或可疑患兒接觸史，出現(xiàn)發(fā)熱、頭痛、咽喉腫痛、四肢肌肉酸痛以及全身乏力、噴嚏、鼻塞、流涕、輕度咳嗽等卡他癥狀；(3)流感快速抗原檢測陽性，流感病毒核酸檢測或流感病毒分離培養(yǎng)陽性。排除標(biāo)準(zhǔn)：(1)發(fā)熱等病史超過 48 h，出現(xiàn)肺炎、神經(jīng)系統(tǒng)和心肌損害、肌炎、橫紋肌溶解、休克等并發(fā)癥的重癥和危重病例；(2)1年內(nèi)接種過流感疫苗，合并嚴(yán)重基礎(chǔ)性疾病等。

1.3 方法

兩組患兒均予以居家隔離，充分休息，適當(dāng)多飲水，清淡飲食；體溫較高者可物理降溫或適當(dāng)使用解熱藥物，咳嗽咳痰明顯者給予止咳化痰藥物。對照組患兒給予磷酸奧司他韋顆粒2.0～2.5 mg/kg，溫開水沖服，每天2次。觀察組患兒在對照組基礎(chǔ)上聯(lián)合藍(lán)芩口服液(揚(yáng)子江藥業(yè)，Z19991005，每支10 mL)治療：2～5歲每次5 mL，>5歲每次10 mL，每天3次。兩組患兒均治療 5 d 為1個療程。

1.4 觀察項(xiàng)目

1.4.1 癥狀體征消失時間 觀察兩組患兒的發(fā)熱、咽喉腫痛、肌肉酸痛及卡他癥狀消失時間。

1.4.2 炎癥指標(biāo)變化 分別于治療前和治療5 d后，清晨空腹抽取上肢靜脈血2 mL，采用免疫比濁法檢測超敏C-反應(yīng)蛋白(hs-CRP)水平，ELISA法檢測白細(xì)胞介素-6(IL-6)和單核細(xì)胞趨化蛋白1(MCP-1)水平。

1.4.3 療效相關(guān)指標(biāo) 觀察治療總有效率、并發(fā)癥發(fā)生率、危重病例比例和住院比例等。療效判定：治療5 d后，臨床癥狀體征消失，無并發(fā)癥出現(xiàn)為治愈；臨床癥狀體征明顯好轉(zhuǎn)，無并發(fā)癥出現(xiàn)為顯效；臨床癥狀體征緩解，無并發(fā)癥出現(xiàn)為好轉(zhuǎn)；臨床癥狀體征無緩解，甚至加重，出現(xiàn)并發(fā)癥為無效。總有效率=(治愈例數(shù)+顯效例數(shù)+好轉(zhuǎn)例數(shù))/總例數(shù)×100%。

1.4.4 不良反應(yīng) 觀察和及時處理藥物不良反應(yīng)。

1.5 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

2 結(jié)果

2.1 兩組患兒癥狀體征消失時間比較

觀察組患兒的發(fā)熱、咽痛、肌痛和卡他癥狀消失時間均短于對照組(P均<0.05)，見表1。

表1 兩組患兒癥狀體征消失時間比較 d

2.2 兩組患兒炎癥指標(biāo)變化比較

治療前兩組患兒hs-CRP、IL-6、MCP-1水平比較差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P均>0.05)；治療5 d后，觀察組患兒hs-CRP、IL-6、MCP-1水平均低于對照組(P均<0.05)。見表2。

表2 兩組患兒炎癥指標(biāo)變化比較

2.3 兩組患兒療效相關(guān)指標(biāo)比較

兩組均發(fā)生肺炎和輕度心肌損害等并發(fā)癥，無死亡病例發(fā)生。觀察組的總有效率高于對照組，并發(fā)癥發(fā)生率、危重病例比例和住院比例均低于對照組(P均<0.05)。見表3。

表3 兩組患兒療效相關(guān)指標(biāo)比較 %

2.4 兩組患兒不良反應(yīng)發(fā)生情況比較

觀察組8例(6.67%)，對照組7例(5.83%)出現(xiàn)輕度不良反應(yīng)，包括輕度惡心、上腹不適、腹瀉等消化道癥狀及皮疹等，經(jīng)對癥處理后緩解，未影響療程；兩組均無肝腎功能損害和藥物過敏等嚴(yán)重不良反應(yīng)。兩組藥物不良反應(yīng)發(fā)生率比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(χ2=1.427，P>0.05)。

3 討論

甲型流感病毒最容易發(fā)生變異，可出現(xiàn)H和N抗原亞型內(nèi)部結(jié)構(gòu)改變的抗原漂移，引發(fā)季節(jié)性流行；也可出現(xiàn)病毒血凝素和神經(jīng)氨酸酶間全新結(jié)合的抗原變異，發(fā)生流感大流行。甲型流感病毒通過病毒血凝作用結(jié)合呼吸道上皮細(xì)胞表面的唾液酸受體而啟動感染，病毒基因組在人體細(xì)胞核內(nèi)進(jìn)行轉(zhuǎn)錄和復(fù)制，快速復(fù)制出大量新的子代病毒顆粒，再通過呼吸道黏膜擴(kuò)散并感染機(jī)體其他部位，從而激活MCP-1和IL-6等炎癥因子，誘發(fā)細(xì)胞因子風(fēng)暴，導(dǎo)致全身的炎癥反應(yīng)[5]。因此，甲型流感病毒的致病性較強(qiáng)，傳播速度很快，流行性較廣，可在托幼機(jī)構(gòu)和學(xué)校等兒童聚集的場所形成局部暴發(fā)的疫情。有研究[6]報(bào)道，5～9歲兒童的甲型流感感染率最高，其中<5歲的幼兒易發(fā)展成重癥病例。

神經(jīng)氨酸酶(NA)又稱唾液酸酶，是一種分布于甲型流感病毒包膜上具有抗原性的糖蛋白，具有水解酶活性，可協(xié)助發(fā)育成熟的流感病毒盡快脫離宿主細(xì)胞從而感染新的健康的上皮細(xì)胞，加快了流感病毒的生長和感染周期，加強(qiáng)了甲型流感病毒的宿主嗜性、自我復(fù)制能力和毒力，造成流感病毒在機(jī)體內(nèi)迅速擴(kuò)散[6]。奧司他韋是一種特異性、高選擇性的流感病毒NA抑制劑，通過改變病毒基因組疏水區(qū)的氨基酸序列，使NA的靶標(biāo)—活性位點(diǎn)結(jié)構(gòu)發(fā)生變化，阻斷了流感病毒NA的裂解能力，抑制成熟病毒顆粒脫離感染細(xì)胞再感染健康上皮細(xì)胞，有效阻止了甲型流感病毒的復(fù)制和致病性，已成為國家衛(wèi)健委推薦的治療和預(yù)防甲型流感感染的抗病毒藥物[7]。

藍(lán)芩口服液的主要成分為板藍(lán)根、黃芩、梔子、黃柏和胖大海，是通過現(xiàn)代制藥工藝制成的口服液制劑。板藍(lán)根具清熱解毒、涼血利咽之效，黃芩具清熱燥濕、瀉火解毒之效，黃柏具清熱解毒、燥濕瀉火之效，梔子具清熱解毒、涼血利尿之效，胖大海具清熱解毒、潤肺化痰、利咽開音之效?，F(xiàn)代藥理學(xué)研究證實(shí)[8]，板藍(lán)根的藥效成分為有機(jī)酸和生物堿，色胺酮具有較強(qiáng)的抑菌和抗病毒作用，對流感病毒的NA具有較好的抑制作用，可顯著降低流感病毒的致病性，提高臨床治療效果；多糖類具免疫調(diào)節(jié)作用，促進(jìn)患兒胸腺細(xì)胞的生長和增殖，增強(qiáng)T淋巴細(xì)胞的功能，能提高機(jī)體的免疫力，縮短了臨床癥狀體征的恢復(fù)時間；雙酮能抑制過氧化物反應(yīng)和清除氧自由基，降低白三烯水平，抑制5-脂氧化酶活性，控制和減輕機(jī)體的炎癥反應(yīng)，從而發(fā)揮強(qiáng)大的抗炎效果，降低相關(guān)炎癥指標(biāo)水平；還能抑制血小板聚集，改善血流變學(xué)指標(biāo)，具有活血化瘀和抗內(nèi)毒素的作用，有效改善了流感的卡他癥狀。黃芩具有抗菌、抗病毒、抗炎、解熱、神經(jīng)保護(hù)、抗氧化、保肝、抗腫瘤、保護(hù)心血管等生物活性[9]。王威[10]對早期流感樣兒童采用磷酸奧司他韋顆粒聯(lián)合藍(lán)芩口服液治療，明顯減輕了流感樣癥狀評分，縮短了退熱時間和臨床癥狀恢復(fù)時間，未發(fā)生明顯不良反應(yīng)。本研究中觀察組患兒的癥狀體征消失時間明顯短于對照組，炎癥指標(biāo)水平均低于對照組，治療總有效率明顯提高，并發(fā)癥發(fā)生率、危重病例比例和住院比例顯著下降，且未出現(xiàn)嚴(yán)重的藥物不良反應(yīng)，用藥安全性較高。

在臨床工作中，奧司他韋作用高選擇性的流感病毒NA抑制劑，對于經(jīng)過臨床診斷病例和確診病例的患兒，或者是高度懷疑甲型流感的患兒，應(yīng)及早使用磷酸奧司他韋顆粒進(jìn)行治療和有效預(yù)防，不必等待病毒檢測的結(jié)果或者病毒分型結(jié)果[11]。一般認(rèn)為最好是在發(fā)病48 h內(nèi)進(jìn)行抗病毒治療，以縮短病程、減少并發(fā)癥和降低病死率，改善疾病預(yù)后。即使就診時發(fā)病已超過48 h，仍需行抗病毒治療，可使患兒從中顯著獲益。但磷酸奧司他韋顆粒只是一種抗病毒藥，仍需同時使用清熱解毒類的藥物輔助治療[12]。藍(lán)芩口服液能改善患兒機(jī)體的內(nèi)環(huán)境，調(diào)節(jié)機(jī)體免疫力，提高抗病毒能力，以傳統(tǒng)中醫(yī)對機(jī)體康復(fù)的整體性和調(diào)節(jié)性的理論，對多種病毒具有顯著的抑制作用，特別是在抑制流感病毒NA方面的作用較顯著，可用于流感的早期預(yù)防和治療。

綜上所述，對甲型流感患兒早期應(yīng)用磷酸奧司他韋顆粒聯(lián)合藍(lán)芩口服液治療，能顯著促進(jìn)臨床癥狀體征的消除和炎癥指標(biāo)水平的下降，縮短病程，提高治療效果，減少并發(fā)癥、危重癥病例發(fā)生率，降低住院率，改善疾病預(yù)后，臨床用藥安全性較高。