李晨 ，仇慧仙，吳蓉洲，褚茂平

(1.浙江大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬兒童醫(yī)院，浙江杭州 310051；2.溫州醫(yī)科大學(xué)附屬第二醫(yī)院，育英兒童醫(yī)院，溫州醫(yī)科大學(xué)心臟發(fā)育與轉(zhuǎn)化醫(yī)學(xué)研究所，浙江溫州 325000)

川崎病(Kawasaki disease，KD)是一種以全身中小動脈炎為主要病理改變的疾病，通常以發(fā)熱、頸部淋巴結(jié)腫大、皮疹、口唇改變、指(趾)端改變、眼紅為主要臨床表現(xiàn)，部分患者可以累及心血管、消化系統(tǒng)、腎臟等系統(tǒng)，出現(xiàn)相應(yīng)的并發(fā)癥[1]。發(fā)病年齡以6個月至5歲兒童為主。Dominguez S R等[2]在2008年報告了少數(shù)KD患者在疾病急性期出現(xiàn)血壓下降，甚至在起病初就以休克為主要表現(xiàn)。Kanegaye J T等[3]在2009年將這種血流動力學(xué)不穩(wěn)定的KD定義為川崎病休克綜合征(Kawasaki disease shock syndrome，KDSS)，指KD且收縮壓持續(xù)低于該年齡正常收縮壓低值的20%及以上，或臨床上出現(xiàn)低灌注者。根據(jù)目前已發(fā)表的文獻報道，各地區(qū)KDSS發(fā)病率略有差異，范圍為1.9%～7.0%[3-7]。KDSS引起血流動力學(xué)改變的原因尚不明確，同普通的KD患者相比，KDSS患者的病情更為危重。然而由于發(fā)病率低，國內(nèi)外各地區(qū)的相關(guān)研究不多，且僅限于病例報告或小樣本臨床研究，目前尚無統(tǒng)一的臨床指南供參考。本研究結(jié)合溫州醫(yī)科大學(xué)附屬第二醫(yī)院KD住院患兒資料，探究KDSS患兒的臨床表現(xiàn)特點、早期識別、治療方案以及預(yù)后。

1 資料與方法

1.1 研究對象

收集2009年1月至2016年6月在溫州醫(yī)科大學(xué)附屬第二醫(yī)院住院的KD患兒，均符合2009 年Kanegaye J T等[3]提出的KDSS診斷標(biāo)準(zhǔn)：持續(xù)性的收縮壓過低[新生兒<60 mm Hg，1月齡～1歲<70 mm Hg，>1～10歲<(70+2×年齡)mm Hg，10歲以上<90 mm Hg]，收縮壓持續(xù)低于該年齡正常收縮壓低值的20%及以上，臨床上出現(xiàn)低灌注(心動過速、毛細血管充盈時間延長、肢端涼、少尿等)，同時接受過擴容或者血管活性藥物治療的KD患兒。以上患兒構(gòu)成病例組即KDSS組。同時為每例KDSS患兒選取同期住院的非休克KD患兒4例作為對照組即KDC組，選擇方式為住院日期最接近的4例非休克川崎病患兒。所有患兒均符合2004年美國兒科學(xué)會和心臟病學(xué)會制定的KD診斷標(biāo)準(zhǔn)[8]。丙種球蛋白無反應(yīng)型KD定義為KD患兒接受丙種球蛋白治療48 h后體溫仍>38.5 ℃者[8]。

1.2 方法

使用病案管理系統(tǒng)收集患兒資料，包括KDSS組和KDC組所有患兒的基本資料(年齡、性別、住院時間等)；KDSS組丙種球蛋白及擴容治療前的實驗室檢查[白細胞計數(shù)、中性粒細胞比率、丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶(ALT)、天門冬氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶(AST)、血小板計數(shù)、血紅蛋白、 C反應(yīng)蛋白(CRP)、紅細胞沉降率、白蛋白、血鈉、凝血功能、氨基末端腦鈉肽(NT-proBNP)、肌鈣蛋白等]、丙種球蛋白無反應(yīng)發(fā)生情況，丙種球蛋白治療前超聲心動圖[包括冠狀動脈情況、左室射血分?jǐn)?shù)(EF)值、各瓣膜反流等情況]；KDC組患兒的臨床表現(xiàn)、血壓、休克發(fā)生時機、休克持續(xù)時間、治療方式[靜脈注射免疫球蛋白(IVIG)和血管活性藥物使用情況]。

1.3 統(tǒng)計學(xué)方法

2 結(jié)果

2.1 一般資料

共選取2009年1月至2016年12月診斷為KD且病例資料完整的住院患兒1 017例，其中符合KDSS診斷的17例，占1.7%，略低于相關(guān)文獻報道水平。將KDSS組患者和KDC組患者的基本特征進行比較，KDSS通常發(fā)生在大年齡組的患兒，KDSS組與對照組年齡比較為64.7(49.6，90.0)個月vs25.3(14.2，45.0)個月(P<0.01)；KDSS組與對照組住院時間比較為14(10,18)dvs9(7,10)d(P<0.01)；不同于一些臨床研究報道的KDSS以女性患者為多，本研究中兩組患者在男女性別比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)；17例KDSS患者中，16例(94.1%)曾被收入ICU中治療。另外，整個病程中KDSS組表現(xiàn)為完全KD的概率為88.2%(15/17)，高于對照組的79.4%(54/68)，但兩組比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)。見表1。

表1 研究對象的基本特征

2.2 兩組患兒臨床表現(xiàn)比較

入院診斷發(fā)現(xiàn)，17例患兒中的4例在入院時即表現(xiàn)為休克并收入ICU治療，8例患兒被診斷為KD或KD可能且收入兒童心血管科，5例患兒入院時未被診斷為KD而被收入其他兒童病區(qū)治療。對于KD典型的5項臨床表現(xiàn)，兩組患兒眼紅、皮疹、口唇改變、四肢改變發(fā)生率比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)，而KDSS組患兒較KDC組更易出現(xiàn)淋巴結(jié)腫大(P<0.05)。除外KD典型的5項臨床表現(xiàn)，KDSS組患兒腹痛發(fā)生率高于KDC組(P<0.05)，約1/3的KDSS患兒出現(xiàn)了腹痛，提示胃腸道損害較重。KDSS的其他臨床表現(xiàn)：2例患兒出現(xiàn)了肢體活動障礙，2例患兒出現(xiàn)了嗜睡，1例患兒出現(xiàn)頭暈，1例患兒出現(xiàn)尖叫，1例患兒出現(xiàn)驚厥；1例患兒出現(xiàn)了一過性暈厥。見表2。

表2 兩組患兒臨床表現(xiàn)比較 例

2.3 治療措施

KDSS組患兒休克的時機多為發(fā)熱后5.0(4.0，5.5)d，僅1例患兒通過液體復(fù)蘇后休克得到糾正，16例患兒(94.1%)需要使用血管活性藥物維持正常血壓。血管活性藥物的種類為多巴胺、多巴酚丁胺或腎上腺素，部分患兒同時使用兩種血管活性藥物，血管活性藥物療程多為3(3，4)d。所有KDSS患兒均接受了大劑量IVIG治療，IVIG治療時機多為發(fā)熱后6(5，6)d，即休克發(fā)生的當(dāng)天或后1天。同KDC組相比，KDSS組患兒更易發(fā)生丙種球蛋白無反應(yīng)(P<0.05)，并接受了第2劑丙種球蛋白治療。17例KDSS患兒中，9例患兒接受了單劑 2 g/kg 丙種球蛋白24 h內(nèi)輸注的用法，其中2例出現(xiàn)了對丙種球蛋白無反應(yīng)，另外8例患兒接受了2劑1 g/kg丙種球蛋白48 h內(nèi)輸注的用法，其中1例出現(xiàn)了對丙種球蛋白無反應(yīng)，兩種用法間丙種球蛋白無反應(yīng)發(fā)生率比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)，所有患兒心臟B超提示EF值<55%的患兒均接受了2劑1 g/kg的用法，見表3。所有患兒診斷為KDSS后均在急性期予以大劑量阿司匹林30～50 mg/(kg·d)口服。本研究17例KDSS患兒中，共7例患兒曾在急性期使用過糖皮質(zhì)激素治療，其中6例接受小劑量短療程激素治療，在使用丙種球蛋白后未再使用激素治療；1例患兒病情危重由于第1次使用丙種球蛋白無反應(yīng)，慎重考慮后使用了大劑量甲潑尼龍沖擊治療，使用后體溫仍反復(fù)，心臟超聲提示冠狀動脈瘤樣擴張，患兒在使用第2劑丙種球蛋白后熱退。

表3 治療措施

2.4 兩組患兒實驗室檢查指標(biāo)比較

同KDC組相比，KDSS組患兒白蛋白值、血鈉和血鉀降低；KDSS組中白蛋白<30 g/L即出現(xiàn)明顯的低蛋白血癥者占29.4%(5/17)，同KDC組13.2%(9/68)相比發(fā)生率更高，差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)。KDSS組患兒中性粒細胞數(shù)、中性粒細胞比率、ALT、AST、D-二聚體、纖維蛋白原、CRP較KDC組升高；KDSS組中肌鈣蛋白升高率高于KDC組(P<0.01)；KDSS組患兒的氨基末端腦鈉肽較KDC組患兒升高(P<0.01)；KDSS組血小板計數(shù)較KDC組降低(P<0.01)。見表4。

表4 兩組患兒的實驗室檢查指標(biāo)比較

2.5 兩組患兒心臟超聲檢查結(jié)果比較

本研究收集了患兒急性期心臟B超結(jié)果，心臟超聲采用PHILIPS Elite超聲機進行。發(fā)現(xiàn)KDSS組較KDC組更易發(fā)生冠狀動脈擴張(47.0%vs20.6%，P<0.05)，而在冠狀動脈瘤樣擴張的發(fā)生上，兩組差異無統(tǒng)計學(xué)意義(5.9%vs1.5%，P>0.05)。KDSS組患兒EF值低于KDC組，對于EF值顯著下降者(EF<55%)，KDSS組高于KDC組(29.4vs0，P<0.01)，提示心臟收縮功能較對照組下降。KDSS組患兒心臟超聲均在休克發(fā)生前后 2 d 內(nèi)執(zhí)行，對于5例EF值下降的患兒，3例心臟B超檢查在休克發(fā)生前，另外2例心臟B超檢查在休克當(dāng)天，提示EF值的下降在疾病早期就可出現(xiàn)。KDSS組患兒更易發(fā)生瓣膜反流(輕度或以上)，包括二尖瓣、三尖瓣和主動脈瓣。兩組患兒心包積液發(fā)生率比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義。見表5。

表5 兩組患兒超聲心動圖結(jié)果比較

2.6 KDSS的早期識別及預(yù)后

目前國內(nèi)外尚無KDSS的預(yù)測評分系統(tǒng)。KDSS組患兒氨基末端腦鈉肽的中位數(shù)為KDC組的10倍，通過氨基末端腦鈉肽預(yù)測KDSS的ROC曲線圖顯示，曲線下面積為0.94，提示氨基末端腦鈉肽能作為較好的預(yù)測KDSS發(fā)生的指標(biāo)(圖1)。本研究17例KDSS患兒中，符合以下幾點：(1)氨基末端腦鈉肽>6 300 pg/mL(由于更注重特異性，故在ROC曲線上選取了這一具有高特異度和較高靈敏度的截點)。(2)肌鈣蛋白Ⅰ>0.034 ng/mL。(3)EF<55%三項中至少一項者共13例(13/17，76.5%)，而KDC組為5例(5/68，7.4%)；KDSS組符合至少兩項者7例(7/17，41.2%)，對照組為0例；KDSS組同時符合三項者4例(4/17，23.5%)。相對于兩組間炎癥指標(biāo)的對比，心臟損傷指標(biāo)的改變更加顯著且相對具有特異性。17例患兒經(jīng)過及時的治療后，病情都趨于穩(wěn)定，無死亡病例。急性期所有患兒在大劑量靜脈應(yīng)用丙種球蛋白和血管活性藥物后，血壓均穩(wěn)定于正常范圍內(nèi)，在恢復(fù)期的治療隨訪過程中，所有患兒心功能均可恢復(fù)至正常，氨基末端腦鈉肽、肌鈣蛋白Ⅰ等逐漸恢復(fù)正常，冠狀動脈損傷、瓣膜反流等情況也均逐步好轉(zhuǎn)，且后期冠狀動脈瘤發(fā)生率沒有增加。一些研究的小樣本隨訪也提示預(yù)后良好[5-7]。

圖1 通過氨基末端腦鈉肽預(yù)測KDSS發(fā)生的ROC曲線圖

3 討論

本研究結(jié)果顯示，KDSS患兒均有不同程度的血壓下降，大部分需使用擴充血容量或(和)使用血管活性藥物維持血壓。本研究結(jié)果顯示，KDSS多發(fā)于年齡稍大的兒童，通常休克發(fā)生于病程的第5天左右，絕大多數(shù)患兒被收入ICU治療，全身各系統(tǒng)炎癥反應(yīng)程度及相應(yīng)系統(tǒng)臨床表現(xiàn)更為嚴(yán)重，并且丙種球蛋白無反應(yīng)的發(fā)生率和冠狀動脈損害發(fā)生率均較普通KD患兒更高。臨床表現(xiàn)上，除了KD 5個典型癥狀、體征外，其他系統(tǒng)也更容易受到累及，其中以胃腸道最為突出，1/3左右的患兒出現(xiàn)了明顯的腹痛，這可能是由于炎癥反應(yīng)劇烈，累及胃腸道血管導(dǎo)致；而呼吸系統(tǒng)、循環(huán)系統(tǒng)、神經(jīng)系統(tǒng)等也可受到累及，KD的病理改變?yōu)槿硌苎装Y，主要累及中小血管，而其他系統(tǒng)的累及也可能是由于相應(yīng)部位血管炎癥導(dǎo)致。治療上，大劑量IVIG作為KD特效治療藥物，通過下調(diào)炎癥因子水平、中和細菌或其他病原微生物的超級抗原、抑制自身抗體產(chǎn)生、減輕免疫反應(yīng)等，從而在KDSS中發(fā)揮治療作用[9-10]。單單補充血容量往往無法完全糾正休克，所有患兒在血管活性藥物的應(yīng)用下，血壓可維持于正常范圍，血管活性藥物通過收縮血管、增加心臟輸出等作用幫助維持血壓。所有納入研究的患兒都及時接受了IVIG治療，可能因KDSS患兒免疫紊亂及炎癥反應(yīng)更劇烈，更易導(dǎo)致丙種球蛋白無反應(yīng)的發(fā)生。

KD致血壓下降的原因目前尚不明確，本研究發(fā)現(xiàn)可能與心臟收縮功能異常、心肌損害、嚴(yán)重的血管炎所致持續(xù)的毛細血管滲漏及炎癥細胞因子調(diào)節(jié)異常有關(guān)。肌鈣蛋白Ⅰ是臨床常用的反映心肌損害的敏感指標(biāo)，通常0.034 ng/mL為兒童心肌損傷的臨界值[11]。普通KD中，肌鈣蛋白Ⅰ顯著升高者并不多[12]，本研究結(jié)果顯示，KDSS組中出現(xiàn)肌鈣蛋白Ⅰ升高率顯著高于KDC組，提示KDSS患兒更易出現(xiàn)心肌損害。氨基末端腦鈉肽前體(NT-proBNP)通過利尿、利鈉和擴張血管作用，對血壓、血容量以及水、鈉具有調(diào)控作用，它是反映早期心功能不全較敏感的指標(biāo)[13]。KDSS患兒血中NT-proBNP水平升高，顯著高于對照組，可能和心肌及心內(nèi)膜炎癥致局部心肌缺血及各種炎癥因子的刺激有關(guān)[14-15]。單因素分析顯示，KDSS組患兒左室EF值的平均值較KDC組明顯降低，提示KDSS組患兒存在心臟收縮功能障礙，更易出現(xiàn)急性心力衰竭。Kanegaye J T等[3]亦報道過部分KDSS患兒急性期出現(xiàn)心臟收縮功能障礙。有文獻報道，促炎細胞因子的過度表達可致心肌收縮功能障礙從而導(dǎo)致血壓下降[16]。

結(jié)合上述研究結(jié)果，本研究認(rèn)為KD患兒的心臟損傷可能是導(dǎo)致休克發(fā)生的可能因素，而低EF值、肌鈣蛋白Ⅰ、NT-proBNP水平的顯著升高可能成為預(yù)測KDSS發(fā)生的高危因素，這些指標(biāo)的顯著異?？梢詭椭缙谧R別、及時診斷KDSS。Flynn E等[17]通過心臟B超監(jiān)測，認(rèn)為急性期降主動脈的舒張期返流可能是導(dǎo)致休克發(fā)生的重要原因。本研究發(fā)現(xiàn)KDSS組患兒瓣膜反流(二尖瓣、三尖瓣和主動脈瓣)的發(fā)生率均高于對照組，但未見嚴(yán)重程度的反流。Lin Y J等[18]報道，KDSS患者冠狀動脈病變相較于毒性休克綜合征患兒更高，可作為鑒別兩者的有力證據(jù)；Gámezgonzález L B等[19]報道了11例KDSS患者，38%的患者出現(xiàn)了冠狀動脈瘤。而本研究結(jié)果顯示，KDSS組患兒冠狀動脈損傷較KDC組亦更加嚴(yán)重，但冠狀動脈瘤的發(fā)生率兩組比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義，需增加病例量來進一步探究。值得注意的是，KDSS組患兒血小板計數(shù)顯著低于KDC組，且部分患兒血小板計數(shù)<100×109/L，而大多數(shù)情況下，KD患兒血小板計數(shù)升高，而血小板減少可能是彌漫性血管內(nèi)凝血的征兆，并且是冠狀動脈損害的危險因素。

更為嚴(yán)重的炎癥風(fēng)暴及機體的免疫反應(yīng)異常也可能共同導(dǎo)致了休克的發(fā)生和發(fā)展[3，6，20]。本研究發(fā)現(xiàn)，KDSS組患兒的血CRP、中性粒細胞絕對值、中性粒細胞比值較KDC組升高，提示KDSS組患兒體內(nèi)各系統(tǒng)炎癥反應(yīng)更劇烈。KDSS組ALT、AST水平較KDC組升高，ALT水平升高可能的因素是在急性期，激活的自然殺傷細胞在肝竇中聚集，引起肝細胞的損傷；也可能的原因是膽囊及膽總管的血管炎引起炎癥導(dǎo)致膽囊積水，膽道阻塞導(dǎo)致轉(zhuǎn)氨酶及膽紅素等升高；急性期白細胞介素(IL)-1、IL-6、腫瘤壞死因子(TNF)-α升高引起的免疫損傷可能也是導(dǎo)致ALT升高的原因[21]。而嚴(yán)重的胃腸道血管炎也可能是引起KDSS患兒腹痛的主要原因。AST主要存在于心肌細胞、肝細胞中，其升高除了提示存在肝功能損害外，也提示心臟的受損。嚴(yán)重的血管炎癥反應(yīng)可導(dǎo)致血管滲透性增加。本研究結(jié)果顯示，KDSS 患兒白蛋白水平及血鈉、血鉀濃度比普通KD患兒低，可能與血管炎癥導(dǎo)致蛋白質(zhì)滲漏及急性期體內(nèi)的水鈉潴留有關(guān)。毛細血管持續(xù)滲漏可致血漿外漏、白蛋白水平下降，進而導(dǎo)致血管血容量下降、血管塌陷、血壓下降[22-23]，這些可能在心臟受損的基礎(chǔ)上進一步促進了休克的發(fā)生發(fā)展。

KDSS是KD的一種嚴(yán)重表現(xiàn)形式，可能有多種因素共同促進其發(fā)生和發(fā)展。經(jīng)過及時的血管活性藥物和大劑量IVIG治療后，患兒病情都趨于穩(wěn)定，無死亡病例，且在后期隨訪過程中顯示預(yù)后良好，但值得注意的是仍存在部分危重癥病例。Zhang M M等[24]報道KDSS患者出現(xiàn)嚴(yán)重的交界性逸搏心律需植入臨時起搏器；Ma L等[25]報道2例KDSS并發(fā)巨噬細胞活化綜合征需激素以及免疫抑制劑治療，甚至存在死亡病例[6]。故臨床醫(yī)師需重視對KDSS的早期識別。整個住院過程中KDSS組患兒表現(xiàn)為完全KD的概率與KDC組相比，無明顯差異，但是在休克發(fā)生時，部分KDSS患者KD臨床表現(xiàn)及體征尚不明顯，臨床醫(yī)師有時難以在第一時間確診，所以往往還需要借助一系列的實驗室檢查和心臟B超結(jié)果，以及咨詢KD專家來協(xié)助早期識別、診斷以及給予及時治療，避免嚴(yán)重并發(fā)癥的出現(xiàn)。KDSS發(fā)病率較低，本研究病例數(shù)量不多，更精確的結(jié)果有待更大樣本、多中心的研究進一步研究。